Wielostanowy model progresji choroby nerek

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

MK Lintu^a, KM Shreyas^b, Asza Kamath^a,* i inni

Abstrakcyjny

Tło:Zrozumienie progresji choroby nerek cieszy się dużym zainteresowaniem klinicystów. Model wielostanowy jest odpowiednim narzędziem do modelowania skutków współzmiennych wpływających na początek, progresję i regresję czynności nerek.

Cel:Celem niniejszego opracowania jest zaproponowanie stochastycznego modelunerkachorobapostęp i wykazać zastosowanie tego samego.

Metodologia:Zaproponowaliśmy półparametryczny, ciągły, jednorodny, wielostanowy model Markowa dla danych progresji choroby nerek uzyskanych z retrospektywnego badania 225 pacjentów, którym przepisano kolistynę (powracający antybiotyk) w szpitalu III stopnia w przybrzeżnym Karnatace. Różne stadia choroby nerek zostały zdefiniowane w oparciu o punktację Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO). Model składa się z trzech stanów przejściowych oraz absorbującego stanu śmierci. Efekty kowariancji na szybkości dwukierunkowego przejścia oszacowano przy użyciu modelu wielostanowego.

Wyniki:Wykorzystaliśmy dane 225 pacjentów, aby zobaczyć postęp choroby nerek. Wszyscy pacjenci byli poddawani terapii kolistyną. Mediana długości pobytu w szpitalu wyniosła 21 dni. W szpitalu zmarło łącznie 83 (36,89 proc.) pacjentów. Czynniki prognostyczne, takie jak płeć, nadciśnienie, posocznica i operacja, są istotnymi czynnikami wpływającymi na chorobę nerek na różnych etapach.

Wniosek:Wyniki badania będą przydatne dla decydentów w zakresie zdrowia publicznego we wdrażaniu polityk i planów leczenia w celu poprawy przeżycia pacjentów. Ponadto modelowanie progresji choroby pomaga w zrozumieniu oczekiwanego obciążenia chorobą.

Słowa kluczowe:Model wielostanowy,Nerka choroba, Intensywność przejścia, Zdarzenia pośrednie, Progresja choroby

Korzyści z cistanche deserticola: leczenie choroby nerek

1. Wstęp

Nerka chorobajest ważnym problemem zdrowia publicznego. Jednak wczesna interwencja może uniknąćnerkaproblemyna stałe. Niekorzystne wyniki i progresjachronicznychorobyJak na przykładnerkachorobamożna kontrolować za pomocą odpowiednich leków i zmian stylu życia. Ponieważ choroby nerek często kończą się hospitalizacją, modelowanie długości pobytu, przeżycia i progresji choroby nerek cieszy się dużym zainteresowaniem klinicystów.

Standardowe metody przeżycia, takie jak metoda Kaplana-Meiera lub model proporcjonalnego hazardu Coxa, są wystarczające do obsługi prostych ustawień przeżycia bez zdarzeń pośrednich. Jednak progresja choroby nerek jest przykładem złożonego procesu z różnymi zdarzeniami pośrednimi. Model wielostanowy jest skutecznym sposobem obsługi złożonych procesów, takich jak ten. Badani mogą znajdować się w jednym stanie na początku badania, następnie przechodzić przez różne stany i ostatecznie znaleźć się w stanie końcowym. Te przejścia pacjenta można modelować, a czynniki ryzyka związane z czasem przeżycia różnych przejść można zidentyfikować przy użyciu modelu wielostanowego. Model szacuje wpływ różnych czynników klinicznych i demograficznych na złożone procesy chorobowe.1–3

Model wielostanowy jest powszechnie stosowany w badaniach nad rakiem, ponieważ istnieją różne stadia raka wskazujące na progresję choroby.4,5 Podobnie prowadzone są badania mające na celu identyfikację czynników ryzyka wpływających na progresję AIDS u pacjentów z HIV.6-8 Choroby, takie jak cukrzyca , przewlekłą chorobę nerek itp. można również skutecznie leczyć za pomocą modelu wielostanowego, a nie prostego modelu przeżycia.9,10

W tym artykule zaproponowaliśmy wielostanowy model progresji choroby nerek u pacjentów otrzymujących kolistynę podczas pobytu w szpitalu. Pobrano zapisy przypadków 225 pacjentów i uzyskano dostęp do ich wyników KDIGO w różnych punktach czasowych w celu uzyskania towarzyszącej pracy klinicznej. Długość pobytu w szpitalu to liczba dni od przyjęcia do zgonu/wypisu. W czasie pobytu w szpitalu pacjenci przechodzili przez różne stadia zaawansowania choroby. Zdefiniowaliśmy proces z czterema stanami. W Tabeli 1 przedstawiono trzy stany przejściowe uzyskane na podstawie wyniku KDIGO.

Z różnych badań epidemiologicznych jasno wynika, że ​​różne biomarkery i choroby współistniejące odgrywają ważną rolę w progresji choroby nerek. Oszacowaliśmy wpływ zmiennych towarzyszących, które wpływają na początek, progresję i regresję czynności nerek, stosując model wielostanowy. Zapewniamy również demonstrację dokumentacji, analizy i interpretacji danych, aby czytelnicy mogli łatwo zaimplementować model wielostanowy. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą wielostanowy model Markowa nie został wykorzystany do modelowania progresji choroby nerek wywołanej przez kolistynę.

W dalszej części artykułu przedstawiamy dane, wyjaśniamy metodologię i omawiamy wyniki.

cistanche deserticola

2. Materiały i metody

2.1. Opis danych

Badanie retrospektywne zostało pierwotnie przeprowadzone w celu zrozumienia czynników ryzyka związanych z nefrotoksycznością wywołaną przez kolistynę u pacjentów leczonych na Wydziale Medycyny Kasturba Hospital w Manipal od stycznia 2016 do grudnia 2017 roku. pobyt i postęp choroby nerek. Spośród wszystkich 600 przebadanych rejestrów przypadków, 225 pacjentów nadało się do niniejszego badania. Podstawą niniejszego badania są rejestry przypadków szpitalnych tych 225 pacjentów.

Wynik KDIGO był dostępny w różnych punktach czasowych, aby monitorowaćnerkafunkcjonowaćpoprawa i spadek. Dla każdego pacjenta rejestrowano czynniki prognostyczne, takie jak wiek, płeć, cukrzyca, nadciśnienie itp. Podobne badania w piśmiennictwie podchodziły do ​​problemu z regresją logistyczną lub zwykłą analizą przeżycia, uznając za punkt końcowy pogorszenie funkcji nerek. Metody te pomijają przejścia progresji i regresji w różnych stanach. Model wielostanowy zapewnia dogłębne zrozumienie ogólnegonerkowy funkcjonowaćwzorce poprawy lub pogorszenia oraz wyniki zgonu pod względem prawdopodobieństwa przejścia. Przejście to zmiana stanu w trakcie badania, a prawdopodobieństwo przejścia to prawdopodobieństwo przejścia z jednego stanu do drugiego. Większość pacjentów wielokrotnie oscylowała między stanem 1, stanem 2 i stanem 3, co wskazuje, że stany te są odwracalne. Przejście jest odwracalne, gdy obiekt porusza się tam iz powrotem między dwoma stanami.

Porządkowanie danych jest ważnym krokiem w dopasowaniu modelu wielostanowego. Unikalny identyfikator nadawany każdemu pacjentowi dba o pogrupowanie jednego przedmiotu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas dokumentowania danych, aby upewnić się, że wszystkie informacje od jednego pacjenta zostały objęte tym samym unikalnym identyfikatorem. Przykładowy układ danych przedstawiono w tabeli 2.

2.2. Model wielostanowy

Postęp choroby nerek można zobrazować jako proces stochastyczny ze skończoną przestrzenią stanów w ciągłym czasie. Różne stany odzwierciedlają ciężkość choroby. Stany są dwojakiego rodzaju: przejściowe i absorbujące. Stan absorbujący to stan, którego raz wszedł, nie można go opuścić. Natomiast stany przejściowe to stany z dalszymi przejściami. Model wielostanowy jest użytecznym narzędziem do opisu ruchów podmiotu między różnymi stanami w ciągłym czasie. Model oblicza prawdopodobieństwa przejścia dla wszystkich możliwych przejść.11,12

Zaproponowaliśmy czterostanowy, ciągły, jednorodny, wielostanowy model Markowa dla danych dotyczących progresji choroby nerek. Proces jest markowski, jeśli przyszłość zależy tylko od teraźniejszości. Model wizualizowany jest na rys. 1.

Strzałki wskazują możliwe przejścia. Dwustronne strzałki oznaczają odwracalne przejścia. Przejścia są odwracalne, jeśli obiekt porusza się tam iz powrotem między dwoma stanami. Rozważane są trzy stany przejściowe (stany bez strzałek): stan 1 (KDIGO > 60), stan 2 (30 < kdigo="">< 60)="" i="" stan="" 3="" (kdigo="">< 30).="" stan="" 4="" (śmierć)="" absorbuje="" (stan="" bez="" strzałek).="" proces="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" z="" przestrzenią="" stanów="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" opisuje="" stan="" zajęty="" w="" czasie="" t.="" zmienna="" czasowa="" jest="" mierzona="" w="" dniach="" od="" przyjęcia="" do="" szpitala.="" model="" wielostanowy="" charakteryzuje="" prawdopodobieństwa="" przejścia.="" prawdopodobieństwa="" przejścia="" (funkcje="" czasu)="" są="" określone="" przez:="" oszacowano="" efekty="" współzmienne="" (wiek,="" płeć,="" nadciśnienie,="" cukrzyca="" itp.)="" na="" wskaźniki="" dwukierunkowego="" przejścia.="" oszacowanie="" zagrożenia,="" λij,="" wyraża="" się="">

gdzie λij jest chwilowym ryzykiem przejścia ze stanu i do stanu j. Macierz intensywności przejścia dana jest wzorem:

Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią (SD); zmienne kategorialne jako częstość (procent).

Q jest macierzą intensywności przejścia n × n, gdzie n jest maksymalną liczbą stanów biorących udział w procesie. Intensywność przejścia daje chwilową szybkość przejścia z jednego stanu do drugiego. Wpis (i, j) to 0, gdy nie jest możliwe przejście z i do j. Wpisy ukośne to: λii(t)=λi.=− ∑i=∕jλij(t) dla wszystkich I ∈ S. Stan 4 jest stanem absorbującym, prawdopodobieństwo wyjścia z tego stanu wynosi zero. Suma elementów każdego wiersza macierzy przejścia wynosi zero. Dopasowanie modelu wielostanowego to proces znajdowania nieznanych intensywności przejść, które maksymalizują prawdopodobieństwo.13

Model wielostanowy szacuje średni czas pobytu w każdym stanie, czyli średni czas, jaki pacjent spędza w stanie przejściowym podczas jednego pobytu przed przejściem do innych stanów. Oczekiwany czas pobytu jest obliczany jako − 1/λjj, gdzie λjj to j-te wejście po przekątnej Q(t).

Prawdopodobieństwa przejścia są obliczane na podstawie intensywności przejść jako P(t)=exp[Q(t)]. Macierz prawdopodobieństwa przejścia dana jest wzorem:

Suma wiersza P jest równa jeden. Dla stanu absorbującego j, Pjj(s,t) =1.

Funkcja wiarygodności jest tworzona z prawdopodobieństwami przejścia. Ta funkcja wiarygodności, L(Q) jest dana przez,

Gdzie element Li,j jest wpisem wiersza s(tij) i kolumny s(ti,j plus 1) w macierzy prawdopodobieństwa przejścia.

Model regresji proporcjonalnych hazardów został wykorzystany do włączenia współzmiennych efektów na intensywności przejść. Biorąc pod uwagę wektor współzmienny Z,

ij jest wektorem współczynników regresji. Do przeprowadzenia analizy wielostanowej użyliśmy pakietu MSM w wersji R 4.0.2.14 Wybór modelu został dokonany za pomocą testu ilorazu wiarygodności.

łodyga cistanche

3. Wyniki

3.1. Analiza danych rozpoznawczych

To retrospektywne badanie miało na celu modelowanie progresji choroby nerek u pacjentów otrzymujących kolistynę podczas pobytu w szpitalu. Spośród 225 pacjentów 83 (37%) zmarło w szpitalu, a 142 (63%) pacjentów zostało wypisanych żywcem. Statystyki opisowe znajdują się w Tabeli 3 i Tabeli 4. Mediana (IQR) długości pobytu wyniosła 21 (16) dni. Do szpitala przyjęto 166 mężczyzn i 59 kobiet. Mediana (IQR) wieku pacjentów wyniosła 57 (26) a średnia (±SD) 54 (±17). Było 87 (39 procent) pacjentów z nadciśnieniem, 78 (35 procent) pacjentów z cukrzycą, 115 (51 procent) pacjentów z sepsą, 30 (13,3 procent) pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD), 123 (55 procent) pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. zapalenie płuc, a 59 (26%) pacjentów miało ostre uszkodzenie nerek (AKI). Wśród hospitalizowanych pacjentów 194 (86 procent) zostało przyjętych na OIOM, a 119 (53 procent) pacjentów przeszło operację.

Spośród 225 pacjentów 83 (37%) pacjentów zmarło w szpitalu, a pozostałych 142 (63%) pacjentów przeżyło. Mediana czasu przeżycia wyniosła 38 dni (tabela 5). Ryc. 2 przedstawia oszacowania Kaplana-Meiera funkcji przeżycia.

3.2. Analiza wielostanowa

W momencie przyjęcia było 126 pacjentów w stanie 1, 48 pacjentów w stanie 2 i 51 pacjentów w stanie 3. Macierz przejścia procesu jest podana w Tabeli 6. Ponieważ przejścia były odwracalne, u tego samego pacjenta wystąpiło więcej niż jedno przejście tego samego typu.

Odnotowano 32 przejścia ze stanu 1 do stanu 4, co oznacza, że ​​32 pacjentów należących do stanu 1 zmarło w szpitalu. Podobnie było 27 i 24 zgony odpowiednio w stanie 2 i 3. Wpisy ukośne wskazują liczbę przypadków, w których pacjenci pozostawali w tym samym stanie w kolejnych punktach czasowych. Szacowany średni czas pobytu podano w tabeli 7.

Pakiet msm został wykorzystany do przeprowadzenia analizy wielostanowej w celu uzyskania wpływu zmiennych towarzyszących na intensywności przejść. Zbudowano jednowymiarowe modele wielostanowe z klinicznie istotnymi współzmiennymi. Współzmienne, które wykazały istotność statystyczną (wartość p<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">

Mężczyźni w stanie 1 są w grupie wysokiego ryzyka [HR: 2,55; 95 procent CI (1,31-4,92)] progresji choroby w porównaniu z kobietami. Jednak prawdopodobieństwo regresji jest również większe u pacjentów płci męskiej w stanie 2. W porównaniu z kobietami w stanie 3, mężczyźni mają 86 procent mniejszą szansę na niepomyślny wynik. Obecność cukrzycy wykazywała mieszany efekt w różnych przejściach. Pacjenci z nadciśnieniem w stanie 2 są bardziej narażeni na progresję choroby niż inni, a ich szansa na regresję ze stanu 3 jest również mniejsza. Sepsa była czynnikiem ryzyka i wykazywała istotny wpływ na przejście ze stanu 1 i 2 do stanu absorpcji. Wskazuje to, że pacjenci z sepsą są narażeni na wysokie ryzyko zgonu. Podobnie pacjenci, którzy przeszli operację, są narażeni na większe ryzyko zgonu w stanie 3. Ze względu na brak równowagi w niektórych grupach mogą wystąpić pewne fałszywe powiązania, które nie wskazują na znaczenie kliniczne.

recenzje cistanche: leczyć chorobę nerek

4. Dyskusja i wnioski

Choroba nerek jest ważnym problemem zdrowia publicznego. Jednak wczesne interwencje mogą trwale uniknąć problemów z nerkami. Modelowanie postępu choroby pomaga w zrozumieniu oczekiwanego obciążenia chorobą, co może być dodatkowo przydatne dla krajowych decydentów w zakresie zdrowia publicznego.

Niektóre zdarzenia pośrednie, które nie prowadzą do zgonu, dają lepszy wgląd w postęp choroby. W większości badań zdarzenia te są często ignorowane. Jednak te pośrednie zdarzenia mają duże znaczenie dla klinicystów w ulepszaniu planów leczenia. Wielostanowy model Markowa został wykorzystany do zrozumienia progresji kilku chorób przewlekłych obejmujących przejścia przez różne stany pośrednie, wskazujące na ciężkość choroby w ciągłym czasie. Model zapewnia większy wgląd w złożony schemat zdarzeń, dzięki czemu może być wykorzystywany jako skuteczne narzędzie do badania skuteczności leczenia. Model wielostanowy jest stosowany w badaniach nad rakiem, ponieważ istnieją różne stadia raka, które stanowią różne przejścia.4,5 Podobnie prowadzone są badania mające na celu identyfikację czynników ryzyka wpływających na progresję AIDS u pacjentów z HIV.6-8 Choroby, takie jak cukrzycę, przewlekłą chorobę nerek itp. można również skutecznie leczyć za pomocą modelu wielostanowego, a nie prostego modelu przeżycia.9,10 Jednak mniej zastosowań znajduje się w dziedzinie progresji przewlekłej choroby nerek. Najnowsze badanie, w którym wykorzystano model wielostanowy do zrozumienia progresji przewlekłej choroby nerek, zostało przeprowadzone przez Grovera i wsp.10

Zaproponowaliśmy 4-stanowy wielostanowy model progresji choroby nerek u pacjentów otrzymujących kolistynę. Podjęto próbę przedstawienia prostej demonstracji wielostanowego modelu skierowanego do pracowników służby zdrowia. Dzięki dostępności zaawansowanych narzędzi programowych analiza jest prosta i skuteczna. Chociaż kładliśmy nacisk na ogólny model Markowa, istnieją różne typy modeli wielostanowych w zależności od charakteru procesu.1,2,15-18

Zalecane są następujące podstawowe kroki w celu użycia modelu wielostanowego: (i) zdefiniowanie procesu poprzez identyfikację różnych stanów i możliwych przejść, jak pokazano na rys. 1 i w tabeli 2. Utrzymuj minimalną liczbę stanów dla płynnego funkcjonowania modelu ( ii) właściwie udokumentować dane, jak pokazano w tabeli 1. (iii) użyć odpowiedniego oprogramowania i pakietu w celu dopasowania modelu (iv) zinterpretować wyniki bez utraty zalet modelu wielostanowego nad innymi standardowymi technikami analizy przeżycia.

Mediana długości pobytu wyniosła 21 dni, a mediana czasu przeżycia 38 dni. Wyniki wskazują, że płeć, cukrzyca, nadciśnienie, posocznica i zabieg chirurgiczny są istotnymi czynnikami wpływającymi na progresję lub regresję choroby nerek. Wyniki uzyskane w niniejszym badaniu mają ograniczoną moc ze względu na mniejszą liczbę badanych. Dlatego te ustalenia należy uogólniać z ostrożnością. Następnie różne stadia choroby nerek zostały połączone ze względu na mniejszą wielkość próby. Wpłynęłoby to na uogólnianie wyników, ponieważ nie uwzględniono dokładnego obrazu wzorców przejściowych progresji choroby nerek.8

Pakiet msm w wersji R 4.0.2 został użyty do dopasowania modelu wielostanowego. Ze względu na ograniczenia wymienione w dokumentacji pakietu MSM14 uwzględnienie większej liczby zmiennych towarzyszących było trudne ze względu na problemy z konwergencją. Dlatego w przypadku bardziej złożonych problemów można zastosować pakiet kombi.

Odkrycia z modelu wielostanowego będą przydatne dla decydentów w zakresie zdrowia publicznego we wdrażaniu polityk i planów leczenia w celu poprawy przeżycia pacjentów. Ponadto modelowanie progresji choroby pomaga w zrozumieniu oczekiwanego obciążenia chorobą.

Korzyści z ekstraktu z cistanche: poprawa funkcji nerek

Zatwierdzenie etyki i zgoda na udział

W pracy przedstawiono analizę wtórną. Uzyskano aprobatę etyczną dla klinicznego artykułu towarzyszącego.

Finansowanie

Badania te nie otrzymały żadnego dofinansowania.

Oświadczenie o sprzecznym interesie

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Bibliografia
1 Andersena PK. Modele wielostanowe w analizie przeżycia: badanie nefropatii i śmiertelności w cukrzycy. Statystyka Med. 1988;7(6):661–670.
2 Andersen PK, Esbjerg S, Sørensen TI. Wielostanowe modele epizodów krwawień i śmiertelności w marskości wątroby. Statystyka Med. 2000;19(4):587-599.
3 Amorim LD, Cai J. Modelowanie nawracających zdarzeń: samouczek do analizy w epidemiologii. Int J Epidemiol. 2015;44(1):324–333.
4 Le-Rademacher JG, Peterson RA, Therneau TM, et al. Zastosowanie modeli wielostanowych w badaniach klinicznych nowotworów. Próby kliniczne. 2018;15(5):489–498.
5 Putter H, van der Hage J, de Bock GH, et al. Szacowanie i przewidywanie w wielostanowym modelu raka piersi. Biom J. 2006;48(3):366–380.
6 Hamidi O, Tapak L, Poorolajal J, et al. Identyfikacja czynników ryzyka progresji do AIDS i śmiertelności po zakażeniu HIV przy użyciu wielostanowego modelu choroba-śmierć. Clin Epidemiology Glob Zdrowie. 2017;5(4):163–168.
7 Tapak L, Kosorok MR, Sadeghifar M, et al. Wielostanowe, rekurencyjnie imputowane drzewa przeżycia do analizy danych od czasu do zdarzenia: zastosowanie do danych dotyczących AIDS i śmiertelności po zakażeniu wirusem HIV. Metoda BMC Med Res. 2018;18(1):1–2.
8 Matsena Zingoni Z, Chirwa TF, Todd J, et al. Postęp choroby HIV wśród pacjentów leczonych przeciwretrowirusowo w Zimbabwe: wielostanowy model Markowa. Front Zdrowia Publicznego. 2019;7:326.
9 Aliyari R, Hajizadeh E, Aminorroaya A, et al. Modele wielostanowe do przewidywania rozwoju późnych powikłań cukrzycy typu 2 w otwartym badaniu kohortowym. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:1863.
10 Grover G, Sabharwal A, Kumar S i in. Wielostanowy model Markowa dla progresji przewlekłej choroby nerek. Turkiye Klinikleri J Biostat. 2019;11(1):1–4.
11 Keiding N, Klein JP, Horowitz MM. Modele wielostanowe i przewidywanie wyników w przeszczepieniu szpiku kostnego. Statystyka Med. 2001;20(12):1871-1885.
12 Klein JP, Qian C. Modelowanie przeżycia wielostanowego na przykładzie przeszczepu szpiku kostnego. Biometria. 1996: 93–102.
13 Manzini G, Ettrich TJ, Kremer M i in. Zalety podejścia wielostanowego w badaniach chirurgicznych: jak zdarzenia pośrednie i profil czynników ryzyka wpływają na rokowanie pacjenta z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy. Metoda BMC Med Res. 2018;18(1): 1–11.
14 Jackson CH. Modele wielostanowe dla danych panelowych: pakiet MSM dla oprogramowania R.J Stat. 2011;38(8):1-29.
15 Marshall G, Jones RH. Modele wielostanowe a retinopatia cukrzycowa. Statystyka Med. 1995 30 września; 14 (18): 1975-1983.
16 Meira-Machado L, de Una-˜Alvarez´J, Cadarso-Suarez´C, et al. Modele wielostanowe do analizy danych czasu do zdarzenia. Metody statystyczne Med Res. 2009;18(2):195-222.
17 Rozpoczęty A, Icks A, Waldeyer R, et al. Identyfikacja wielostanowego modelu niejednorodnego łańcucha Markowa w czasie ciągłym dla pacjentów z obniżoną czynnością nerek. Med Decis Podejmowanie. luty 2013;33(2):298–306.
18 O'Keeffe AG, Su L, Farewell VT. Skorelowane wielostanowe modele dla wielu procesów: zastosowanie do progresji choroby nerek w toczniu rumieniowatym układowym. Królewskie Towarzystwo Statystyczne. 2018;67(4):841–860.