Korzystny wpływ egzogennych suplementów ketogennych na procesy starzenia i związane z wiekiem choroby neurodegeneracyjne, część 4

Wykazano, że eliminacja starzejących się komórek za pomocą środków senolitycznych (takich jak koktajle asenolityczne zawierające kwercetynę i dazatynib) może wywołać łagodzący wpływ na choroby związane z wiekiem, takie jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, oraz poprawić długość zdrowia starszych ludzi [192,203,219].

Wraz z wydłużaniem się życia człowieka coraz większą uwagę przyciągają leki przeciwstarzeniowe. Oprócz spowalniania atrofii mięśni i ograniczania chorób przewlekłych, leki przeciwstarzeniowe mogą również pozytywnie wpływać na pamięć.

Po pierwsze, leki przeciwstarzeniowe często mają działanie przeciwutleniające. Uszkodzenia spowodowane przez wolne rodniki są jedną z przyczyn starzenia się, a przeciwutleniacze mogą pomóc w zmniejszeniu szkód powodowanych przez wolne rodniki. Niektóre badania wykazały, że substancje przeciwutleniające, takie jak witamina C, witamina E itp., mogą skutecznie zapobiegać uszkodzeniom komórek mózgowych, a tym samym pozytywnie wpływać na pamięć.

Po drugie, niektóre leki przeciwstarzeniowe mogą również promować wzrost neuronów mózgowych oraz poprawiać zdolności uczenia się i zapamiętywania. Na przykład długotrwałe przyjmowanie suplementów diety, leków mózgowo-naczyniowych, amidaz i innych leków wykazało potencjalny wpływ na poprawę pamięci.

Wreszcie, modulujące działanie leków przeciwstarzeniowych może również pomóc w poprawie pamięci. Na przykład niektóre leki steroidowe mogą odgrywać pozytywną rolę w poprawie pamięci poprzez regulację równowagi neuroprzekaźników w mózgu.

Należy pamiętać, że leki przeciwstarzeniowe mogą jedynie pomóc złagodzić tendencję do utraty pamięci, a nie zmienić dar pamięci. Ponadto najlepiej wybierać bezpieczne i niezawodne leki przeciwstarzeniowe i stosować je zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce leku, aby uniknąć skutków ubocznych.

Ogólnie rzecz biorąc, istnieje pozytywny związek między lekami przeciwstarzeniowymi a pamięcią. Stosując odpowiednio leki przeciwstarzeniowe, utrzymując odpowiednią ilość snu i zdrowe odżywianie, możemy spowolnić proces starzenia, zachowując jednocześnie dobrą pamięć i funkcje poznawcze. Musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Inną strategią chemioterapeutyczną jest podawanie ksenomorfów (np. metforminy i rapamycyny) w celu złagodzenia (zniesienia) cech starzenia (np. zmniejszenia produkcji i uwalniania czynników SASP) (ryc. 1) bez eliminacji starzejących się komórek, które mogą opóźniać zarówno starzenie się, jak i rozwój choroby związane z wiekiem [194]. Sugerowano, że mTOR odgrywa rolę m.in. w kontroli długości życia [220].

Rzeczywiście, rapamycyna (sirolimus; jako inhibitor mTOR) (ryc. 1 może zmniejszać ryzyko rozwoju chorób związanych z wiekiem, takich jak choroby neurodegeneracyjne, poprawiać związany z wiekiem spadek pamięci i funkcji uczenia się oraz wydłużać długość życia [74,220).

Rapamycyna zmniejsza akumulację sed A i Tau, prowadząc do zmniejszenia utraty neuronów, osłabienia zapalenia układu nerwowego i złagodzenia zaburzeń funkcji poznawczych w mysich modelach choroby Alzheimera [221]. Resweratrol wspomaga także usuwanie peptydów A [95], prawdopodobnie poprzez hamowanie mTOR i aktywację AMPK [,5] oraz zapobiega zaburzeniom funkcji poznawczych [222] w różnych liniach komórkowych i modelach choroby Alzheimera.

Wyniki te sugerują zatem, że resweratrol i rapamycyna wywierają neuroprotekcyjny, łagodzący wpływ na długość życia i choroby związane z wiekiem, prawdopodobnie poprzez modulację autofagii i proteostazy (poprzez hamowanie mTOR), a także między innymi stany zapalne [211,212,220] (ryc. 1). .

Rapamycyna i metformina (lek przeciwcukrzycowy, który zmniejsza poziom IGF, jednorazowo insulinooporność i poziom insuliny) zmniejszały akumulację -synukleiny i poprawiały zaburzenia zachowania w modelach choroby Parkinsona [74,220,223].

Ponadto metformina hamuje mitochondrialny łańcuch transportu elektronów (kompleks I ETC: NADH/oksydoreduktaza ubichinonu; w ten sposób fosforylacja oksydacyjna), w związku z czym stosunki cytoplazmatyczne AMP/ATP i ADP/ATP wzrosły, co spowodowało bezpośrednią aktywację (fosforylację) AMPK [224,225] i zmniejszenie Poziom ROS [226]. Aktywacja AMPK (np. przez metforminę) (ryc. 1) wzmaga biogenezę mitochondriów (poprzez SIRT1/PGC-1 ) i beta-oksydację lipidów (poprzez ACC), hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie i łagodzi proteostazę (poprzez hamowanie mTOR), wzmaga autofagię (poprzez hamowanie mTOR i aktywację ULK1), wywołuje hipoglikemię (zmniejszanie poziomu glukozy w osoczu, np. poprzez poprawę wrażliwości wątroby na insulinę, co prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie), poprawia wyczuwanie składników odżywczych (poprzez IIS/mTOR/SIRT1 szlaki metaboliczne), hamuje NF-κB, poprawia naprawę DNA i zmniejsza poziom cytokin prozapalnych (np. poprzez aktywację SIRT1) [6,12,225–228], co prowadzi do łagodzenia skutków procesów starzenia i powiązanych chorób neurodegeneracyjnych.

Ponieważ metformina działa niezależnie od AMPK, może hamować wytwarzanie ROS (poprzez np. hamowanie mitochondrialnej ETC i aktywację przeciwutleniającego czynnika transkrypcyjnego, jądrowego czynnika transkrypcyjnego erytroidalnego 2-czynnika związanego z 2/Nrf2) (ryc. 1), wzmacniać autofagię (poprzez bezpośrednie hamowanie mTOR ), wzmacniają aktywność SIRT1 (szczególnie, gdy poziom NAD+ jest bardzo obniżony), aktywują odpowiedź podobną do uszkodzenia DNA (i ułatwiają naprawę DNA prawdopodobnie poprzez p53), osłabiają sygnalizację NF-κB i syntezę (uwalnianie) cytokin prozapalnych, hamują czynniki SASP poprzez Nrf2 i zmniejszają poziom insuliny i poziom IGF-1, przez co sygnalizacja insuliny/IGF-1 (przez co zmniejsza aktywność mTOR) [66,86,225,229–232].

Wszystkie te procesy mogą wydłużać życie i łagodzić zarówno starzenie się, jak i choroby związane z wiekiem, takie jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona [224,225,233]. Ponadto metformikant hamuje przedwczesne starzenie się komórek macierzystych (poprzez Nrf2), wspomaga odmładzanie komórek macierzystych (poprzez AMPK) ) [234], wpływają na modyfikacje histonów (np. poprzez aktywację SIRT1, hamowanie HDAC klasy II i fosforylację HAT) poprzez szlaki zależne i niezależne od AMPK [235], zwiększają poziomy kilku miRNA, które biorą udział w regulacji starzenia i starzenie się komórek, prawdopodobnie poprzez AMPK [236] i redukcję skracania telomerów (np. poprzez AMKP/PGC-1 / RNA/TERRApathway zawierający powtórzenia telomerowe; TERRA ulega transkrypcji z telomerów i odgrywa ważną rolę w ochronie integralności telomerów) [225,237,238 ] (Rysunek 1).

Rzeczywiście wykazano, że aktywacja AMPK może zarówno zwiększać ekspresję genów (np. przez fosforylację/inaktywację HDAC i aktywację HAT1-wywołaną acetylację histonów), jak i hamować transkrypcję genów (np. poprzez zwiększone poziomy komórkowe NAD+ i w konsekwencji zwiększona aktywność deacetylacji SIRT1) [235]. Co więcej, resweratrol może również przedłużać życie i zapobiegać chorobom neurodegeneracyjnym [239].

Na przykład resweratrol może generować działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające (np. zmniejszać poziom ROS, p53, NF-κB i cytokin prozapalnych, takich jak TNF- i IL-1 ) [5] i zwiększać średnią długość życia i maksymalną długość życia w modelach choroby Alzheimera [240]. Co więcej, resweratrol poprawiał funkcję neuronów ruchowych i wydłużał żywotność w mysim modelu stwardnienia zanikowego bocznego [241].

Sugerowano, że resweratrol może wywierać swoje działanie poprzez aktywację modulowanych szlaków AMPK/SIRT1- [242] (ryc. 1), dzięki którym lek ten może deacetylować kilka substratów, takich jak p53, PGC-1 , FOXO (np. FOXO3) i SREBP1 prowadzące do indukcji zatrzymania cyklu komórkowego, biogenezy mitochondriów, naprawy DNA, reakcji na stres oksydacyjny, autofagii i regulacji metabolizmu lipidów [6,101,243]. Na przykład SIRT1 może zmniejszać skutki wywołane przez ROS i NF-κB (np. zapalenie układu nerwowego) poprzez Nrf2 [5] (ryc. 1).

Jednakże zasugerowano również, że nie tylko SIRT, ale także PGC1- może zwiększać ekspresję Nrf2 [244,245], a AMPK wzmaga translokację jądrową Nrf2 [246]. W oparciu o te wyniki opracowano skuteczniejsze związki aktywujące sirtuinę, takie jak SRT2104, który to lek może być obiecującym lekiem przeciwstarzeniowym (np. zwiększającym długość życia i zmniejszającym procesy zapalne) [247].

Inne produkty naturalne, takie jak kurkumina, beri-beri, ne i kwercetyna [6] mogą również generować pozytywny wpływ na długość życia (poprzez spowolnienie starzenia), wiek i choroby z nim związane, na przykład poprzez aktywację AMPK i hamowanie mTOR (np. autofagia), aktywacja SIRT1 (w celu promowania biogenezy mitochondriów) i działanie przeciwzapalne [74,248–250].

Thuthe’a, podawanie leków chemioterapeutycznych sugeruje, że narzędzia i leki terapeutyczne modyfikują procesy starzenia poprzez aktywację lub hamowanie pewnych szlaków sygnałowych, a także mogą zapobiegać rozwojowi (lub łagodzić objawy) chorób neurodegeneracyjnych (takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona oraz stwardnienie zanikowe boczne). , poprawiają pamięć i funkcje uczenia się, a także wydłużają żywotność.

3. Łagodzenie wpływu ketozy na długość życia, starzenie się i choroby neurodegeneracyjne związane z wiekiem

3.1. Efekty neuroprotekcyjne wywołane ketozą i dalsze szlaki sygnałowe

Wykazano, że ketoza i podawanie HB (jako alternatywnego paliwa energetycznego dla glukozy) może zwiększać produkcję i uwalnianie ATP w mitochondriach, prowadząc do zwiększonego pozakomórkowego poziomu adenozyny nukleozydu purynowego (poprzez metabolizm ATP) [251–253].

Adenozyna może aktywować swoje receptory, prowadząc do zmniejszenia stresu oksydacyjnego (poziom ROS) [254] i ograniczenia procesów zapalnych [255]. Rzeczywiście, podwyższony poziom ROS może aktywować (otwarte) mPTpory, oddzielając w ten sposób system transportu elektronów od produkcji ATP, wywołane HB zmniejszenie produkcji ROS [94] może poprawić oddychanie mitochondrialne i produkcję ATP [49].

Sugerowano również, że terapeutyczna ketoza może nasilać hamujące działanie GABAergiczne [22,256], zmniejszać uwalnianie glutaminianu i pobudliwość neuronów indukowaną glutaminianem [256,25,7] oraz modulować (zwiększać) poziom dopaminy, adrenaliny, noradrenaliny, ne i serotoniny [256,25,7] 258259].

Jako epigenetyczny regulator genów, HB może hamować aktywność klasycznej rodziny HDAC (HDAC klasy I i klasy IIa), prowadząc do zwiększonej acetylacji reszt histonowych, dzięki czemu DNA może być dostępny dla czynników transkrypcyjnych, takich jak FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A generuje zwiększoną ekspresję różnych genów przeciwutleniających, poprawia homeostazę mitochondriów (np. poprzez regulację biogenezy mitochondriów i syntezy ATP) i zmniejsza stres oksydacyjny [260,261]. Co więcej, zmniejszenie stresu oksydacyjnego może być również wywołane przez hamowanie HDAC wywołane przez HB poprzez osłabienie stresu ER [262].

Wykazano także, że ekspresja neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) może być zwiększona poprzez hamowanie HDAC wywołane przez HB [263], dzięki czemu HB wywołuje działanie przeciwzapalne (poprzez hamowanie zarówno NLRP3, NF-, κB, jak i cytokin prozapalnych poziomy) [264,265], zwiększa oddychanie mitochondrialne i poziomy ATP [266], zwiększa aktywność enzymów antyoksydacyjnych (takich jak SOD) i chroni tkanki przed ekscytotoksycznością wywołaną glutaminianem [267,268].

Wykazano także, że HB może modulować ekspresję genów poprzez promowanie acetylacji histonów i niehistonów przez HAT [266,269]. Ponadto może bezpośrednio wiązać się z białkiem wiążącym RNA hnRNPA1 (heterogenna jądrowa rybonukleoproteina A1), które to białko reguluje m.in. przetwarzanie i funkcję RNA, a także stabilizację mRNA [59,270,271].

Poprzednie badania wykazały, że HB poprzez HCAR2 aktywuje AMPK, prowadząc do wytwarzania NAD+-, co zwiększa aktywność SIRT (np. SIRT1 i SIRT3; szlaki HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (ryc. 1) i w ten sposób wywołują działanie neuroprotekcyjne [53,83,273,274]. Zarówno poprzez szlak HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, jak i szlak HB/HCAR2/AMPK/mTOR, HB może generować działanie przeciwzapalne, na przykład poprzez hamowanie transkrypcji prozapalnej czynnik NF-κB i wzmocnienie autofagii [55,272,275], co prowadzi do obniżenia poziomu czynników prozapalnych (np. TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. Szlak HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A może wywoływać wpływy antyoksydacyjne, zmniejszając stres oksydacyjny poprzez zwiększoną ekspresję genów przeciwutleniaczy (np. dysmutaza ponadtlenkowa manganu/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODpathway) [164,277] . Ciała ketonowe zwiększają ekspresję nie tylko HCAR2 [278,279], ale także SIRT (np. SIRT1 i SIRT3) i PGC1- [164,278,280].

Wyniki te sugerują, że w OUN mogą funkcjonować zarówno szlaki HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1-, jak i HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1-. Rzeczywiście, neuroprotekcyjne działanie PGC1- (np. działanie przeciwzapalne i promowanie funkcji mitochondriów) można modulować nie tylko za pomocą SRT1, ale także SIRT3 [278, 281–283]. Zasugerowano również, że wpływ HBevoked na funkcje mitochondriów (np. biogenezę mitochondriów) może być generowany poprzez szlak HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Co więcej, ketoza może zwiększać ekspresję PPAR i aktywność Nrf2 w mózgu, prawdopodobnie poprzez szlak HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 lub HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2 [285–287].

Sugerowano, że ketoza może nasilać ekspresję UCP, zmniejszając w ten sposób produkcję ROS [23 288 289] oraz chroniąc mitochondria i funkcje mitochondriów (np. poprzez redukcję stresu oksydacyjnego) poprzez aktywację HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} Ścieżka /UCP1 [283] i/lub HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /ścieżka UCP2 [278].

Co więcej, nie tylko ketoza (HB, ale także spadek poziomu glukozy może łagodzić procesy zapalne poprzez zmniejszoną aktywność inflammasomu NLRP3. Mianowicie HB jest endogennym inhibitorem inflammasomu NLRP3, prawdopodobnie poprzez HB/NLRP3/IL-1R( receptor IL-1)/NF-κB, natomiast podwyższony poziom glukozy może nasilać aktywność NLRP3 i procesy zapalne.

Ponadto podwyższony poziom glukozy na ogół zwiększa poziom insuliny, prowadząc do zmniejszenia syntezy ciał ketonowych [290–292]. Udowodniono, że EKS obniżają poziom glukozy [21,26,28,36,293], przez co mogą zwiększać aktywność szlaków sygnałowych AMPK/SIRT i hamować efekty wywoływane przez mTOR (ryc. 1).

Zatem w oparciu o wcześniejsze badania szlaki HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR i HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (działanie przeciwzapalne) , szlak HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (poprawiający funkcje mitochondriów, działanie antyoksydacyjne), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Szlaki /Nrf2 i HCAR2/AMPK/Nrf2 (poprawiające funkcje mitochondriów, działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne), szlak HB/HDAC/BDNF/PGC1- (poprawiające funkcje mitochondriów; przeciwutleniające i przeciwzapalne wpływy), szlaki HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 i/lub HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne, poprawiające funkcje mitochondriów) i modulacyjny wpływ HB na neuroprzekaźnictwo (np. układ purynergiczny, GABAergiczny, dopaminergiczny, noradrenergiczny i glutaminergiczny), ekspresję genów (np. wzmocniona acetylacja reszt histonów przez HB/HDAC, promowanie acetylacji histonów i niehistonów przez HB/ HAT i hydroksybutyrylacja histonów) oraz funkcje RNA (np. poprzez białka wiążące RNA) mogą być aktywowane podczas ketozy (Rysunek 2).

W konsekwencji ketoza wywołana EKS (wzrost poziomu HB we krwi) może wpływać na wszystkie wymienione powyżej (np. wywołane mTOR, AMPK i SIRT) dalsze szlaki sygnałowe i efekty modulacyjne, co może prowadzić do generowania efektów łagodzących (np. działanie przeciwzapalne) na procesy związane z wiekiem (cechy starzenia) (ryc. 1 i 2).

Co więcej, teoretycznie, modulacja tych szlaków sygnałowych i efektów generowana przez EKS może być w stanie złagodzić objawy i/lub opóźnić rozwój cech charakterystycznych niezwiązanych ze starzeniem się (takich jak zmiany w aktywności szlaków wykrywania składników odżywczych, skrócenie telomerów, niestabilność genomowa, zaburzenia epigenetyczne). dysfunkcja mitochondriów, zmieniona komunikacja międzykomórkowa, starzenie się komórek, utrata proteostazy i wyczerpanie komórek macierzystych), ale także choroby neurodegeneracyjne związane z wiekiem i wydłużenie życia (zarówno poprzez podwyższony poziom HB, jak i obniżony poziom glukozy wywołane zmianami w aktywności kilku szlaków sygnałowych ) (Rysunki 1 i 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com