6.4. Wpływ endokannabinoidów i związków pokrewnych na choroby neurodegeneracyjne Część 4

Zapalenie układu nerwowego towarzyszy lub jest powodowane nie tylko zaburzeniom zapalnym lub uszkodzeniom tkanek, ale także chorobom neurodegeneracyjnym. Neurodegeneracja odnosi się również do przewlekłej i postępującej utraty funkcji neuronalnych mózgu i rdzenia kręgowego.

Zapalenie to mechanizm samoobrony organizmu, który pomaga nam zwalczać patogeny w przypadku zranienia lub zakażenia organizmu, jednocześnie sprzyjając naprawie tkanek. Jednak nadmierny lub długotrwały stan zapalny ma negatywny wpływ na zdrowie fizyczne, w tym utratę pamięci.

Wczesne badania wykazały związek między stanem zapalnym a chorobą Alzheimera, natomiast niektóre najnowsze badania wykazały, że stan zapalny może mieć bardziej rozległy wpływ na pamięć. Dzieje się tak, ponieważ stan zapalny wpływa na sygnalizację między neuronami i przeżycie neuronów, prowadząc do utraty pamięci.

Jednak nie wszystkie rodzaje stanów zapalnych uszkadzają pamięć. Niektóre badania wykazały, że zapalenie przeciwko florze bakteryjnej jelit może prowadzić do utraty pamięci, podczas gdy zapalenie spowodowane chorobami zakaźnymi lub autoimmunologicznymi niekoniecznie wpływa na pamięć. Ponadto zapalenie uszkadza pamięć tylko wtedy, gdy jest długotrwałe lub przewlekłe, dlatego należy unikać długotrwałego stresu i niezdrowego stylu życia.

Na szczęście możemy zmniejszyć ryzyko wystąpienia przewlekłych stanów zapalnych, wprowadzając zmiany w stylu życia. Na przykład utrzymanie zdrowej diety, wystarczająca ilość snu, ćwiczenia i zmniejszenie stresu mogą pomóc w kontrolowaniu stanu zapalnego i utrzymaniu dobrej pamięci. Ponadto lekarze mogą zalecić niektóre leki kontrolujące stan zapalny, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne i hormony steroidowe.

Podsumowując, chociaż stan zapalny może szkodzić pamięci, możemy zachować dobrą pamięć, kontrolując stan zapalny poprzez zdrowy tryb życia i niezbędną interwencję medyczną. Powinniśmy pozytywnie stawiać czoła wyzwaniom i utrzymywać pozytywne nastawienie, aby zachować zdrowe ciała i mózgi. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche to tradycyjna medycyna chińska o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche wynika z różnych składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą na wiele sposobów promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj pamięć krótkotrwałą, jak ją ulepszyć

W szczególności AD charakteryzuje się obecnością płytek amyloidowych i splotów neurofibrylarnych, które powodują pogorszenie pamięci i zdolności poznawczych. Oprócz zapalenia układu nerwowego, zakażenie ogólnoustrojowe i zapalenie, charakteryzujące się znaczną ilością mediatorów prozapalnych w krążeniu, również powiązano ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera [195].

Przewlekły stan zapalny jest także cechą charakterystyczną PD, która charakteryzuje się utratą neuronów dopaminergicznych i obecnością agregatów zawierających -synukleinę w istocie czarnej parscompacta [196].

Choroba Huntingtona (HD) to wyniszczająca neurodegeneracyjna choroba genetyczna związana z postępującą utratą określonego typu neuronów znajdujących się w prążkowiu i korze [197].

Niestety związek między markerami zapalenia układu nerwowego a patologią choroby jest nadal słabo poznany [198]. Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) objawia się zwyrodnieniem neuronów ruchowych [199] i charakteryzuje się występowaniem reakcji neurozapalnej składającej się z aktywowanych komórek glejowych, głównie astrocytów mikrogleju i limfocytów T [200].

Spośród chorób neurodegeneracyjnych wyjątkiem jest stwardnienie rozsiane (SM), ponieważ śmierć neuronów w stwardnieniu rozsianym uważa się za wtórną w stosunku do inicjującej aktywności autoreaktywnych limfocytów T atakujących mielinę [201].

Podczas gdy zapalenie układu nerwowego w stwardnieniu rozsianym obejmuje naciek obwodowych komórek odpornościowych, rozpad BBB i aktywację komórek glejowych rezydujących w OUN, zapalenie układu nerwowego w innych chorobach neurodegeneracyjnych ogranicza się bardziej do aktywacji komórek glejowych i reakcji zapalnych w miąższu [201].

Kilka modeli zwierzęcych i badania na ludziach wykazały, że ECS znacząco wpływa na rozwój zapalenia układu nerwowego oraz postęp uszkodzeń mózgu i chorób neurodegeneracyjnych [1–3].

Korzystając z modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu, wykazano, że egzogennie podawane AEA i 2-AG w połączeniu zmniejszały wielkość zawału u szczurów, ale nie powodowały żadnych efektów wspomagających poza samym AEA lub 2-AG [202].

Inne badania wykazały neuroprotekcyjne działanie egzogennego AEA [203] i 2-AG [56] w wyniku urazowego uszkodzenia mózgu (TBI). W kilku badaniach udokumentowano pozytywne skutki nieeksperymentalnych i klinicznych badań PEA w leczeniu TBI, urazów rdzenia kręgowego, bólu, niedokrwienia mózgu, PD i AD [179–181, 183–185, 204–208]. Co więcej, stymulacja CB1 i CB2 jest korzystna w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak AD i PD (przegląd w [209,210]).

Natomiast odwrotny agonista CB1 SR141716A (rimonabant) wykazał obiecujące wyniki w badaniach przedklinicznych dotyczących PD [211,212]; jednakże badania kliniczne z SR141716 nie wykazały poprawy w zakresie niepełnosprawności ruchowej u pacjentów z chorobą Parkinsona [213].

Co ważne, SR141716A, który został również zatwierdzony jako skuteczny lek przeciw otyłości, wykazuje poważny profil psychiatrycznych skutków ubocznych i dlatego został wycofany z rynku farmaceutycznego na całym świecie.

Te sprzeczne dane wskazują na interferencję odwrotnych agonistów/antagonistów CB1 z podstawowym tonem ECS, przeważającym w zdrowych warunkach i zasadniczo zaangażowanym w homeostatyczną regulację funkcji mózgu. AD [214], szczególnie w reaktywnych astrocytach i aktywowanych komórkach mikrogleju [215].

W związku z tym wymieniono zastosowanie inhibitorów hydrolaz jako obiecującą opcję terapeutyczną w leczeniu chorób neurozapalnych i neurodegeneracyjnych.

Leczenie inhibitorami MAGL i FAAH, które mogą pośrednio zwiększać poziom eCB, prowadzi do działania przeciwlękowego, przeciwdepresyjnego, przeciwzapalnego, a także zmniejsza odkładanie się amyloidu i hamowanie śmierci neuronów dopaminergicznych, które są związane odpowiednio z patogenezą AD i PD (przegląd w [216,217]).

Przegląd badań in vivo oceniających wpływ inhibitorów MAGL i FAAH na zapalenie układu nerwowego i choroby neurodegeneracyjne przedstawiono w Tabeli 3. Kilka inhibitorów FAAH i MAGL włączono do badań klinicznych I i II fazy dotyczących zaburzeń neurologicznych, takich jak ból, lęk, zespół Tourette'a i odstawienie konopi indyjskich .

Co więcej, obecnie opracowywane są inhibitory dualFAAH/cholinoesterazy, które mogą być korzystne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych [218]. Ponadto coraz większa liczba badań charakteryzuje korzystne działanie inhibitorów NA, które zapobiegają degradacji NAE, w przedklinicznych badaniach bólu i (neuro)zapaleń [219–221] (Tabela 3).

Jednakże w badaniu I fazy inhibitor FAAH BIA 10-2474 spowodował poważne działania niepożądane, takie jak śmiertelny zespół toksycznego mózgu [222], co doprowadziło do przerwania kilku badań klinicznych z zastosowaniem inhibitorów FAAH. Zatem istnieje pilna potrzeba dalszych badań w celu opracowania wysoce specyficznych, krótko działających, pośrednich terapii kannabinoidowych o lepszych profilach bezpieczeństwa.

7. Rola integralności bariery krew–mózg w ograniczaniu zapalenia ogólnoustrojowego

Dysfunkcja OUN związana z infekcją ogólnoustrojową jest częsta i obejmuje takie objawy, jak zachowania chorobowe i majaczenie. W kontekście sepsy dysfunkcja OUN nazywana jest encefalopatią septyczną. Kluczowym etapem patogenezy jest ogólnoustrojowa produkcja cytokin prozapalnych, takich jak TNF- i IL-1, które następnie działają na mózg. Systemy transportu cytokin w BBB prawdopodobnie odgrywają rolę w umożliwieniu przejścia tych cytokin sygnały [241].

Co więcej, AD, stwardnienie rozsiane i dysfunkcja OUN w przebiegu infekcji ogólnoustrojowej są przykładami schorzeń, które mają głównie charakter neurodegeneracyjny, neurozapalny lub ogólnoustrojowy.

W wielu przypadkach nie jest jasne, czy zmiany BBB są przyczyną, czy skutkiem neuropatologii, a zmiany BBB i neuropatologia mogą wzajemnie się napędzać, przyczyniając się do postępu choroby.

7.1. Struktura bariery krew-mózg

Histologicznie BBB jest wyspecjalizowaną, wielowarstwową jednostką złożoną z grubego, ciągłego glikokaliksu, niefenestrowanych komórek śródbłonka o zmniejszonej aktywności pęcherzykowej i połączonych ścisłymi połączeniami, dwóch błon podstawnych (błony podstawnej naczyń i komórek glejowych) oraz astrocytowych odnóg końcowych. Wszystkie elementy tej „jednostki nerwowo-naczyniowej” tworzą funkcjonalny BBB.

Na poziomie molekularnym istnieją ektoenzymy, receptory i transportery, które regulują lub odwracają ruch przez BBB. Razem te składniki umożliwiają stabilne środowisko OUN, aby zminimalizować ruch komórek i cząsteczek zapalnych, miejscowy stan zapalny i zapobiec potencjalnemu uszkodzeniu neuronów.

7.2. BBB w zapaleniu ogólnoustrojowym

Zapalenie ogólnoustrojowe, wywołane przez LPS, może prowadzić do destrukcyjnych i niezakłócających zmian BBB. Zaburzającej zmianie BBB towarzyszą uszkodzenia komórek śródbłonka lub modyfikacje ścisłych połączeń, podczas gdy zmiany niezakłócające zachodzą na poziomie molekularnym.

Zidentyfikowane mechanizmy indukowanej przez LPS destrukcyjnej zmiany BBB obejmują modyfikację połączeń ścisłych, uszkodzenie śródbłonka i apoptozę, degradację glikokaliksu, rozkład limitanów glejowych i zmiany w astrocytach (przegląd w [242]).

Co więcej, kilka raportów wskazuje, że ogólnoustrojowe zapalenie zwiększa ekspresję kilku receptorów i transporterów komórek śródbłonka, indukuje wytwarzanie cytokin przez komórki śródbłonka, moduluje funkcję astrocytów i nasila neuroinwazję patogenów bez żadnych widocznych zmian w architekturze BBB [242].

7.3. Rola ECS w utrzymaniu bariery krew-mózg

2-AG jest najobficiej występującym endokannabinoidem w OUN i jego poziom jest podwyższony po uszkodzeniu mózgu i podczas zapalenia układu nerwowego. Jednakże ze względu na szybką hydrolizę działanie kompensacyjne i neuroprotekcyjne 2-AG jest krótkotrwałe. Wykazano wcześniej, że 2-AG zmniejsza przepuszczalność BBB i hamuje ostrą ekspresję głównych cytokin prozapalnych TNF-, IL-1 i IL-6 [243].

Co więcej, kilka raportów wykazało, że hamowanie degradacji 2-AG i AEA wspiera integralność BBB w eksperymentalnych urazach mózgu [244,245] i urazach niedokrwiennych [175].

W związku z tym agoniści CB2 zapobiegają uszkodzeniom BBB w kilku eksperymentalnych modelach uszkodzenia mózgu i choroby neurodegeneracyjnej [188, 246–257]. Wcześniej Hind i wsp. sugerowali, że AEA, OEA i PEA mogą odgrywać ważną rolę modulacyjną w prawidłowej fizjologii BBB i zapewniać ochronę BBB podczas udaru niedokrwiennego mózgu [258].

Ponadto wykazano, że PPAR- bierze udział w ochronnym działaniu OEA i analogów OEA przeciwko niedokrwiennemu uszkodzeniu mózgu, szczególnie w zakresie przerwania BBB [259,260].

Badanie Mestre i wsp. sugeruje, że zależne od receptora CB1 hamowanie cząsteczki adhezji komórek naczyniowych (VCAM) 1 jest nowym mechanizmem indukowanej przez AEA transmigracji leukocytów przez BBB [261].

Co więcej, blokada receptora CB1 zmniejszała adhezję leukocytów do naczyń mikronaczyniowych jelit w mysim modelu posocznicy układowej [213], potencjalnie wpływając również na transmigrację komórek odpornościowych w BBB. Główny endogennie wytwarzany NAE i jeden z najbardziej stabilnych wśród tych związków, SEA, zapobiega przedostawaniu się leukocytów, zwłaszcza neutrofili, do mózgu w mysim modelu ogólnoustrojowego zapalenia wywołanego LPS [47].

7.4. Rekrutacja leukocytów

Leukocyty dostające się do mózgu z krążenia obwodowego muszą przejść przez BBB, splot naczyniówkowy tworzący barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, i przez żyłki zakapilarne na powierzchni fiolki do przestrzeni podpajęczynówkowej i przestrzeni okołonaczyniowej Virchowa-Robina [262,263].
Szlaki te zazwyczaj działają razem, a w transporcie leukocytów przez jednostkę nerwowo-naczyniową mogą być zaangażowane zarówno mechanizmy parakomórkowe (połączeniowe), jak i transkomórkowe (niepołączeniowe) [264].

Chociaż napływ komórek do OUN nie jest fizjologicznie zakłócający, może skutkować destrukcyjną zmianą BBB. Wykazano rekrutację leukocytów przez BBB w odpowiedzi na ogólnoustrojowe zapalenie w przypadku limfocytów [265], neutrofili [266] i monocytów [267]. Mechanicznie zapalenie ogólnoustrojowe może sprzyjać transmigracji leukocytów w różnych punktach podczas dwuetapowego przejścia przez śródbłonek i granice glejowe. W krążących komórkach odpornościowych receptory CB1 i CB2 ulegają ekspresji na niskim poziomie u zdrowych dawców.

Najwyższy poziom ekspresji CB2 zaobserwowano w komórkach NK, komórkach B i monocytach, natomiast niski poziom w komórkach T i neutrofilach izolowanych z krwi obwodowej zdrowych dawców [268]. Stymulacja cytokinami prozapalnymi, takimi jak IL-6 i TNF-, wzmocniła transkrypcję obu receptorów CB, podczas gdy efekt był bardziej wyraźny w przypadku CB2 [269].

Zgodnie z tym, prozapalna stymulacja cytokin mysich makrofagów pochodzących ze szpiku kostnego zwiększa ekspresję CB2 [270], czyniąc makrofagi zapalne bardziej podatnymi na sygnalizację CB. Szczegółowy przegląd zgłaszanych skutków aktywacji receptorów CB1 i CB2 w leukocytach przedstawiono w Tabeli 4.

8. Wnioski

Zapalenie układu nerwowego jest spowodowane i/lub towarzyszy mu infiltracja komórek odpornościowych przez BBB i wydzielanie szeregu cytokin prozapalnych i innych cząsteczek o potencjale neurotoksycznym.

Zmiany te wraz z neurotoksycznością za pośrednictwem receptora glutaminianowego i procesami neurodegeneracyjnymi leżą u podstaw patogenezy kilku neuropatologii, w tym choroby Alzheimera, stwardnienia zanikowego bocznego, udaru, stwardnienia rozsianego i choroby Parkinsona. Infekcja bakteryjna i wirusowa, uraz pourazowy i choroba autoimmunologiczna zagrażają integralności BBB i sprzyjają przejściu ogólnoustrojowego stanu zapalnego do stanu zapalnego układu nerwowego.

Utrzymanie lub przywrócenie selektywnej przepuszczalności bariery krew-mózg jest jedną ze strategii terapeutycznych w przypadku ogólnoustrojowego zapalenia, mającą na celu zapobieganie rozprzestrzenianiu się ogólnoustrojowego zapalenia do OUN.

Wzajemne oddziaływanie prawdziwego eCB i ligandów, które obecnie należą do rozszerzonego ECS, pozwala na uwzględnienie wszystkich istotnych celów molekularnych w terapii neuropatologii związanych z zapaleniem układu nerwowego. Interferencja kongenerów eCB z degradacją enzymatyczną lub sygnalizacją endokannabinoidową sugeruje ich rolę w dostrajaniu aktywności pierwotnych eCB.

„Efekt otoczenia” wytwarzanych niekannabinoidowych 2-acylogliceroli, NAE i neuroprzekaźników N-acylowych może służyć jako dodatkowy precyzyjny regulator aktywności kannabinoidów. Mikroglej i astrocyty, które tam zamieszkują, są ściśle powiązane z funkcjami aktywnych kontaktów synaptycznych i są wysoce zaangażowany w postęp stanu zapalnego, zmiany sprzyjające przeżyciu i ustąpienie zapalenia nerwowego.

Komórki te promują przeżycie neuronów, synaptogenezę, indukcję kręgosłupa i oświetlenie oraz chronią neurony przed toksycznymi metabolitami. Wkład sygnalizacji eCB w funkcjonalne sprzężenie neuronów, astrocytów i mikrogleju sugeruje, że zgodnie z koncepcją synaps trójdzielnych komórki mikrogleju są równymi uczestnikami takiej komunikacji.

Aktywowane podczas odpowiedzi immunologicznej komórki mikrogleju przyczyniają się do ustępowania zapalenia układu nerwowego; jednakże przewlekła aktywacja mikrogleju jest szkodliwa dla neuronów i przyczynia się do rozwoju synaptopatii w różnych chorobach neurodegeneracyjnych. Składniki ECS odgrywają aktywną rolę w reaktywności tych komórek podczas stanu zapalnego, osłabiają wytwarzanie cytokin prozapalnych i pośredniczą w neuroprotekcji przed ekscytotoksycznością, w której pośredniczy receptor glutaminianowy, niedokrwieniem i stresem oksydacyjnym.

Normalna aktywność synaptyczna, jak również patologiczna nadmierna stymulacja postsynaptycznych receptorów neuroprzekaźników jest silnym czynnikiem wyzwalającym produkcję eCB i niekannabinoidowych NAE. Endokanabinoidy indukowane glutaminianem [78] przepływające z aktywnych synaps i uszkodzonych miejsc mogą przyciągać rezydentne komórki mikrogleju [76,79].

Ścisła strukturalna i funkcjonalna współpraca kontaktów synaptycznych, astrocytów i mikrogleju umożliwia wysoce dynamiczne reakcje na zdarzenia synaptyczne. Wsteczna sygnalizacja endokannabinoidowa jest powiązana z kilkoma formami krótko- i długoterminowej plastyczności synaptycznej. Te mediatory lipidowe docierają do miejsc presynaptycznych tych samych lub innych kontaktów synaptycznych i wiążąc się z CB1/2, hamują fuzję pęcherzyków synaptycznych i uwalnianie neuroprzekaźników.

W ten sposób kontakty synaptyczne dynamicznie dostosowują swoją siłę i mogą nasilać/zmniejszać odpowiedź w zależności od obecnych bodźców. Uwolnione eCB mają ograniczony obszar działania ze względu na krótki okres półtrwania i różnice w ekspresji receptorów CB na komórkach w bliskim sąsiedztwie. Tym samym w miejscu ich syntezy powstaje gradient stężeń eCBsis.

To sprawia, że ​​farmakologiczne hamowanie degradacji eCB jest skuteczne przede wszystkim w uszkodzonych miejscach, gdzie są one aktywnie wytwarzane. Nowe, wysoce selektywne inhibitory FAAH i MAGL o dobrym profilu bezpieczeństwa mogą stać się potencjalnymi lekami o działaniu przeciwnocyceptywnym, przeciwlękowym i przeciwzapalnym oraz o ukierunkowanym działaniu.

Ogólne wzajemne oddziaływanie i metabolizm endogennych ligandów CB1/2, TRPV1, GPR55 i GPR18 są teraz zintegrowane z „endokanabinoidomem”, który aktywnie uczestniczy w wewnętrznej odpowiedzi na stan zapalny i zapalenie układu nerwowego.

Polimodalność tego układu zapewnia szerokie pole do opracowania wysoce skutecznych środków neuroprotekcyjnych do terapii synaptopatii związanej ze stanem zapalnym.

Wkład autora: Konceptualizacja, EMS i LAK; pisanie oryginalnych projektów, przygotowanie EMS, LAK i SR; pisanie recenzji i redagowanie, EMS, LAK i SR; nadzór, EMS i LAK Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Praca ta była wspierana przez grant W1241 Austriackiego Funduszu Naukowego (FWF), grant NIH R35 GM122567 oraz grant OeAD UA 09/2017.

Podziękowania: Finansowanie w ramach otwartego dostępu przez Austriacki Fundusz Naukowy (FWF). Ryciny utworzono za pomocą Biorender.com (dostęp: 7 kwietnia 2021 r.).

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Referencje

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Układ endokannabinoidowy w zaburzeniach neurodegeneracyjnych.J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endokannabinoidy: obiecujący wpływ na urazowe uszkodzenie mózgu. Przód. Farmakol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, AM Układ endokannabinoidowy w zaburzeniach neurologicznych. Najnowsze patenty CNS Drug Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endocannabinoidy i pokrewne N-acyloetanoloaminy: Aktywność biologiczna i metabolizm. Zapalenie. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Regionalna dystrybucja endokannabinoidów w mózgu: implikacje dla ich biosyntezy i funkcji biologicznej. Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 1999, 256,377–380. [Odniesienie]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel,GA; i in. Izolacja i pomiar endogennego agonisty receptora kannabinoidowego, anandamidu, w mózgu i tkankach obwodowych ludzi i szczurów. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [Odniesienie]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, EV Sygnalizacja komórkowa przez endokannabinoidy i ich kongenery: kwestie selektywności i inne wyzwania. Chem. Fiz. Lipidy 2002, 121, 111–134. [Odniesienie]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. O biosyntezie i metabolizmie fosfolipidów N-acyloetanoloaminy w zawale serca psa. Biochim. Biofizyka. Acta BBA Lipidy Metab lipidów. 1981, 664, 445–448. [Odniesienie]

9. Gulaya, Nowy Meksyk; Wołkow, GL; Klimashevsky, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Zmiany w składzie lipidów komórki nerwiaka niedojrzałego C1300 N18 podczas różnicowania. Neuronauka 1989, 30, 153–164. [Odniesienie]

10. Kasatkina, Los Angeles; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovska, TM; Lisakowska, OO; Trikash, IO Niedobór witaminy D powoduje zaburzenie równowagi pomiędzy pobudzeniem a hamowaniem mózgu i przesunięcie prozapalne. Wewnętrzne J. Biochem. Biol Komórkowy. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Analizując graczy: 2-synteza i degradacja arachidonoiloglicerolu w OUN. br. J.Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [Odniesienie]

12. Kozak, K.; Marnett, L. Metabolizm oksydacyjny endokannabinoidów. Prostaglandyny Leukot. Istotny. Tłuszcz. Acids 2002, 66, 211–220. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com