Heterologiczny schemat primingu AZD1222 i schemat wzmacniający BNT162b2 skuteczniej wywołuje przeciwciała neutralizujące, ale nie limfocyty T pamięci, niż homologiczny schemat BNT162b2
Aug 07, 2023
abstrakcyjny
Wstęp: Aby ustalić skuteczne schematy kontroli COVID{3}}, wymagane są analizy porównawcze swoistych dla SARS-CoV-2-odpowiedzi immunologicznych wywoływanych przez różne schematy pierwotnej dawki przypominającej. Metoda: W tym prospektywnym obserwacyjnym badaniu kohortowym immunoglobulina G (IgG) i przeciwciała neutralizujące (nAbs) wraz z odpowiedziami limfocytów T w dobranych wiekowo grupach szczepionych homologicznie BNT162b2/BNT162b2 lub AZD1222/AZD1222, heterologiczne AZD1222/ Oceniono szczepienie BNT162b2 oraz wcześniejsze zakażenie/szczepienie SARS-CoV{19}} typu dzikiego. Wyniki: Szczytowe odpowiedzi immunologiczne osiągnięto po drugiej dawce szczepionki w grupach nieszczepionych wcześniej i po pierwszej dawce w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. Szczytowe miana przeciwciał IgG i nAb przeciw kolcom były znacznie wyższe w grupach szczepionych AZD1222/BNT162b2 i uprzedniej infekcji/szczepieniu niż w grupach BNT162b2/BNT162b2 lub AZD1222/AZD1222. Jednak częstość występowania komórek T CD4 plus wytwarzających interferon-c była najwyższa w grupie szczepionej BNT162b2/BNT162b2. Podobne wyniki zaobserwowano w analizie wielofunkcyjnych limfocytów T. Kiedy analizowano odpowiedzi komórek T nAb i CD4 plus przeciwko wariantowi Delta, grupa z wcześniejszą infekcją/szczepieniem wykazywała wyższe odpowiedzi niż grupy z innymi homologicznymi lub heterologicznymi schematami szczepienia. Wniosek: nAb są skutecznie wywoływane przez heterologiczne szczepienie AZD1222/BNT162b2, jak również wcześniejszą infekcję/szczepienie, podczas gdy swoiste dla kolca odpowiedzi limfocytów T CD4 plus są skutecznie wywoływane przez homologiczne szczepienie BNT162b2. Odporność rozpoznająca warianty jest skuteczniej generowana przez wcześniejsze zakażenie/szczepienie niż inne homologiczne lub heterologiczne schematy szczepień.
cistanche tubulosa-poprawa układu odpornościowego
1. Wstęp
Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV{2}}) rozprzestrzenia się na całym świecie od czasu jego pojawienia się w grudniu 2019 r., a prace nad skutecznymi szczepionkami przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID{5}}) zostały przyspieszone [1 ]. Sukces przedsięwzięcia zauważono stosunkowo szybko, a kilka szczepionek wykorzystujących białko spike (S) jako antygen szczepionkowy z powodzeniem wykazało bezpieczeństwo i skuteczność w zapobieganiu objawowemu COVID{7}}. Konkretnie, szczepionka oparta na mRNA BNT162b2 (Comirnaty, Pfifizer-BioNTech) i szczepionka oparta na wektorach adenowirusowych AZD1222 (Vaxzevria, AstraZeneca) zostały początkowo zatwierdzone i szeroko stosowane jako dwudawkowy schemat szczepienia pierwotnego i przypominającego. Dwie dawki BNT162b2 miały 95% (95% przedział ufności [CI], 90–98%) skuteczności przeciwko objawowemu COVID{22}} [2], a dwie dawki AZD1222 miały 70% (95% CI, 55–81 procent ) skuteczność [3]. Co ciekawe, heterologiczne schematy pierwotnej dawki przypominającej licencjonowanych szczepionek przeciwko COVID-19 spotkały się z dużym zainteresowaniem i zostały następnie wprowadzone w kilku krajach pomimo niewystarczających danych dotyczących immunogenności i bezpieczeństwa. BNT162b2 podawany jako dawka przypominająca osobom szczepionym pierwotnie AZD1222 indukował silne miana przeciwciał S-specyficznej immunoglobuliny G (IgG), odpowiedzi przeciwciał neutralizujących (nAb) i limfocyty T interferonu-c plus (IFN-c plus) [4 ,5]. Jednak niewiele badań oceniało skuteczność heterologicznej szczepionki AZD1222/BNT162b2 w porównaniu z homologiczną szczepionką BNT162b2/BNT162b2 [6-8], a w tych badaniach brakowało kompleksowej oceny odpowiedzi komórek T specyficznych dla S. W związku z tym niejasne pozostaje, czy heterologiczne szczepienie AZD1222 / BNT162b2 powoduje silne krzyżowe warianty odpowiedzi nAb lub komórek T. Inny przykład heterologicznego primingu przypominającego można zaobserwować u osób, które zostały zakażone SARS-CoV-2, a później zaszczepione przeciwko temu wirusowi. Kilka badań sugerowało, że specyficzne poziomy Ab i nAb wiążące są wykrywane na wysokim poziomie u osób z wcześniejszą infekcją i szczepieniem, chociaż nie przeprowadzono analiz porównawczych [9,10]. Pracownicy służby zdrowia z wcześniejszą infekcją SARS-CoV{62}} mają wyższe miana Ab w odpowiedzi na pojedynczą dawkę szczepionki mRNA niż ci, którzy wcześniej nie byli zakażeni [11]. Ponadto osoby z wcześniejszą infekcją wykazują wzmocnione odpowiedzi komórek T swoistych dla S i odpowiedzi komórek B pamięci wydzielających Ab po dawce podstawowej bez dawki przypominającej [12]. W niniejszym badaniu kompleksowo zbadaliśmy humoralną i komórkową immunogenność homologicznych i heterologicznych schematów pierwotnego wzmocnienia w prospektywnej kohorcie obserwacyjnej z porównaniami side-by-side specyficznego dla S wiązania Ab, nAb i swoistego CD4 plus odpowiedzi komórek T . Oceniliśmy również wyniki immunologiczne u uczestników, którzy zostali zarażeni wirusem SARS-CoV typu dzikiego-2 i otrzymali szczepionki przeciwko COVID{76}}, aby określić, czy wcześniejsze zakażenie i szczepienie skutecznie wywołują odpowiedź immunologiczną przeciwko wariantowi Delta.
Cistanche korzyści dla mężczyzn wzmacniają układ odpornościowy
2. Metody
2.1. Projekt badania
W marcu 2021 r. utworzono wieloośrodkową prospektywną kohortę w celu zbadania odpowiedzi immunologicznej na szczepienie przeciwko COVID{1}}. Uczestnicy tej kohorty zostali dobrowolnie zwerbowani spośród pracowników służby zdrowia i początkowo mieli otrzymać dwie dawki BNT162b2 w odstępie 3- tygodniowym lub AZD1222 w odstępie 12- tygodniowym. Jednak część osób szczepionych pierwotnie AZD1222 otrzymała dawkę przypominającą BNT162b2 między majem a czerwcem 2021 r. i została włączona do grupy szczepionej AZD1222/BNT162b2. Wśród uczestników kohorty ci, którzy mieli wcześniejsze zakażenie wirusem SARSCoV-2 typu dzikiego i otrzymali BNT162b2 lub AZD1222, zostali włączeni do grupy z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. Wszyscy biorcy szczepionek analizowani w tym badaniu byli dobrani wiekowo w grupach. Próbki krwi obwodowej pobrano od wszystkich uczestników kohorty w każdym punkcie czasowym (T): przed i 3 tygodnie po pierwszej dawce szczepionki (odpowiednio T1 i T2), 5 tygodni po pierwszej dawce BNT162b2 lub 11 tygodni po pierwszej dawce dawka AZD1222 (T3) i 14 tygodni po pierwszej dawce szczepionki (T4). Schematyczne przedstawienie protokołu badania przedstawiono na ryc. 1. Dla porównania próbki rekonwalescentów pobrano od nieszczepionych pacjentów zakażonych wariantem SARSCoV{36}} Delta, co potwierdzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym przy użyciu Seegene Allplex { {38}}zestaw nCoV Assay (Seegene, Korea) i zestaw do sekwencjonowania całego genomu Illumina BTSeq SARS-CoV-2 (Celemics Inc, Korea) na sekwencerze MiSeq (150-}bp w trybie sparowanych końców; Illumina, San Diego, Kalifornia, USA). Sekwencja zasad uzyskana za pomocą BTseq została porównana z sekwencją odniesienia NCBI NC_045512.2 przy użyciu oprogramowania IGV 2.10 w celu potwierdzenia wariantu Delta. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalne komisje rewizyjne każdego uczestniczącego instytutu i zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed rejestracją.
2.2. Uczestnicy badania
Ta kohorta obejmowała 22 uczestników, którzy otrzymali homologiczne szczepienie BNT162b2/BNT162b2 (średni wiek, 38,{6}} lat; 31,8 procent mężczyzn), 20 uczestników, którzy otrzymali homologiczne szczepienie AZD1222/AZD1222 (średni wiek, 39,7 lat; 23,8 procent mężczyzn). i 9 uczestników, którzy otrzymali heterologiczne szczepienie AZD1222 / BNT162b2 (średni wiek, 38,2 lat; 33,3 procent mężczyzn). Spośród 11 uczestników z wcześniejszą infekcją SARS-CoV-2 typu dzikiego (średni wiek 38,5 lat; 27,3 procent mężczyzn) 2 i 9 zostało zaszczepionych odpowiednio BNT162b2/BNT162b2 i AZD1222/AZD1222. Dane demograficzne różnych zaszczepionych grup przedstawiono w tabeli uzupełniającej 2. Wszyscy uczestnicy z wcześniejszą infekcją SARS-CoV-2 typu dzikiego doświadczyli bezobjawowego lub łagodnego COVID{44}}, a 3 z nich miało zapalenie płuc. Mediana czasu od potwierdzenia COVID{46}} do pierwszego szczepienia wyniosła 121,5 (przedział międzykwartylowy [IQR], 102,3–252,5) dni. Dane demograficzne uczestników z wcześniejszą infekcją SARS-CoV-2 typu dzikiego i szczepieniem przedstawiono w tabeli uzupełniającej 1. Próbki rekonwalescentów pobrano od 17 pacjentów (średni wiek, 53 lata; 52,9 procent mężczyzn) zakażonych SARS -CoV-2 wariant Delta i hospitalizowany z powodu COVID{63}} o nasileniu umiarkowanym do krytycznego (umiarkowany, 17,6 procent; ciężki, 35,3 procent; krytycznie chory, 47,1 procent). Mediana czasu od wystąpienia objawów COVID{70}}do pobrania próbki wyniosła 24 (IQR, 22–32) dni. Dane demograficzne rekonwalescentów SARS-CoV -2 Delta przedstawiono w tabeli dodatkowej 2 i tabeli 3.
2.3. Wiążące przeciwciała
Wiążące swoiście SARS-CoV-2 S przeciwciała Ab analizowano przy użyciu komercyjnego testu immunologicznego. Elecsys anti-S protein assay (Roche Diagnostics, Niemcy) to elektrochemiluminescencyjny test immunologiczny stosowany do wykrywania SARS-CoV-2 przeciwciał specyficznych dla S w analizatorze Cobas e411 (Roche Diagnostics, Niemcy), z zakresem pomiaru od { {8}}.4 U/mL do 250 U/mL (do 2500 U/mL z wbudowanym rozcieńczeniem 1:10 i do 12 500 U/ml z wbudowanym rozcieńczeniem 1:50). Rekombinowaną domenę wiążącą receptor białka S zastosowano z zasadą podwójnej kanapki z antygenem. Antygeny w odczynniku wychwytują głównie anty-SARSCoV-2 IgG. Test białka antynukleokapsydowego Elecsys (Roche Diagnostics, Niemcy) został użyty do wykrycia wcześniejszych infekcji SARS-CoV{22}} ze wskaźnikiem odcięcia 1,0.
cistanche korzyści suplementu-zwiększają odporność
2.4. Test neutralizacji redukcji płytki nazębnej
Testy neutralizacji redukcji płytki nazębnej dla wirusów SARS-CoV{3}} typu dzikiego (BetaCoV/Korea/KCDC{44}}3/2020) i wariantu Delta szczepu YS117 (numer dostępu GenBank MZ798798 i numer dostępu GISAID EPI{ {8}}ISL_3411836) przeprowadzono przy użyciu próbek osocza. Wirus hodowano na komórkach Vero E6 w laboratorium o poziomie bezpieczeństwa biologicznego 3 w Avison Biomedical Research Center w Seulu w Korei. Próbki inaktywowanego osocza (135 µl) inaktywowanych próbek osocza były 2-krotnie rozcieńczane seryjnie (1:40 do 1:1280) i dodawane do równej objętości 100-krotności 50-procentowej dawki zakaźnej hodowli tkankowej (TCID50) wirus. Izolaty zawierające 100-krotność TCID50 inkubowano w 96-płytkach ze studzienkami przez 60 minut w temperaturze 37°C. Mieszaniny wirus-osocze inkubowano przez 60 minut w temperaturze 37°C w inkubatorze z CO2. Mieszaninę wirus-osocze dodano następnie do komórek Vero E6 wysianych w 24-płytce z 1x105 komórek/studzienkę i inkubowano przez 1 godzinę w 37°C. Pożywka wierzchnia składająca się z 2% płodowej surowicy bydlęcej (FBS) w DMEM i 1% agaru dodano do komórek E6 i inkubowano przez 3 dni w 37°C w inkubatorze CO2. Po uformowaniu płytki zastosowano 10% roztwór formaldehydu i 0,33% czerwieni obojętnej w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS) w celu utrwalenia i wybarwienia warstwy hodowli komórkowej. Neutralizujące rozcieńczenie każdej próbki określono przez identyfikację studzienki z najwyższym rozcieńczeniem osocza bez obserwowalnego efektu cytopatycznego. 50-procentowe dawki neutralizujące (ND50) wyrażono jako odwrotne rozcieńczenie osocza, co skutkowało 50-procentowym zmniejszeniem liczby łysinek w porównaniu z pozytywną kontrolą wirusa. Do obliczenia miana ND50 zastosowano metodę Spearmana-Kärbera. W porównaniu z międzynarodowymi standardowymi surowicami WHO (NIBSC 20–136; miano nAb: 1000 IU/ml), miana nAb przeliczono na jednostki międzynarodowe na mililitr (IU/ml).
Ryc. 1. Schematyczne przedstawienie kohort biorców szczepionki. Schemat badania do wykrywania swoistych przeciwciał wiążących SARS-CoV-2, przeciwciał neutralizujących i odpowiedzi limfocytów T w próbkach krwi obwodowej osób zaszczepionych przeciwko COVID{5}}. Badanie obejmuje BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9) oraz wcześniejszy SARS-CoV typu dzikiego{20 }} grup infekcji/szczepionek (n=11). Wśród wcześniejszych infekcji/szczepień SARS-CoV{24}} typu dzikiego, 2 i 9 zostało zaszczepionych odpowiednio BNT162b2/BNT162b2 i AZD1222/AZD1222. Historia zakażenia SARS-CoV-2 została potwierdzona dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał nukleokapsydowych anty-SARS-CoV{37}}. T, punkt czasowy; tyg., tygodnie.
2.5. Testy komórek T
Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) wyizolowano przez wirowanie w gradiencie gęstości przy użyciu probówek Leucosep (Greiner Bio-One) zawierających pożywkę do rozdzielania limfocytów. Po odwirowaniu przy 800 g przez 15 minut z zatrzymaniem, zebrano wzbogaconą frakcję komórkową składającą się z PBMC i przemyto 20 ml PBS. Po odwirowaniu przy 300 g przez 10 min, osad komórek ponownie zawieszono w 10 ml PBS w celu zliczenia. Po wirowaniu przy 300 g przez 10 minut komórki poddano kriokonserwacji w FBS z 10 procentowym sulfotlenkiem dimetylu w temperaturze 180°C aż do użycia. Do barwienia cytokinami wewnątrzkomórkowymi (ICS) IFN-c, interleukiny-2 (IL-2) i czynnika martwicy nowotworu (TNF) użyliśmy puli peptydów składających się z 15- peptydów merowych zachodzących na siebie o 11 aminokwasy pokrywające immunodominujące części białka SARS-CoV-2 Wuhan S (aa 304–338, 421–475, 492–519, 683–707, 741–770, 785–802 i 885–1273; Miltenyi Biotec). Aby porównać odpowiedzi komórek T przeciwko szczepom Wuhan i Delta, wykorzystaliśmy dwa różne zestawy pul peptydów S zawierających niezakonserwowane regiony sekwencji S między szczepami Wuhan i Delta (linia B.1.617.2) (Miltenyi Biotec). Po rozmrożeniu PBMC i pozostawieniu ich na noc, 1 106 PBMC stymulowano pulami peptydów o końcowym stężeniu 1 mg/ml i anty-ludzkim CD28/CD49d (1 mg/ml; BD Biosciences) przez 1 godzinę w { {45}}płytka ze studzienkami w pożywce RPMI{46}} zawierającej 1% penicyliny-streptomycyny, 2 mM L-glutaminy i 10% FBS. Hodowlę PBMC inkubowano przez kolejne 5 godzin po dodaniu brefeldyny A i monenzyny (BD Biosciences) w 37°C w 5% CO2. Po stymulacji komórki przemyto PBS i barwiono Live/Dead-Aqua (Invitrogen) przez 20 minut w temperaturze pokojowej, a następnie koktajlem powierzchniowych Abs przez 20 minut w temperaturze pokojowej, w tym anty-CD14- BV510, anty-CD19-BV510, anty-CD4- BV650, anty-CD3-BV786 i anty-CD8-APC-Cy7 (BD Bioscience). Komórki utrwalono i permeabilizowano przy użyciu zestawu buforów barwiących Foxp3/Transscription Factor Staining Buffer Set (eBioscience), a następnie barwiono koktajlem wewnątrzkomórkowych Abs, w tym anty-TNF-FITC, anty-IL-2-PE (eBioscience) i anty- IFN-c-APC (BD Biosciences) przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu barwienia komórki analizowano na aparacie LSR II z FACSDiva (BD Biosciences), a dane analizowano w oprogramowaniu FlowJo (FlowJo LLC).
cistanche roślin wzmacniający układ odpornościowy
2.6. Analiza statystyczna
Dane wykreślone w skali liniowej wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe. Dane wykreślone w skalach logarytmicznych wyrażono jako średnią geometryczną ± geometryczne odchylenie standardowe. Testy Manna-Whitneya U lub Wilcoxona zastosowano odpowiednio do porównań niesparowanych lub sparowanych. Analizy statystyczne były {{0}}okrojone, przy czym P < 0,05 uznano za istotne. Wszystkie analizy wykonano w R studio lub GraphPad Prism v9.0.
3. Wyniki
3.1. Kinetyka odpowiedzi immunologicznych wywołanych przez różne schematy szczepień
Najpierw zbadaliśmy miana anty-S IgG po szczepieniu różnymi schematami. Zgodnie z oczekiwaniami, pierwsza dawka znacznie zwiększyła miana anty-S IgG (T2), a druga dawka dodatkowo znacząco zwiększyła miana anty-S IgG w szczepionce homologicznej BNT162b2/ BNT162b2 (T3) i AZD1222/AZD1222 (T4) oraz heterologicznej AZD1222/ Grupy szczepienia BNT162b2 (T4) (ryc. 2A). W grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem pierwsza dawka maksymalnie zwiększyła miana anty-S IgG (T3), ale druga dawka nie zwiększyła dalej miana anty-S IgG (T4). Zbadaliśmy również specyficzne dla S odpowiedzi limfocytów T CD4 plus po bezpośredniej stymulacji ex vivo pulami peptydów pokrywającymi sekwencję białka S typu dzikiego SARSCoV{24}} Wuhan. W oparciu o ICS, pierwsza dawka znacząco zwiększyła częstość występowania komórek wytwarzających IFN-c wśród limfocytów T CD4 plus, a druga dawka dodatkowo znacząco zwiększyła częstość w grupach szczepień BNT162b2/BNT162b2 (T3) i AZD1222/BNT162b2 (T4) (Rys. 2B). W grupach z AZD1222/AZD1222 i wcześniejszą infekcją/szczepieniem pierwsza dawka znacznie zwiększyła częstość występowania komórek IFN-c plus wśród limfocytów T CD4 plus, ale druga dawka nie zwiększyła dalej częstości.
3.2. Porównanie mian Ab wśród różnych schematów
Następnie porównaliśmy szczytowe miana wiążącego Ab wśród różnych schematów szczepienia. Jako miana szczytowe wybraliśmy miana anty-S IgG po drugiej dawce w grupach szczepionych BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 i AZD1222/BNT162b2 oraz po pierwszej dawce w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. Szczytowe miana anty-S IgG były znacznie wyższe w grupie szczepionej AZD1222/BNT162b2 niż w grupie szczepionej BNT162b2/BNT162b2 lub AZD1222/AZD1222 (ryc. 3A). Podobnie, szczytowe miana anty-S IgG były znacznie wyższe w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem niż w grupach szczepionych BNT162b2/BNT162b2 lub AZD1222/AZD1222. Nie było różnicy w mianach anty-S IgG między grupami AZD1222/BNT162b2 i grupami z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. Oceniliśmy również miana nAb w szczytowych punktach czasowych: po drugiej dawce w grupach szczepień BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 i AZD1222/BNT162b2 oraz po pierwszej dawce w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. Co ciekawe, miana nAb były znacząco wyższe w grupie szczepionej AZD1222/BNT162b2 niż w grupach szczepionki BNT162b2/BNT162b2 lub AZD1222/AZD1222 (ryc. 3B). Ponadto miana nAb były znacznie wyższe w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem niż w grupach szczepionych BNT162b2/BNT162b2 lub AZD1222/AZD1222. Nie było różnicy w mianach nAb między grupami AZD1222/BNT162b2 i grupami z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. Poziom odpowiedzi humoralnej wywołanej przez różne schematy szczepień podzielono na osoby z silną, umiarkowaną i zerową/słabą odpowiedzią na podstawie rankingu percentyla. Odsetek osób z silną odpowiedzią był najwyższy w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem, a następnie w grupie szczepionki AZD1222/BNT162b2 w odniesieniu do analizy anty-S IgG (ryc. 3C) i nAb (ryc. 3D). Podsumowując, wyniki te wskazują, że heterologiczne szczepienie pierwotne i przypominające, w tym zarówno szczepienie AZD1222 / BNT162b2, jak i wcześniejsze zakażenie / szczepienie, jest bardziej wydajne w generowaniu odpowiedzi humoralnych niż homologiczne szczepienie pierwotne i przypominające.
3.3. Porównanie S-specyficznych odpowiedzi komórek CD4 plus T w różnych schematach
Porównaliśmy również specyficzne dla S odpowiedzi limfocytów T CD4 plus wśród różnych schematów szczepień w szczytowych punktach czasowych: po drugiej dawce w grupach szczepień BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 i AZD1222/BNT162b2 oraz po pierwszej dawce w poprzednich grupa infekcji/szczepionek. W przeciwieństwie do mian anty-S IgG i nAb, częstość występowania komórek IFN-c plus wśród komórek T CD4 plus była najwyższa w grupie szczepionej BNT162b2/BNT162b2 (ryc. 4A). Odsetek osób z silną odpowiedzią był również najwyższy w grupie szczepionej BNT162b2/BNT162b2, a następnie w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem (ryc. 4B). Wyniki te pokazują, że immunizacja drugą homologiczną dawką przypominającą BNT162b2 skuteczniej wywołuje odpowiedzi komórek T pamięci niż druga heterologiczna dawka przypominająca lub szczepienie pierwszą dawką po naturalnym zakażeniu SARS-CoV{29}}. Wręcz przeciwnie, heterologiczne schematy pierwotnej dawki przypominającej z większym prawdopodobieństwem rozwiną wyższy poziom humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Przeanalizowaliśmy również względną częstość występowania wielofunkcyjnych limfocytów T CD4 plus, które jednocześnie wytwarzają wiele cytokin (tj. IFN-c, IL-2 i/lub TNF). Grupa szczepienia BNT162b2 / BNT162b2 wykazywała znacznie wyższe częstotliwości komórek wielofunkcyjnych wytwarzających 2 cytokiny wśród komórek T CD4 plus specyficznych dla S niż grupy szczepienia AZD1222 / AZD1222 lub AZD1222 / BNT162b2 (ryc. 4C). Nie było różnicy w częstości między szczepionkami BNT162b2/BNT162b2 a grupami z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. Częstość występowania komórek wielofunkcyjnych była istotnie wyższa w grupie szczepionej AZD1222/BNT162b2 niż w grupie szczepionej AZD1222/AZD1222. Wykresy kołowe przedstawiające pojedynczo, podwójnie i potrójnie dodatnie limfocyty T CD4 plus pod względem wytwarzania cytokin odpowiadających na S nakładające się pule peptydów również wskazywały na stosunkowo wysoką częstość występowania podwójnie lub potrójnie dodatnich komórek w szczepieniu BNT162b2/BNT162b2 i wcześniej grupy infekcji/szczepionek (ryc. 4D).
3.4. Odpowiedzi immunologiczne przeciwko wariantowi Delta wśród różnych schematów
Na koniec przeanalizowaliśmy odpowiedzi immunologiczne przeciwko wariantowi Delta. W tej analizie uwzględniliśmy osoby rekonwalescencji, które wyzdrowiały z infekcji SARS-CoV-2 Delta dla porównania. Miana nAb swoiste dla wariantu delta były znacznie wyższe w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem niż w grupach szczepień BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 lub AZD1222/BNT162b2 i były nawet wyższe niż u osób rekonwalescentów Delta (ryc. 5A) . Zbadaliśmy również odpowiedzi komórek T CD4 plus na białko S wariantu Delta. W tej analizie wykonaliśmy ICS IFN-c po bezpośredniej stymulacji ex vivo przy użyciu dwóch różnych zestawów pul peptydów S zawierających niezakonserwowane regiony sekwencji S między szczepami Wuhan i Delta i obliczyliśmy stosunek częstotliwości specyficznego dla Delta IFN-c plus komórek do częstotliwości komórek IFN-c plus specyficznych dla Wuhan S. Zgodnie z oczekiwaniami, stosunek ten był najwyższy u rekonwalescentów Delta. Co ciekawe, stosunek ten był wyższy w grupie z wcześniejszą infekcją / szczepieniem niż w grupie szczepionej BNT162b2 / BNT162b2 (ryc. 5B), chociaż odpowiedzi CD4 plus komórek T specyficzne dla S Wuhan były najwyższe w grupie szczepienia BNT162b2 / BNT162b2 (ryc. 4A). Podsumowując, wyniki te wskazują, że odpowiedzi limfocytów T nAb i CD4 plus, które krzyżowo rozpoznają wariant Delta, są generowane wydajniej przez wcześniejsze zakażenie/szczepienie niż homologiczne lub heterologiczne schematy szczepienia.
Ryc. 2. Odpowiedzi przeciwciał i komórek T wywołane przez różne schematy szczepienia pierwotnego i przypominającego. Wzdłużne odpowiedzi immunologiczne zgodnie z harmonogramem pobierania próbek od okresu przed szczepieniem do 14 tygodni po pierwszym szczepieniu. (A) Przeciwciała wiążące swoiste dla SARS-CoV-2 mierzono w BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/ BNT162b2 (n {{ 20}}) oraz grup z wcześniejszą infekcją/szczepieniem (n=6). (B) Odpowiedzi limfocytów T CD4 plus specyficzne dla SARS-CoV-2 mierzono w BNT162b2/BNT162b2 (n=19), AZD1222/AZD1222 (n=18), AZD1222/BNT162b2 (n=9) oraz grup z wcześniejszą infekcją/szczepieniem (n=7). Dane przedstawiono jako średnią geometryczną ± SD geometryczne (A) lub średnią ± SD (B). Analizy statystyczne między punktami czasowymi w każdej grupie przeprowadzono za pomocą testu rang Wilcoxona. ns, nieistotne; *P <0.05, **P <0.01, ***P <0,001, ****P <0,0001.
Ryc. 3. Humoralne odpowiedzi immunologiczne w szczytowych punktach czasowych. (A) Przeciwciała wiążące specyficzne dla SARS-CoV -2 porównano między BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/ AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n {{ 15}}) i grupy z wcześniejszą infekcją/szczepieniem (n=6) w szczytowych punktach czasowych. (B) Przeciwciała neutralizujące porównano między BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9) i wcześniejszą infekcją/szczepieniem ( n=11) grup w godzinach szczytu. Szczytowe punkty czasowe wybrano w następujący sposób: po drugiej dawce w grupach szczepienia BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 i AZD1222/BNT162b2 oraz po pierwszej dawce w grupie wcześniejszego zakażenia/szczepienia. Dane przedstawiono jako średnią geometryczną ± geometryczne SD i analizowano pod kątem istotności przy użyciu testu Manna-Whitneya. (C i D) Odsetek uczestników z różnymi poziomami humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Kwantyfikacja rodzaju odpowiedzi (silna, umiarkowana i brak/słaba) jest wyrażona jako ułamek liczby biorców szczepionki w każdej grupie. Rodzaje osób odpowiadających określono na podstawie wyniku percentyla obliczonego od wszystkich zaszczepionych uczestników. ns, nieistotne; *P <{{4{42}}}}.05, **P <0.01, ***P <0,001, ****P <0,0001.
4. Dyskusja
Obecnie zatwierdzone szczepionki mRNA i wektory adenowirusowe wykazały niezwykłą skuteczność w zapobieganiu COVID-19. Uważa się jednak, że heterologiczne szczepienia pierwotne i przypominające poprawiają immunogenność i łagodzą okresowe niedobory podaży [13]. Ponadto podniesiono kwestie bezpieczeństwa szczepionek wektora adenowirusowego po rozpoznaniu ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym zagrażającej życiu zakrzepicy żylnej, związanych ze szczepieniem AZD1222, zwłaszcza u młodszych kobiet [14,15]. Doprowadziło to do immunizacji przypominającej heterologicznym mRNA dla tych, którzy otrzymali już pierwszą dawkę AZD1222. Chociaż nie były dostępne żadne dane dotyczące skuteczności, wiele krajowych organów ds. zdrowia przyjęło heterologiczne schematy zatwierdzonych szczepionek przeciwko COVID{8}}. Tak więc badanie porównawcze humoralnych i komórkowych odpowiedzi immunologicznych wywołanych przez różne schematy szczepień typu prime-boost jest pouczające i pomaga w lepszym zrozumieniu rzeczywistych wyzwań. W niniejszym badaniu wykazaliśmy zróżnicowaną indukcję odporności humoralnej i komórkowej przez heterologiczne szczepienia typu prime-boost (tabela uzupełniająca 4). W wyraźnym przeciwieństwie do zarówno poziomów swoistego wiązania Ab, jak i mian neutralizacji, które były najwyższe w grupie szczepionej AZD1222/BNT162b2, S-specyficzne odpowiedzi komórek CD4 plus komórek T były najwyższe w grupie szczepionej BNT162b2/BNT162b2, a nie w grupie szczepionki AZD1222/BNT162b2 Grupa. Stosunkowo niski poziom odpowiedzi limfocytów T CD4 plus specyficznych dla S u uczestników zaszczepionych AZD1222/BNT162b{30}}był nieoczekiwany i nadal może narażać te osoby na ryzyko ciężkiego zakażenia SARS-CoV{32}}. Nasze odkrycia różnią się od tych przedstawionych przez Schmidta i współpracowników, którzy zasugerowali, że po szczepieniu przypominającym heterologicznym BNT162b2 miana nAb i odpowiedzi limfocytów T znacznie wzrosły u osobników szczepionych AZD{36}} [7]. Jednak bezwzględna częstotliwość komórek CD69 plus IFN-c plus wśród komórek T CD4 plus była tylko nieznacznie zwiększona, a to badanie wykluczało dogłębne analizy wielofunkcyjności odpowiedzi komórek T specyficznych dla S. W przypadku osób, które były wcześniej zakażone, pierwsza dawka szczepionki może działać jako szczepienie przypominające i silnie indukować odpowiedzi humoralne i komórkowe [16,17]. Ponieważ zakłada się, że miano nAb jest kluczowym korelatem ochrony przed zakażeniem SARS-CoV -2 [18], nasze wyniki dobrze pasują do niedawnego odkrycia korzystnego wzmocnienia odporności nabytej przez zakażenie, przy skorygowanej skuteczności szczepionki o > 90 procent po pierwszej dawce szczepionki u osób, u których wcześniej wystąpiło zakażenie SARS-CoV -2 [19]. Ponadto, pomimo znacznej ucieczki odpowiedzi nAb przeciwko wariantowi Delta wśród uczestników badania, zaobserwowaliśmy najwyższe poziomy wzajemnego rozpoznawania wariantu Delta przez nAb w grupie uczestników z wcześniejszą infekcją SARS-CoV-2 typu dzikiego i szczepionka. Jednakże, zgodnie z heterologiczną grupą szczepioną AZD1222/BNT162b2, osoby z wcześniejszą infekcją, które zostały zaszczepione, miały słabszą odpowiedź limfocytów T CD4 plus specyficzną dla S niż osoby z homologiczną szczepionką BNT162b2/BNT162b2 bez wcześniejszej infekcji. Warto zauważyć, że nasze wyniki pokazują, że dwie dawki BNT162b2 prowadzą do niezawodnej i silnej indukcji S-specyficznej odpowiedzi komórek CD4 plus komórek T, znacznie wyższej niż inne schematy szczepienia pierwotnego przypominającego. Odkrycia te są zgodne z niedawnym raportem dotyczącym czterech różnych szczepionek przeciwko COVID-19 [20], podczas gdy nasza analiza obejmowała heterologiczne schematy szczepienia pierwotnego i przypominającego oraz odporność hybrydową z wcześniejszego zakażenia i szczepienia. W związku z tym platformy szczepionek mRNA mogą być wybierane ze względu na ich zdolność do indukowania silnych odpowiedzi limfocytów CD4 i T pamięci. Ponieważ częstość występowania przełomowej infekcji po szczepieniu wzrasta na całym świecie, rośnie zainteresowanie odpornością chroniącą przed ciężkim COVID{78}}. Ponieważ nowe warianty SARS-CoV{80}} wciąż się pojawiają i unikają humoralnej obrony immunologicznej, odporność komórkowa, która jest ukierunkowana na szerokie spektrum epitopów SARS-CoV{82}} rozpoznawanych przez limfocyty T, może zapewnić stabilną odporność ochronną [21 ], chociaż determinanty odpowiedzi komórkowych w ochronie za pośrednictwem szczepionek nie zostały jeszcze dokładnie określone. Dlatego to, czy zwiększona humoralna immunogenność heterologicznego szczepienia AZD1222 / BNT162b2 konsekwentnie przekłada się na lepszą ochronę, pozostaje niejasne i wymaga to dalszych badań. Ponadto należy zbadać, czy osoby, u których rozwinęła się słaba odpowiedź limfocytów T po szczepieniu, na przykład szczepionki AZD1222, mogą odnieść korzyści ze szczepionek zawierających komórki T [22]. Zarówno odporność wywołana infekcją, jak i szczepionką naturalnie słabnie z czasem; wydaje się jednak, że większą ochronę mają osoby, które wcześniej zostały zakażone SARS-CoV-2 [23]. U osób zaszczepionych przełomowa infekcja wariantem Omicron indukuje mniejsze odpowiedzi nAb niż infekcja wariantem Delta [24] i stosunkowo niewiele wiadomo na temat potencjalnych konsekwencji odporności hybrydowej nadawanej przez infekcję i szczepienie różnymi szczepami. Niemniej jednak obecność wielofunkcyjnych limfocytów T specyficznych dla S u wcześniej zakażonych i zaszczepionych uczestników naszego badania jest zgodna z wolniejszym spadkiem ochrony przed ciężkim COVID{98}} w tej populacji i może przyczynić się do modyfikacji ciężkości choroby po ponownym zakażeniu SARS -CoV{100}} wariantów [25,26]. Obecne badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, małe rozmiary próbek w kohorcie sprawiają, że solidna analiza statystyczna jest trudna; dlatego nasze odkrycia będą wymagały dalszej walidacji w większych kohortach. Po drugie, nie byliśmy w stanie przetestować próbek w późniejszych punktach czasowych, aby określić trwałość i zanik humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Po trzecie, nasze wyniki mogą nie doceniać wpływu subdominujących epitopów komórek T poza dominującymi epitopami. Po czwarte, badaliśmy tylko krążące limfocyty, a przyszłe badania drenażu węzłów chłonnych po szczepieniu mogą być wymagane, aby zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw obserwowanych tutaj zróżnicowanych odpowiedzi. Podsumowując, obecne badanie z bezpośrednimi porównaniami dopasowanymi do wieku rzuca światło na niezgodną immunogenność humoralną i komórkową heterologicznego szczepienia pierwotnego i przypominającego w kontekście ekspozycji na antygen SARS-CoV{106}}. Nasze odkrycia podkreślają, w jaki sposób indywidualne doświadczenia immunologiczne kształtują późniejszą odpowiedź immunologiczną wywołaną przez szczepienie na COVID{107}}. Dodatkowe dane dotyczące rzeczywistej skuteczności i badania laboratoryjne będą stanowić dodatkowe źródło wiedzy na temat najodpowiedniejszej strategii szczepień chroniącej przed pojawiającymi się wariantami SARS-CoV{110}}, co będzie miało wpływ na rozwój platform szczepionek nowej generacji.
Ryc. 4. Komórkowe odpowiedzi immunologiczne w szczytowych punktach czasowych. ( A ) Częstotliwości komórek IFN-c plus specyficznych dla kolców wśród komórek T CD4 plus porównano między BNT162b2 / BNT162b2 ( n=19), AZD1222 / AZD1222 ( n=18), AZD1222 / BNT162b2 ( n=9) i grup z wcześniejszą infekcją/szczepieniem (n=7) w szczytowych punktach czasowych. Szczytowe punkty czasowe wybrano w następujący sposób: po drugiej dawce w grupach szczepienia BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 i AZD1222/BNT162b2 oraz po pierwszej dawce w grupie wcześniejszego zakażenia/szczepienia. (B) Odsetki uczestników z różnymi poziomami komórkowych odpowiedzi immunologicznych. Kwantyfikacja rodzaju odpowiedzi (silna, umiarkowana i brak/słaba) jest wyrażona jako ułamek liczby biorców szczepionki w każdej grupie. Rodzaje osób odpowiadających określono na podstawie wyniku percentyla obliczonego od wszystkich zaszczepionych uczestników. (C) Częstotliwości wielofunkcyjnych limfocytów T CD4 plus specyficznych dla kolców, wytwarzających dowolną kombinację IFN-c, IL{29}} lub TNF w każdej grupie zaszczepionych uczestników. (D) Frakcja limfocytów T CD4 plus specyficznych dla kolców jest dodatnia dla danej liczby cytokin. Dane przedstawiono jako średnią ± SD. Istotność analizowano za pomocą testu Manna-Whitneya (A i C). ns, nieistotne; *P <0.05, **P <0.01, ***P <0,001, ****P <0,0001.
Ponadto składnik tradycyjnej medycyny chińskiejziele cistanchemoże również wzmacniać odporność,Mechanizm Cistanche deserticola w zwiększaniu odporności
cistanche korzyści suplementu-jak wzmocnić układ odpornościowy
Kliknij tutaj, aby zobaczyć produkty Cistanche Enhance Immunity
【Zapytaj o więcej】 E-mail: cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Cistanche tubulosapolisacharydy mogą promować proliferację limfocytów T i B, ale efekt proliferacyjny limfocytów B jest znacznie silniejszy niż limfocytów T. Polisacharydy Cistanche deserticola promują uwalnianie cytokiny IL22 z limfocytów, co jest związane z promowaniem proliferacji limfocytów śledziony. Cistanche deserticola może aktywować makrofagi i regulować układ odpornościowy. Polisacharydy Cistanche deserticola, echinazyd i pilozyd mają znaczący wpływ na powstawanie i aktywność ludzkich limfocytów. Może zwiększać odpowiedź proliferacyjną limfocytów, wzmacniając w ten sposób funkcje odpornościowe organizmu.
ekstrakt z cistanche
Funkcjonalne elementyCistanche tubulosaglikozydy ogółem mają znaczący wpływ na regenerację komórek po uszkodzeniu przez promieniowanie 60Coy, a także mogą wzmacniać funkcje odpornościowe przed uszkodzeniami spowodowanymi promieniowaniem.
Ekstrakt Cistanche tubulosa może nie tylko kompensować wrodzony niedobór odporności, ale także wzmacniać odporność nabytą.
Ryc. 5. Krzyżowe warianty odpowiedzi immunologicznej przeciwko Delta wywołane przez różne schematy pierwotnej dawki przypominającej. (A) Próbki osocza analizowano za pomocą testów neutralizacji redukcji płytki nazębnej pod kątem wariantu SARS-CoV -2 Delta w BNT162b2/BNT162b2 (n {{1{55}}}}), AZD1222/AZD1222 (n {{ 13}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), wcześniejsza infekcja/szczepienie (n=11) i Delta rekonwalescencji (n {{20}}). Przeciwciała neutralizujące delta porównano między grupami w następujących punktach czasowych: po drugiej dawce w grupach szczepienia BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 i AZD1222/BNT162b2 oraz po pierwszej dawce w grupie z wcześniejszą infekcją/szczepieniem. ( B ) PBMC analizowano przez barwienie wewnątrzkomórkowe pod kątem IFN-c po bezpośredniej stymulacji ex vivo przy użyciu dwóch różnych zestawów pul peptydów S zawierających niezakonserwowane regiony sekwencji kolców między szczepami Wuhan i Delta w BNT162b2 / BNT162b2 (n {{37} }), AZD1222/AZD1222 (n {{4{59}}}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), wcześniejsza infekcja/szczepienie (n=7) i rekonwalescencja Delta ( n=17) grup. W każdej grupie obliczono stosunek częstości komórek T CD4 plus wytwarzających IFN-c w stosunku do skoku Delta do częstości limfocytów T CD4 plus wytwarzających IFN-c w stosunku do skoku Wuhan. Dane są przedstawiane jako średnia geometryczna ± geometryczne SD (A) lub średnia ± SD (B) i analizowane pod kątem istotności przy użyciu testu Manna-Whitneya. ns, nieistotne; *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001.
Bibliografia
[1] Bok K, Sitar S, Graham BS i in. Przyspieszone opracowywanie szczepionki na COVID{1}}: kamienie milowe, wnioski i perspektywy. Odporność 2021;54:1636–51. https://doi. org/10.1016/j.immuni.2021.07.017.
[2] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N i in. Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki BNT162b2 mRNA Covid{3}}. N Engl J Med 2020;383:2603–15. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577.
[3] Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Faza 3 Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) Covid-19. N Engl J Med 2021;385:2348–60. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105290.
[4] Borobia AM, Carcas AJ, Pérez-Olmeda M, et al. Immunogenność i reaktogenność dawki przypominającej BNT162b2 u uczestników ChAdOx{4}}S-primed (CombiVacS): wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie fazy 2. Lancet 2021;398:121–30. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21) 01420-3.
[5] Barros-Martins J, Hammerschmidt SI, Cossmann A i in. Odpowiedzi immunologiczne przeciwko wariantom SARS-CoV{3}} po szczepieniu heterologicznym i homologicznym ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2. Nat Med 2021;27:1525–9. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01449-9.
[6] Hillus D, Schwarz T, Tober-Lau P i in. Bezpieczeństwo, reaktogenność i immunogenność homologicznej i heterologicznej immunizacji pierwotnej przypominającej ChAdOx1 nCoV -19 i BNT162b2: prospektywne badanie kohortowe. The Lancet Respir Med 2021;9:1255–65. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00357- X.
[7] Schmidt T, Klemis V, Schub D, et al. Immunogenność i reaktogenność heterologicznego szczepienia ChAdOx1 nCoV-19/mRNA. Nat Med 2021;27:1530–5. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01464-w.
[8] Liu X, Shaw RH, Stuart ASV i in. Bezpieczeństwo i immunogenność heterologicznych i homologicznych schematów pierwotnej dawki przypominającej ze szczepionką wektorową adenowirusową i mRNA COVID-19 (Com-COV): pojedyncza ślepa, randomizowana próba równoważności. Lancet 2021;398:856–69. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)01694-9.
[9] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, et al. Odpowiedzi przeciwciał u osób seropozytywnych po pojedynczej dawce szczepionki mRNA SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384:1372–4. https://doi.org/10.1056/NEJMc2101667.
[10] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, et al. Odpowiedzi przeciwciał po pojedynczej dawce szczepionki mRNA SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384:1959–61. https://doi.org/10.1056/NEJMc2102051.
[11] Saadat S, Rikhtegaran Tehrani Z, Logue J i in. Miana przeciwciał wiążących i neutralizujących po podaniu pojedynczej dawki szczepionki u pracowników służby zdrowia wcześniej zakażonych SARS-CoV-2. JAMA 2021;325:1467–9. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3341.
[12] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM i in. Wcześniejsza infekcja SARS-CoV{2}} ratuje odpowiedzi komórek B i T na warianty po pierwszej dawce szczepionki. Nauka 2021;372:1418–23. https://doi.org/10.1126/science.abh1282.
[13] Ledford H. Czy mieszanie szczepionek przeciwko COVID wzmacnia odpowiedź immunologiczną? Przyroda 2021;590:375–6. https://doi.org/10.1038/d41586-021-00315-5.
[14] Schultz NH, Sorvoll IH, Michelsen AE i in. Zakrzepica i małopłytkowość po szczepieniu ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 2021;384:2124–30. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104882.
[15] Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE i in. Małopłytkowość zakrzepowa po szczepieniu ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021;384:2092–101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840.
[16] Mazzoni A, Di Lauria N, Maggi L i in. Szczepienie pierwszą dawką mRNA jest wystarczające do reaktywacji pamięci immunologicznej na SARS-CoV-2 u osób, które wyzdrowiały z COVID{4}}. J Clin Invest 2021;131:e149150.
[17] Samanovic MI, Cornelius AR, Gray-Gaillard SL i in. Silne odpowiedzi immunologiczne obserwuje się po jednej dawce dawki szczepionki zawierającej mRNA BNT162b2 u osób, które miały kontakt z SARS-CoV-2-. Sci Transl Med 2022;14:eabi8961.. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abi8961.
[18] Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A i in. Poziomy przeciwciał neutralizujących są wysoce predykcyjne dla ochrony immunologicznej przed objawową infekcją SARS-CoV-2. Nat Med 2021;27:1205–11. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8.
[19] Hala V, Foulkes S, Insalata F i in. Ochrona przed SARS-CoV-2 po szczepieniu na Covid{3}} i wcześniejszej infekcji. N Engl J Med 2022;386:1207–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118691.
[20] Zhang Z, Mateus J, Coelho CH i in. Humoralna i komórkowa pamięć immunologiczna na cztery szczepionki COVID{1}}. Komórka 2022;185:2434–51. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.022.
[21] Vardhana S, Baldo L, Morice WG i in. Zrozumienie reakcji komórek T na COVID{2}} ma kluczowe znaczenie dla tworzenia strategii zdrowia publicznego. Sci Immunol 2022;7:eabo1303.. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abo1303.
[22] Moss P. Odpowiedź immunologiczna komórek T przeciwko SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:186–93. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01122-w.
[23] Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM i in. Ochrona i zanikanie naturalnej i hybrydowej odporności na SARS-CoV-2.N Engl. J Med 2022;386:2201–12. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2118946.
[24] Rossler A, Knabl L, von Laer D, et al. Profil neutralizacji po wyzdrowieniu z infekcji SARS-CoV{2}} Omicron. N Engl J Med 2022;386:1764–6. https://doi. org/10.1056/NEJMc2201607.
[25] Guerrera G, Picozza M, D'Orso S i in. Szczepienie BNT162b2 indukuje trwałe limfocyty T swoiste dla SARS-CoV-2-z fenotypem pamięci komórek macierzystych. Sci Immunol 2021;6(eabl5344). https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl5344.
[26] Goldblatt D. SARS-CoV-2: od odporności zbiorowiskowej do odporności hybrydowej. Nat Rev Immunol 2022;22:333–4. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00725-0.
