Badanie obserwacyjne Remdesiviru u pacjentów z COVID-19 i ciężką chorobą nerek z dopasowaną oceną skłonności
Nov 30, 2023
Abstrakcyjny
Kontekst Remdesivir nie jest obecnie zatwierdzony do stosowania u pacjentów z eGFR wynoszącym 30 ml/min na 1,73 m2 . Naszym celem było określenie bezpieczeństwa remdesiviru wpacjentów z niewydolnością nerek.
Metody To badanie było retrospektywnym badaniem kohortowym pacjentów z Covid-19 hospitalizowanych w okresie od maja 2020 r. do stycznia 2021 r. z eGFR, 30 ml/min na 1,73 m2, którzy otrzymywali remdesiwir i historyczną grupę kontrolną z Covid-19, hospitalizowanych w okresie od marca 1 stycznia 2020 r. i 30 kwietnia 2020 r. przed wydaniem zezwolenia na stosowanie remdesiviru w sytuacjach awaryjnych w dużym systemie opieki zdrowotnej. Pacjenci byli dopasowani w stosunku 1:1 pod względem wyników skłonności uwzględniających czynniki związane z przydziałem leczenia. Zdarzenia niepożądane i wyniki leczenia szpitalnego rejestrowano poprzez ręczny przegląd wykresów.
Wyniki Całkowita kohorta obejmowała 34 hospitalizowanych pacjentów, u których włączono remdesivir w ciągu 72 godzin od przyjęcia do szpitala z eGFR, 30 ml/min na 1,73 m2 i 217 pacjentów z grupy kontrolnej-19 z powodu Covid-19, z eGFR, 30 ml/min na 1,73 m2. Kohorta dopasowana pod względem punktacji skłonności obejmowała 31 pacjentów leczonych remdesiwirem i 31 pacjentów z grupy kontrolnej nieleczonych remdesiwirem. Średni wiek wynosił 74,0 (SD513,8) lat, 57% stanowiły kobiety, a 68% stanowiły osoby rasy białej. Łącznie 26% miało ESKD. U jednego pacjenta, który nie był dializowany przed rozpoczęciem stosowania remdesiwiru, rozwinęła się chorobapogorszenie czynności nerek(zdefiniowany jako wzrost stężenia kreatyniny o 50% lub rozpoczęcie KRT) w porównaniu z trzema pacjentami w historycznej grupie kontrolnej. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka arytmii serca, zatrzymania akcji serca, zmian stanu psychicznego ani klinicznie istotnej niedokrwistości lub nieprawidłowości w wynikach testów czynnościowych wątroby. Było znaczniezwiększone ryzyko hiperglikemii, co można częściowo wytłumaczyć zwiększonym wykorzystaniemdeksametazon w populacji leczonej remdesiwirem.
Wnioski W tym badaniu z dopasowaniem punktacji skłonności ponowne podanie było dobrze tolerowane u pacjentów z eGFR wynoszącym 30 ml/min na 1,73 m2 powierzchni.
KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ HERBA CISTANCHE NA NERKI
Wstęp
Według stanu na 10 sierpnia 2021 r. na całym świecie odnotowano ponad 200 milionów przypadków choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) (1). Ciężki przebieg choroby COVID-19 może powodować uszkodzenie wielonarządowe (2,3), a AKI okazało się częstym powikłaniem choroby COVID-19. W pierwszej fali pandemii liczne badania wykazały, że częstość AKI wśród hospitalizowanych pacjentów wahała się od 17% do 37%; jednakże wraz z poprawą opieki częstość występowania AKI spadła (4–11). Niemniej jednak u pacjentów z niskim eGFR z powodu AKI lub istniejącej wcześniej PChN oraz u pacjentów z ESKD ryzyko zgonu z powodu COVID-19 (12,13) jest znacznie zwiększone.
Remdesivir to jedyny lek przeciwwirusowy zatwierdzony do leczenia COVID-19 u pacjentów zciężki koronawirus-19. Jednakże ze względu na obawy dotyczące potencjalnej toksyczności leku u pacjentów zchoroba nerekzwiązane zarówno z metabolizmem, jak i eliminacją remdesiwiru oraz potencjalną akumulacją jego substancji pomocniczej sulfobutyloetero-b-cyklodekstryny (SBECD), w zatwierdzeniu Agencji ds. Żywności i Leków stwierdza się, że remdesiwir nie jest zalecany u pacjentów z eGFR <30 ml/min na 1,73 m2 . Remdesiwir jest prolekiem, który po metabolizowaniu do trifosforanu remdesiwiru działa jako analog ATP, konkurując o włączenie przez zależną od RNA polimerazę RNA i zakłócając replikację wirusowego RNA. Rzadkie, ale poważne skutki uboczne remdesiviru obejmują transa minitis i nadwrażliwość/reakcje na wlew (14).
Biorąc pod uwagę ograniczony czas trwania leczenia (5 dni) i stosunkowo niskie stężenie substancji pomocniczej SBECD, sugeruje się, że korzyści ze stosowania remdesiwiru mogą przewyższać ryzyko u wybranych pacjentów z eGFR <30 ml/min na 1,73 m2, którzy zgłaszają się na wczesnym etapie choroby kiedy terapia przeciwwirusowa będzie najbardziej skuteczna (15). Dlatego też w naszej sieci opieki zdrowotnej remdesiwir poza wskazaniami rejestracyjnymi był oferowany pacjentom z eGFR <30 ml/min na 1,73 m2, gdy eksperci chorób zakaźnych i nefrolodzy zgodzili się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Istnieje niewielka liczba serii przypadków stosowania remdesiwiru u pacjentów z eGFR <30 ml/min na 1,73 m2; jednakże żadna wcześniejsza seria nie zawierała dopasowanych komparatorów. Aby wypełnić tę lukę w wiedzy, staraliśmy się porównać ryzyko kluczowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem i wynikami leczenia szpitalnego u pacjentów leczonych metodą ponownego dostarczenia z pacjentami dopasowanymi do wyniku skłonności, którzy nie otrzymali ponownego dostarczenia we wczesnej fazie pierwszego-19 gwałtownego wzrostu zachorowań na Covid-19 Boston, Massachusetts, gdy ponowna dostawa nie była jeszcze dostępna (od 5 marca 2020 r. do 30 kwietnia 2020 r.).
Materiały i metody
Populacja pacjentów i pozyskiwanie danych
Przeprowadziliśmy obserwacyjne, retrospektywne badanie kohortowe z udziałem dorosłych hospitalizowanych z powodu COVID-19 w ramach systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham (MGB) zlokalizowanego w regionie Bostonu. Kryteria włączenia dla pacjentów leczonych remdesiwirem obejmowały (1) otrzymanie remdesiwiru w ciągu 72 godzin od przyjęcia do szpitala oraz (2) otrzymanie KRT lub eGFR, 30 ml/min na 1,73 m2 na podstawie poziomu kreatyniny u nich tuż przed pierwszą dawką podawania remdesiwiru. eGFR obliczono za pomocą równania współpracy epidemiologicznej przewlekłej choroby nerek (16). Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli rozpoczęli leczenie remdesiwirem przed przeniesieniem do naszego systemu opieki zdrowotnej ze szpitala zewnętrznego, ponieważ nie mogliśmy ocenić wyjściowych badań laboratoryjnych u tych pacjentów. Potencjalne historyczne komparatory zidentyfikowano za pomocą rejestru danych pacjentów badawczych MGB (RPDR) w celu zidentyfikowania kolejnych pacjentów, u których zdiagnozowano COVID-19 metodą RT-PCR w okresie od 1 marca 2020 r. do 30 kwietnia 2020 r., którzy byli hospitalizowani przez 0,24 godziny i mieli eGFR < 30 ml/ min na 1,73 m2 w ciągu pierwszych 72 godzin od przyjęcia. Opracowaliśmy a priori kryteria włączenia/wykluczenia, aby zidentyfikować kandydatów, którzy kwalifikowaliby się do leczenia remdesiwirem, gdyby zostali dopuszczeni po wydaniu zezwolenia na stosowanie w sytuacjach awaryjnych (EUA), gdy remdesiwir stał się dostępny. Kryteria włączenia dla historycznych komparatorów obejmowały (1) przyjęcie z powodu COVID-19 z nasyceniem tlenem #94% w powietrzu pokojowym lub wymagające dodatkowego tlenu w ciągu 72 godzin od przyjęcia oraz (2) eGFR < 30 ml/min na 1,73 m2 lub przyjęcie KRT w ciągu pierwszych 72 godzin od przyjęcia. Kryteria wykluczenia obejmowały (1) dowody na niewyrównaną chorobę wątroby w ciągu 72 godzin od przyjęcia, (2) włączenie do kontrolowanego placebo badania ponownego porodu, (3) rozpoczęcie opieki hospicyjnej przed otrzymaniem terapii ukierunkowanych na COVID-19 lub (4) ) transfer z obiektu zewnętrznego.
Charakterystykę pacjentów, w tym dane demograficzne, badania laboratoryjne, diagnozę i leki, uzyskano z MGB RPDR, które jest centralnym repozytorium danych MGB wykorzystywanym do celów badawczych i poprawy jakości (17,18). Rasę/pochodzenie etniczne zdefiniowano poprzez włączenie danych dotyczących rasy i podstawowego języka używanego przy użyciu algorytmu przedstawionego w tabeli uzupełniającej 1. Kreatyninę przed leczeniem zdefiniowano na podstawie wartości kreatyniny w surowicy tuż przed rozpoczęciem stosowania remdesiwiru. Wyjściową kreatyninę „przedszpitalną” określono na podstawie przeglądu wykresów zgodnie z następującym algorytmem. Jeśli było to możliwe, przyjęto najbliższy ambulatoryjny poziom kreatyniny z okresu od 14 do 365 dni przed przyjęciem; jeśli nie była dostępna, stosowano minimalną wartość kreatyniny w surowicy podczas pobytu w szpitalu. CKD zdefiniowano jako „przedszpitalne” wyjściowe stężenie kreatyniny odpowiadające eGFR <60 ml/min na 1,73 m2. Choroby współistniejące definiowano na podstawie obecności co najmniej dwóch diagnoz, kodów 9/10 Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD) przy użyciu „domeny diagnoz” (tabela uzupełniająca 2). Leki wyjściowe zdefiniowano na podstawie co najmniej jednego przypadku przepisanego leku w ciągu 1 roku od wartości wyjściowych uzyskanych z „domeny leków” (tabela uzupełniająca 3). Badania laboratoryjne określono na podstawie najgorszej wartości w ciągu 72 godzin od przyjęcia. Wynik w skali sekwencyjnej oceny niewydolności narządów (SOFA) obliczono zgodnie z równaniem Vincenta i wsp. (19) przy użyciu najcięższych wartości uzyskanych przed rozpoczęciem leczenia remdesiwirem lub w ciągu 72 godzin od przyjęcia, odpowiednio dla pacjentów i grupy kontrolnej.
Dwóch lekarzy (RS i MES) dokonało ręcznego przeglądu wykresów, którzy przejrzeli każdą notatkę lekarza i pielęgniarki w celu określenia zdarzeń niepożądanych u wszystkich pacjentów i pacjentów z grupy kontrolnej. Pacjenci leczeni remdesiwirem zostali poddani przeglądowi wykresów dla całego cyklu leczenia remdesiwirem plus 48 godzin później (zwykle odpowiada to 7 dniom), a pacjenci z grupy kontrolnej zostali poddani przeglądowi wykresów dla pierwszych 7 dni hospitalizacji. Klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi będącymi przedmiotem zainteresowania były zaburzenia rytmu serca, zatrzymanie akcji serca, drgawki i zmieniony stan psychiczny. Laboratoryjnymi zdarzeniami niepożądanymi będącymi przedmiotem zainteresowania były zapalenie transaminitis (ponad pięciokrotność górnej granicy normy dla aminotransferazy aspartazy [AST] i aminotransferazy alaninowej [ALT]), pogorszenie czynności nerek, anemia (hemoglobina, 8 g/dl) i hiperglikemia (we krwi glukoza >200 mg/dl). Pogorszenie czynności nerek zdefiniowano jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 50% u wszystkich pacjentów, którzy nie stosowali KRT przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku pacjentów leczonych remdesiwirem stężenie kreatyniny przed leczeniem było wartością tuż przed podaniem pierwszej dawki remdesiwiru; w grupie kontrolnej stosowano kreatyninę przy przyjęciu. Wszystkie zdarzenia niepożądane będące przedmiotem zainteresowania zostały zdefiniowane a priori.
Nasza instytucjonalna komisja odwoławcza zatwierdziła protokół i odstąpiła od konieczności uzyskania świadomej zgody. Badania przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską.
Analizy statystyczne
Charakterystykę wyjściową opisano za pomocą średnich i SD lub median i rozstępów międzykwartylowych dla zmiennych ciągłych oraz częstotliwości i procentów dla zmiennych kategorycznych.
Aby zminimalizować błąd wynikający z nierandomizowanego przydziału leczenia, pacjentów leczonych remdesiwirem dopasowano do grupy kontrolnej nieleczonej remdesiwirem, stosując skalę skłonności (PS). Najpierw określono PS na podstawie wieloczynnikowego modelu regresji logistycznej, w którym oszacowano prawdopodobieństwo otrzymania remdesiwiru. Współzmiennymi zawartymi w modelu regresji logistycznej był wiek; seks; rasa/pochodzenie etniczne; wynik SOFA; inwazyjna wentylacja mechaniczna w ciągu 72 godzin od przyjęcia; poziom kreatyniny przed leczeniem/przyjęciem; oraz historia nadciśnienia, cukrzycy, ESKD i wcześniejszego przeszczepienia narządu miąższowego. W przypadku pacjentów z ESKD przy przyjęciu poziom kreatyniny przyjęto jako 10 mg/dl, ponieważ wartości kreatyniny u tych pacjentów są modyfikowane przez dializę. Następnie dopasowaliśmy pacjentów leczonych remdesiwirem i grupy kontrolne nieleczonych remdesiwirem, stosując zachłanne dopasowanie najbliższego sąsiada 1:1 bez wymiany i suwmiarkę 0,1 SD PS. Standaryzowane różnice obliczono dla pacjentów i grupy kontrolnej przed i po dopasowaniu (20,21).
Po dopasowaniu PS wyniki pacjentów oceniano za pomocą testu McNemara dla wyników binarnych (odsetek doświadczających klinicznych zdarzeń niepożądanych, 28-dniowa śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny) oraz testu t dla par lub testu rang ze znakiem Wilcoxona dla wyników ciągłych (najniższe stężenie hemoglobiny i najwyższą aktywność AspAT, ALT i stężenie glukozy we krwi), stosownie do przypadku. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu SAS w wersji 16. Wszystkie wartości P były dwustronne, a P50,05 uznano za statystycznie istotne.
Rysunek 1.|Przepływ pacjentów i wykluczenia. COVID-19, choroba koronawirusowa 2019; EUA, zezwolenie na użycie w sytuacjach awaryjnych; O2, tlen.
Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kup więcej szczegółów specyfikacji:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
