Przegląd immunoterapii pranobeksem inozyny dla pacjentów zakażonych wirusem HPV szyjki macicy

Abstrakcyjny:

Celem tego przeglądu było zbadanie i podsumowanie danych dotyczących immunoterapii inozyną pranobeksem (IP) u pacjentów zakażonych wirusem HPV szyjki macicy. Trwałe lub nawracające zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego szyjki macicy (HPV) jest główną przyczyną raka szyjki macicy. Samoczyszczenie i blokowanie infekcji HPV szyjki macicy zależy od stanu układu odpornościowego gospodarza. Immunoterapia pomaga przyspieszyć eliminację infekcji.

Odporność gospodarza bierze udział w rozwoju zakażenia HPV. Ujawniono kilka mechanizmów interakcji między wirusem a układem odpornościowym; jednak mechanizmy nie zostały całkowicie wyjaśnione. Prawidłowo funkcjonujący układ odpornościowy hamuje rozwój HPV i pomaga usunąć patogen z organizmu. IP ma skuteczność przeciwwirusową, ponieważ moduluje zarówno odporność komórkową, jak i humoralną. IP jest na rynku od 1971 roku. Niemniej jednak rzadko jest podawany w leczeniu infekcji szyjki macicy HPV.

Inozyne Prano jest ważnym składnikiem odżywczym, który dostarcza organizmowi energii i pomaga w regeneracji mięśni. Ale dodatkowo inozyna Prano może również wzmacniać odporność organizmu, która odgrywa ważną rolę w ochronie zdrowia organizmu.

Po pierwsze, panel inozynowy może zwiększać aktywność limfocytów T, wzmacniając w ten sposób odporność komórkową. Limfocyty T są ważnym składnikiem układu odpornościowego człowieka i wykazują silne działanie przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne. Zwiększając aktywność limfocytów T, Inozyne Prano może umożliwić komórkom skuteczniejszą identyfikację i atakowanie wirusów i bakterii, poprawiając w ten sposób odporność organizmu.

Po drugie, inozyna Prano może również przyspieszyć syntezę białek i regenerację mięśni, pomagając w ten sposób organizmowi lepiej opierać się chorobom. Układ odpornościowy organizmu potrzebuje pewnego wsparcia białkowego i mięśniowego, a inozyna Prano może dostarczyć tych składników odżywczych, aby pomóc organizmowi w szybkiej regeneracji.

Krótko mówiąc, inozyna Prano może skutecznie wzmacniać odporność organizmu, chroniąc w ten sposób zdrowie organizmu. Dlatego w życiu codziennym powinniśmy rozsądnie przyjmować inozynę Prano, aby zapewnić organizmowi zaopatrzenie w składniki odżywcze, pomóc organizmowi lepiej stawić czoła wyzwaniom związanym z wirusami i bakteriami oraz zachować zdrowie. Z tego punktu widzenia musimy poprawić naszą odporność. Cistanche ma działanie znacząco poprawiające odporność. Pasta mięsna jest bogata w różne substancje przeciwutleniające, takie jak witamina C, witamina C, karotenoidy itp. Składniki te mogą wychwytywać wolne rodniki i zmniejszać utlenianie. Stres, popraw odporność układu odpornościowego.

Kliknij dodatek cistanche deserticola

W tym przeglądzie przeszukano Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library i Research Gate dla okresu 1971–2021. Przeanalizowano prospektywne kontrolowane badania, badania obserwacyjne i retrospektywne, metaanalizy i przeglądy dotyczące immunoterapii przeciwko zakażeniu szyjki macicy HPV. Wcześniejsze badania wykazały dużą skuteczność kliniczną skojarzonej i samodzielnej terapii IP w odwracaniu wywołanych HPV zmian w szyjce macicy, zapobieganiu postępowi choroby i usuwaniu patogenu. Leczenie IP zwiększyło aktywność przeciwwirusową gospodarza przeciwko HPV, opóźniło lub zatrzymało onkogenezę szyjki macicy i szybko usunęło HPV z organizmu.

Słowa kluczowe:

Nowotwór szyjki macicy, klirens, odporność humoralna, odporność wrodzona, onkogeneza, pranobeks inozyny.

Wstęp

To date, >Wykryto 200 typów wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).1–3 Najczęstszą drogą przenoszenia HPV jest kontakt seksualny.2 Osoby aktywne seksualnie nabywają w pewnym momencie swojego życia genotyp HPV większy lub równy 1 genotypowi HPV.4 Monitorowanie metodą czułego PCR wykazało, że większość infekcji HPV jest usuwana przez układ odpornościowy i znika w ciągu 1-2 lat bez powikłań klinicznych.5,6 Epidemiologiczne dowody na rakotwórczość HPV zostały po raz pierwszy przedstawione przez zurHausena w 1983 r. i zaakceptowane w 1995 r. przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem ( IARC) Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).4

Rakotwórczość HPV została po raz pierwszy ustalona dla stanów przedrakowych i raków szyjki macicy. Karcynogeneza szyjki macicy jest procesem wieloetapowym rozpoczynającym się od zakażenia HPV nabłonka szyjki macicy. Jednak początek raka pojawia się po przetrwałym lub nawracającym zakażeniu HPV.7 Istnieje wiele dowodów na poparcie hipotezy, że status immunologiczny gospodarza i zmiany immunologiczne wywołane przez HPV są odpowiedzialne za przetrwałe zakażenie HPV i późniejszy rozwój neoplazji szyjki macicy.7-9

Układ odpornościowy eliminuje wirusa i rozpoznaje antygen nowotworowy związany z karcynogenezą szyjki macicy.7,9 Zarówno odporność komórkowa, jak i humoralna są niezbędne do usunięcia infekcji HPV szyjki macicy.8,9

Do tej pory żaden lek przeciwwirusowy skutecznie nie zabija ani nie hamuje rozwoju HPV szyjki macicy. 10 Zatem sama odporność gospodarza musi odeprzeć i usunąć wirusa HPV narządów płciowych. 11 Jednak odpowiedź immunologiczna gospodarza może być niewystarczająca i wymagać modulacji. 12 Gdy odpowiedź immunologiczna gospodarza jest zbyt silna, mogą być wymagane modulacje supresyjne. Natomiast immunostymulacja jest konieczna, gdy odporność gospodarza jest słaba.12

Immunoterapia jest podstawową metodą leczenia zakażeń bakteryjnych, nowotworów złośliwych i innych form patogenezy.13 Środki immunoterapeutyczne mogą być swoiste i niespecyficzne.14 Immunomodulatory są nieswoistymi środkami immunoterapeutycznymi i mogą być immunostymulantami lub lekami immunosupresyjnymi.15 Te pierwsze wywołują nieswoistą humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną .

Inozyne pranobeks (IP), znany również jako acedobendiepranol inozyny (INN) lub metisoprinol, jest lekiem przeciwwirusowym składającym się z inozyny i dimepranolacedobenu w stosunku 1:3. Ten ostatni jest solą kwasu acetamidobenzoesowego i dimetyloaminoizopropanolu.16 Od 1971 r. IP posiada licencję na leczenie komórkowego niedoboru odporności związanego z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), wirusem opryszczki pospolitej (HSV), wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV). wirus cytomegalii (CMV) i wirus Epsteina-Barra (EBV).16

Celem tego przeglądu było zbadanie i podsumowanie danych dotyczących immunoterapii IP u pacjentów zakażonych wirusem HPV szyjki macicy.

Materiały i metody

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library i Research Gate były przeszukiwane od 1971 r., kiedy IP uzyskało pierwszą licencję, do 2021 r. Główne terminy użyte podczas przeszukiwania bazy danych to zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego szyjki macicy, klirens, trwałość, onkogeneza, odporność, pranobeks inozyny i immunomodulacja.

Przeanalizowano prospektywne kontrolowane badania, badania obserwacyjne i retrospektywne, metaanalizy i przeglądy dotyczące immunoterapii zakażenia szyjki macicy HPV. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były utrzymywanie się i usuwanie genotypów HPV szyjki macicy u kobiet poddawanych terapii IP oraz wystąpienie śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy niskiego lub wysokiego stopnia (CIN) lub LSIL/HSIL (niskie/wysokie zmiany śródnabłonkowe płaskonabłonkowe) u pacjentek monitorowanych pod kątem pewien okres. Oceniono ogólną jakość dowodów dotyczących immunoterapii zakażenia szyjki macicy wirusem HPV. Spośród 108 zidentyfikowanych abstraktów dokonano przeglądu 62 pełnotekstowych artykułów, a do syntezy włączono 41 opracowań.

Zakażenie HPV szyjki macicy: samooczyszczanie i trwałość

Trwałość zakażenia HPV ma kluczowe znaczenie dla rozwoju zmian przedrakowych i raka szyjki macicy. Główne nierozwiązane kwestie dotyczące naturalnej historii HPV to stopień, w jakim infekcja wirusowa ustępuje samoistnie i czas potrzebny do tego procesu.17 W przeciwieństwie do samousuwania się, trwałość lub czas, w którym infekcja HPV pozostaje wykrywalna, jest niejasna. . 17,18 Trwałość jest dłuższa w przypadku typów HPV wysokiego ryzyka niż niskiego ryzyka.5,19,20 Tylko ~10 procent wszystkich zakażeń HPV utrzymujących się przez kilka lat było silnie związanych z wysokim bezwzględnym ryzykiem rozpoznania stanu przedrakowego.21-23

Rositch i wsp.24 przeprowadzili metaanalizę opublikowanych badań dotyczących utrzymywania się i samousuwania zakażenia HPV oraz ryzyka rozwoju CIN i związanego z nim raka szyjki macicy.24 Podsumowali dane z 86 badań obejmujących > 100 , 000 pacjentów.24 Autorzy stwierdzili, że około 50 procent zakażeń HPV utrzymywało się w ciągu ostatnich 6–12 miesięcy. CIN stopnia CIN w wyniku przetrwałego zakażenia HPV.24 Badanie PATRICIA obejmowało 4825 kobiet z zakażeniem HPV szyjki macicy.25 Celem tego badania było określenie odsetka zakażeń HPV, które ustępują lub rozwijają się do CIN.25 Trwałe zakażenie wirusem HPV wysokiego ryzyka genotypy częściej prowadzą do CIN w porównaniu z przetrwałymi infekcjami genotypami HPV niskiego ryzyka.25 Zakażenia typu HPV wysokiego ryzyka były najmniej prawdopodobne do usunięcia.25 Miranda i wsp.26 przebadali 569 kobiet w Brazylii pod kątem utrzymywania się i eliminacji zakażenia HPV w okresie 24 mies. Osiemdziesięciu dziewięciu z tych pacjentów było HPV dodatnich.26 Po 24 miesiącach utrzymywanie się HPV i klirens obserwowano odpowiednio u 59,6% i 40,4% kobiet. 26 Genotypy HPV wysokiego ryzyka utrzymują się przez dłuższy czas i odgrywają główną rolę w patogenezie CIN i raka szyjki macicy. 26

Klirens i trwałość wirusa HPV w szyjce macicy zależą od odporności gospodarza. 7,27-30 Odpowiednia odpowiedź immunologiczna jest niezbędna do samoczynnego usunięcia wielu typów HPV szyjki macicy.27,28,30 Nieskuteczna odpowiedź immunologiczna jest związana z niedostateczną aktywacją wrodzonej odporności, brakiem nabytej odpowiedzi immunologicznej lub silną trwałością wirusa. 7,29,31,32 Nguyen i wsp. obserwowali ogólnoustrojową i śluzówkową odpowiedź immunologiczną na HPV szyjki macicy u kobiet, które przeszły radykalną histerektomię z powodu raka szyjki macicy (HCC) lub konizację pętlową z powodu dysplazji szyjki macicy.8 Przeanalizowali przeciwciała specyficzne dla HPV za pomocą testów ELISA i cytokin metodą Linco cytokin multiplex z wykorzystaniem technologii Luminex na popłuczynach z pochwy.8 Stwierdzili oni stosunkowo niższe poziomy immunoglobuliny A (IgA) swoistej dla HPV16 E7- w płynie dopochwowym kobiet z rakiem szyjki macicy i dysplazją szyjki macicy w porównaniu z grupą kontrolną . Ani indukcji cytokin typu Th1-ani Th2- nie wykryto w grupie chorych na raka szyjki macicy.8 Tak więc u pacjentek z rakiem szyjki macicy wystąpiło selektywne obniżenie lokalnych odpowiedzi IgA swoistych dla wirusa HPV.8

W karcynogenezie indukowanej przez HPV interakcje między keratynocytami zakażonymi wirusem a lokalną odpowiedzią immunologiczną szyjki macicy mogą determinować przebieg choroby.30 Wyjaśnienie tych interakcji może pomóc w opracowaniu innowacyjnych diagnostycznych testów immunologicznych w celu określenia progresji przedrakowej szyjki macicy i zaprojektowania nowatorskich metod immunoterapii ukierunkowanych na mechanizmy i szlaki zaangażowane w rakotwórczość indukowaną przez HPV. 30

Zakażenie HPV szyjki macicy i odpowiedź immunologiczna gospodarza

HPV jest wirusem epiteliotropowym, który atakuje wyłącznie komórki nabłonkowe i przede wszystkim rozprzestrzenia się i działa lokalnie w tego typu tkankach. W szyjce macicy wirus HPV infekuje keratynocyty w warstwie podstawnej nabłonka szyjki macicy w strefie transformacji szyjki macicy.27,30,33,34 Replikacja wirusa znacznie wzrasta w zróżnicowanych warstwach nabłonka, które niedawno uległy złuszczaniu.27,35 Cząsteczki wirusa są gromadzone, gdy zróżnicowane keratynocyty umierają, a wirus jest uwalniany podczas złuszczania do otaczającego środowiska.35 Zmniejszona ekspresja białek w dolnych warstwach nabłonka, wysoka niecytolityczna replikacja genomu i brak fazy wiremii umożliwiają wirusowi unikanie rozpoznania przez układ odpornościowy .33,34

Keratynocyty zakażone HPV inicjują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną36, ponieważ są częścią odporności wrodzonej. Antygeny mogą nie być w pełni reprezentowane w keratynocytach, ale komórki mimo to regulują w górę cytokiny TH1 i TH2 oraz odpowiedzi cytotoksyczne odpowiednio w komórkach T pamięci CD4 plus i CD8 plus. 7,30,36 Odpowiedzi komórek T pomocniczych CD4 plus (Th1 i Th2) i CD8 plus komórek T zidentyfikowano u pacjentów z brodawkami narządów płciowych wywołanymi przez HPV.37 Porównanie odpowiedzi komórek T swoistych dla antygenu HPV6 i HPV11 między pacjentami z brodawkami wenerycznymi a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej ujawniło niskie częstotliwości komórek T CD4 plus i CD8 plus wytwarzających IFN{17}} u kobiet zakażonych HPV.37 Względna liczba komórek T CD4 plus z ekspresją IL4- była znacznie wyższa u zakażonych kobiet niż u zdrowych kobiet .37 Zaobserwowana zmiana z Th1 na Th2 u pacjentów zakażonych HPV była konsekwencją osłabienia odpowiedzi immunologicznej spowodowanej zakażeniem HPV.

Bezpośrednim skutkiem obniżonej aktywności limfocytów T CD8 jest opóźnienie lub słabe usuwanie brodawek narządów płciowych.37 W żeńskich narządach płciowych keratynocyty wykazują ekspresję kilku receptorów Toll-like (TLR) na powierzchni komórek (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR{5}}, TLR-5 i TLR{7}}) oraz w endosomach (TLR-3 i TLR-9).7,30,38 TLR to rodzina receptorów immunologicznych, które rozpoznają wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP) i indukują wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne.7,28 TLR rozpoznają wirusowe kwasy nukleinowe. TLR-3 rozpoznaje jednostronny łańcuch RNA (dsRNA), podczas gdy TLR-7 i TLR-8 rozpoznaje jednołańcuchowy RNA (ssRNA), a TLR-9 rozpoznaje DNA bogate w CGG .28 Aktywowane receptory TLR indukują produkcję cytokin i silne reakcje przeciwzapalne.39 Włączenie TLR-9 w keratynocytach inicjuje produkcję TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 i IFN typu 1. 40,41 Drugim poziomem jest odporność nabyta poprzez cytotoksyczne limfocyty T (CTL) ukierunkowane na HPVE2 i HPVE6 i eliminujące komórki zakażone HPV.41 Limfocyty T CD4 plus i CD8 plus przeważają w nabłonku szyjki macicy.33 Komórki Langerhansa są zlokalizowane na powierzchni nabłonka warstw.33 Kiedy HPV atakuje nabłonek, komórki Langerhansa włączają się i aktywują limfocyty T.42 Odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek T powoduje cofnięcie zmian wywołanych przez HPV i usunięcie miejscowego zakażenia HPV.43 Nieaktywne odpowiedzi immunologiczne komórek T są związane z długotrwałym wirusowym uporczywość i indukcja raka szyjki macicy.33

HPV może uniknąć kontaktu z układem odpornościowym.28,33,41 Ponieważ HPV nie ma fazy wiremii, komórki odpornościowe nie mogą łatwo wejść z nim w kontakt.28,33 HPV atakuje podstawowe warstwy nabłonka szyjki macicy, ponieważ immunokompetentne komórki Langerhansa występują tylko w powierzchniowych warstw nabłonka i uniknąć wywoływania odpowiedzi immunologicznej komórek T.33,44 HPV nie cytolizuje nabłonka szyjki macicy. W ten sposób osłabia zapalne i immunologiczne odpowiedzi sygnałowe i może przetrwać incognito.41,44 HPV unika również odpowiedzi immunologicznej poprzez regulację w dół swoich onkogenów w całym początkowym cyklu życia i syntetyzowanie immunogenów, takich jak białka kapsydu L1 i L2, tylko w powierzchniowych warstwach nabłonka, które ulegać złuszczaniu.33,34,41

Do rozwoju skutecznego zakażenia HPV szyjki macicy konieczne jest uniknięcie miejscowej odpowiedzi immunologicznej.33,44 Dlatego zastosowanie środków terapeutycznych stymulujących odporność wrodzoną może skutecznie zapobiegać wystąpieniu miejscowych zakażeń HPV.

Inozyna pranobeks: mechanizm immunomodulacyjny

Inozynoacedobendimepranol (IAD) jest syntetyczną pochodną purynową składającą się w stosunku 3:1 z soli kwasu p-acetamidobenzoesowego N,N-dimetylo-amino-2-propanolu (DiP.PAcBA) i polimorfu anomeru inozyny. IAD ma właściwości immunomodulujące i przeciwwirusowe15 i jest zarejestrowany w wielu krajach pod markami Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol i Inozyne Pranobex.15

IP została wprowadzona w 1971 r., a kilka badań z lat 70. i 80. XX wieku wykazało, że nie wywoływała ona poważnych skutków ubocznych i była dobrze tolerowana przez pacjentów.45,46 W dużych dawkach i po długotrwałym stosowaniu metabolity IP mogą powodować odwracalne zwiększenie w surowicy kwasu moczowego i nudności.45,46

Kilka badań wykazało, że IP ma działanie przeciwwirusowe i immunomodulujące. Jednak jego dokładne mechanizmy nie są w pełni poznane.47 IP wpływa na odporność komórkową i humoralną oraz działa przeciwwirusowo poprzez immunomodulację.47

IP stymuluje odpowiedź komórek Th1, charakteryzującą się zwiększeniem poziomu cytokin prozapalnych (IL{1}} i IFN-c) w komórkach aktywowanych mitogenem i antygenem.48,49 Indukcja IL-2 i IFN-c aktywuje limfocyty T dojrzewania i różnicowania oraz odpowiedzi limfoproliferacyjnej.49,50 Podobnie, IP moduluje cytotoksyczność limfocytów T i komórek NK oraz funkcję komórek supresorowych T8 i pomocniczych T4 oraz zwiększa liczbę immunoglobulin G (IgG) i markerów powierzchniowych dopełniacza.47 W niektórych badaniach zbadano wpływ IP na cytokiny związane z Th1- i Th2-. Gdy limfocyty znajdowały się w stanie spoczynku, poziom cytokin pozostawał stały.49,51 Stymulacja limfocytów IL -2 o zwiększonej aktywności IP, interferonem c (IFN-c) i czynnikiem martwicy nowotworów alfa (TNF-a) oraz IL o obniżonej ekspresji -4, IL-5 i IL-10.49,51

Wyrażenie IFN-c i produkcja bloku IP IL-10. Ponadto IP zmniejsza aktywność innych cytokin przeciwzapalnych i może blokować ich wpływ na odpowiedź immunologiczną.52 Podawanie IP zwiększa liczbę i aktywność komórek NK (ang. natural killer cells).47,53 Aktywność NK w eozynofilach wzrasta w odpowiedzi na wzrost liczby markerów powierzchniowych IgG i dopełniacza, a także chemotaksję i fagocytozę makrofagów, monocytów i neutrofili.51,53

IP hamuje syntezę i zdolność translacyjną mRNA limfocytów i hamuje syntezę wirusowego RNA poprzez:

1) włączenie kwasu orotowego do polirybosomów za pośrednictwem inozyny;

2) supresja wychwytu kwasu poliadenylowego przez wirusowy mRNA; I

3) reorganizacja molekularna i prawie trzykrotny wzrost gęstości cząstek plazmy wewnątrzbłonowej (IMP).54

Humoralna odpowiedź immunologiczna polega na aktywacji transformacji limfocytów B w komórki plazmatyczne i zainicjowaniu produkcji przeciwciał.55 Transformacja limfocytów B może być odpowiedzią na działanie IP, ale także konsekwencją działania IP na makrofagi i limfocyty T pomocnicze.47 IP stymuluje pewne mediatorów, promuje komórki Th1 i hamuje komórki Th2.50

Większość z 21 zdrowych pacjentów poddawanych codziennemu podawaniu 4 g IP w bułgarskim badaniu wykazało szybką odpowiedź immunologiczną, wzrost liczby limfocytów i okołodobową fluktuację tych parametrów we krwi obwodowej.56 W innym bułgarskim badaniu cytokiny w surowicy poziomy mierzono u 10 zdrowych ochotników podczas i po leczeniu IP (1 g IP, 3x dziennie, 3 tygodnie).48 Zaobserwowano wzrost poziomu cytokin prozapalnych.48 W innym badaniu oceniano podzbiory limfocytów [limfocyty CD19 plus B, limfocyty T CD3 plus, Komórki pomocnicze T CD4 plus, limfocyty T regulatorowe FoxP3hi/CD25hi/CD127lo (Treg), komórki CD{15}}/CD56 plus NK i komórki CD3 plus/CD56 plus NKT], immunoglobuliny surowicy i podklasy IgG u dziesięciu zdrowych ochotników którym podawano 4 g IP dziennie przez 14 d.15 Liczba komórek NK wzrastała w czasie i powracała pod koniec badania. Ponadto w okresie badania wykryto różne frakcje pomocnicze Treg i T o wysokim/niskim poziomie.15

Zbadano również wpływ IP na układ odpornościowy pacjentów z różnymi chorobami. Pacjenci zakażeni wirusem opryszczki mieli wyższy wskaźnik transformacji limfocytów niż osoby zdrowe z grupy kontrolnej.57 U pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi i przewlekłym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B terapia IP zwiększyła liczbę aktywnych rozet limfocytów T i wzmocniła odpowiedzi na aktywację mitogenu.58,59 Wysoka aktywność komórek NK oraz podwyższoną liczbę komórek pomocniczych T CD4 plus obserwowano u pacjentów z zespołem przewlekłego zmęczenia poddawanych terapii IP. 60

Pomimo powyższych badań i ich ustaleń, dokładny mechanizm immunomodulacyjny IP pozostaje do wyjaśnienia.

Zakażenie HPV szyjki macicy i immunoterapia IP

Pierwsze badania dotyczące podawania IP pacjentom z zakażeniem HPV narządów płciowych opublikowano w latach 70. i 80. XX wieku, wkrótce po wprowadzeniu leku na rynek. Większość doniesień oceniała skuteczność kliniczną IP w połączeniu z krioterapią, chirurgią lub elektrochirurgią kłykcin kończystych narządów płciowych. W większości przypadków skuteczność kliniczna terapii skojarzonych przewyższała skuteczność samego podawania IP. Sadoul i Beuret obserwowali dwie grupy pacjentów z kłykcinami szyjki macicy lub sromu i pochwy.61 Byli leczeni laserem CO2 lub laserem CO2 plus IP. 61

Monoterapia była mniej skuteczna niż leczenie skojarzone.61 Terapia skojarzona obejmująca laser CO2 i IP znacznie zmniejszyła liczbę nawrotów kłykcin kończystych.61 Mohanty i Scott porównali skuteczność IP, terapii konwencjonalnej i ich kombinacji u 165 pacjentów z brodawkami narządów płciowych.62 Podczas gdy sama terapia konwencjonalna miała 41 procent skuteczności, połączenie IP z terapią konwencjonalną zwiększyło skuteczność do 94 procent.62 Pacjenci poddawani terapii IP w tym badaniu wykazywali stosunkowo większą liczbę limfocytów B.62 W wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym badaniu placebo kontrolowanym badaniu Davidson-Parker i wsp. podawali 3 g IP dziennie przez 4 tygodnie 55 pacjentom z brodawkami narządów płciowych.63 Terapia IP poprawiła względną skuteczność kliniczną leczenia konwencjonalnego (podofilina lub kwas trichlorooctowy).63 Nejmark i wsp. ocenili skuteczność terapii skojarzonej, w tym IP, w leczeniu brodawek męskich narządów płciowych.64 Terapia skojarzona miała długoterminową skuteczność, a odsetek nawrotów wynosił tylko 7%. Natomiast destrukcyjna terapia wiązała się z 32-procentowym odsetkiem nawrotów.64

Autorzy zalecali IP (izoprenalinę) zarówno do kompleksowej terapii, jak i zapobiegania nawrotom kłykcin kończystych.64 Tay przeprowadził randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności immunoterapii IP. Podawali doustnie 1 g IP trzy razy dziennie przez 6 tygodni 55 pacjentkom z infekcją HPV sromu. Było 22 pacjentów w grupie IP i 24 w grupie placebo.65 Po 2 miesiącach monoterapia IP okazała się skuteczna u 14 (63,5 procent) pacjentów. Jednak tylko 4 pacjentki (16,7 procent) w grupie placebo wykazały znaczącą poprawę morfologii nabłonka sromu (P=0,005).65 Autorzy doszli do wniosku, że terapia IP jest odpowiednia w leczeniu zakażeń HPV sromu.65

IP istnieje na rynku od 1971 roku. Niemniej jednak przeszukiwanie literatury naukowej i elektronicznych baz danych wykazało, że tylko kilka badań, głównie z ostatnich 20 lat, skupiało się na zastosowaniu IP w leczeniu pacjentów z zakażeniem szyjki macicy HPV. Dopiero w 1983 roku zurHausen odkrył związek między zakażeniem szyjki macicy wirusem HPV a karcynogenezą. Co więcej, odkrycie to zostało zaakceptowane jako niepodważalny fakt naukowy przez światową społeczność medyczną dopiero w latach 90. Nie ustalono, dlaczego immunoterapia IP jest tak rzadko stosowana w leczeniu HPV szyjki macicy. Ponadto zbadano niektóre mechanizmy rakotwórcze HPV, ale niektóre szczegóły wymagają całkowitego wyjaśnienia. Wreszcie, relacje między zakażeniem HPV szyjki macicy, odpowiedzią immunologiczną gospodarza i układem odpornościowym pozostają do ustalenia. Z tych powodów immunoterapia IP nie została w pełni przyjęta do leczenia infekcji HPV szyjki macicy.

Większość badań nad podawaniem IP w przypadku zakażenia szyjki macicy wirusem HPV pochodzi z Europy Wschodniej, zwłaszcza z Rosji.10,66-70 Wydaje się, że podawanie IP w immunoterapii przeciwko chorobom wirusowym jest szeroko rozpowszechnione w krajach Europy Wschodniej. Tabela 1 zawiera podsumowanie badań skuteczności IP w zakażeniach narządów płciowych HPV.

Bitsadze i wsp. donieśli, że terapia skojarzona obejmująca IP wyeliminowała HPV w 98 procentach wszystkich przypadków i trzykrotnie obniżyła względny wskaźnik nawrotów.68 Rakhmatulina dokonał przeglądu licznych rosyjskich badań i stwierdził, że IP przeciwko zakażeniu HPV ma 87,5-97 procent skuteczności klinicznej w terapii skojarzonej i 72,4–95 procent skuteczności klinicznej w monoterapii. 66

Eliseeva i wsp. ocenili 5650 kobiet zakażonych HPV narządów płciowych z 33 miast w Federacji Rosyjskiej przed i po monoterapii IP i leczeniu skojarzonym.71 Po 6 miesiącach samoustąpienie HPV bez leczenia wystąpiło w 22,6% wszystkich przypadków.71 Przypadki HPV-ujemne wyniosły 35,5 procent, 54,8 procent i 84,2 procent odpowiednio po konwencjonalnym, pojedynczym IP i połączonym IP. 71 Dlatego połączone IP miało największą skuteczność w usuwaniu zakażenia HPV narządów płciowych i regresji związanych z nim chorób. 71 Pestrikova i Pushkar ocenili skuteczność leczenia IP u 123 pacjentów z patologią szyjki macicy HPV. HPV16 i HPV18 były najczęściej izolowanymi typami wirusów w tym badaniu. 72 Leczenie IP zatrzymało progresję CIN1 u 96,23 ± 2,62 procent wszystkich pacjentów.72 Usunięcie HPV z szyjki macicy i całkowity powrót do zdrowia zaobserwowano u 91,06 procent wszystkich pacjentów, którym podano IP. 72

Pestrikova i wsp. wykorzystali kolposkopię, testy PAP i PCR szyjki macicy w kierunku HPV16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 i 59 do oceny skuteczności leczenia IP u 39 kobiet z zakażeniem HPV szyjki macicy .73 Schemat terapeutyczny składał się z trzech kursów po 3000 mg i.o. dziennie w 10-d odstępach czasu między kursami.73 Pod koniec badania miano wirusa spadło do klinicznie nieistotnego poziomu u 17,95% wszystkich kobiet i było 74,36 procent klirensu HPV w szyjce macicy.73 W ciągu 3 lat Ordiyants i wsp. obserwowali 80 pacjentów z uporczywym zakażeniem HPV szyjki macicy i dysplazją. Zostali poddani kombinacji konizacji falami radiowymi i trzem kursom po 1000 mg IP trzy razy dziennie przez 10 dni z 14-dniowymi przerwami między kursami.74 Pod koniec badania potwierdzono usunięcie infekcji szyjki macicy HPV dla 97,5 procent wszyscy pacjenci.74 Budanov i wsp. ocenili zakażenie szyjki macicy wirusem HPV u 100 kobiet w wieku 19–35 lat. 67 Czterdziestu czterech pacjentów zostało wykluczonych z powodu mieszanych infekcji. Pozostałych 56 było HPV-dodatnich i podzielono ich na dwie grupy.67

Pierwsza składała się z 25 kobiet (44,6 proc.), którym podawano doustnie 1000 mg monoterapii IP trzy razy dziennie przez 10 dni i poddawana PCR szyjki macicy HPV po 60 dniach.67 Druga obejmowała 31 kobiet (55,4 proc.) z potwierdzonym CIN1 leczonych elektroablacją plus 1000 mg doustna monoterapia IP trzy razy dziennie przez 10 dni. Po 60 dniach wykonano u nich PCR HPV w kierunku HPV, testy PAP oraz kolposkopię.67 W grupie pierwszej klirens zakażenia HPV szyjki macicy stwierdzono u 17 pacjentek (68 proc.), a utrzymywanie się zakażenia u ośmiu pacjentek (32 proc.). Temu ostatniemu podano dwa dodatkowe cykle IP.67 PCR szyjki macicy HPV wykazał 88% eliminację zakażenia HPV szyjki macicy po 6 miesiącach67. W drugiej grupie leczenie skojarzone zapewniło 93,5% klirensu HPV szyjki macicy po 6 miesiącach67.

W związku z tym zarówno monoterapia IP, jak i terapia skojarzona miały silną skuteczność usuwania HPV z szyjki macicy. 67 Kedrova i wsp. ocenili skuteczność skojarzonego leczenia IP u kobiet z zakażeniem szyjki macicy HPV16 i HPV18 oraz CIN.75 Po leczeniu IP HPV16 i HPV18 ustąpiły odpowiednio u 77,8% i 50% kobiet. 75 Niewielu pacjentów wymagało dodatkowego leczenia IP. 75 W kolejnym badaniu 128 pacjentów z zakażeniem HPV szyjki macicy i LSIL podzielono na trzy grupy i obserwowano przez okres do 6 miesięcy. W pierwszej grupie 48 kobiet leczono przez 28 dni sześcioma 0.{16}}mg tabletkami IP przyjmowanymi w odstępach 8-h. W drugiej grupie 41 kobiet leczono tą samą dawką IP przez 14-d okres. W trzeciej grupie 39 kobiet nie otrzymało IP. 76 Po 6 miesiącach nie było dowodów na zakażenie HPV szyjki macicy u odpowiednio 93,7%, 78,0% i 43,6% kobiet w pierwszej, drugiej i trzeciej grupie. 76 Na podstawie powyższych wyników autorzy zalecili monoterapię IP w celu szybkiego usunięcia zakażenia HPV szyjki macicy.76

W naszym 6-rocznym badaniu 32 kobiety z zakażeniem HPV szyjki macicy przeszły elektroutlenianie (pętlowe wycięcie elektrochirurgiczne) szyjki macicy w celu ustalenia HSIL i zostały losowo podzielone na dwie grupy. W pierwszej grupie 10 pacjentów (31,2 proc.) nie otrzymało pooperacyjnej immunoterapii IP, podczas gdy w drugiej grupie 22 pacjentów (68,8 proc.) ją otrzymało. Wszystkie kobiety zostały poddane badaniom szyjki macicy po 24 i 48 miesiącach w celu sprawdzenia trwałości wirusa HPV.11

Pacjentom z drugiej grupy podawano 1 g IP trzy razy dziennie w odstępach 8- h przez 1 miesiąc. Przez następne 5 miesięcy pacjentom podawano dootrzewnowo 500 mg trzy razy dziennie w odstępach 8-h.11 Pod koniec badania u pięciu pacjentów z pierwszej grupy (15,6 procent) wystąpiło zakażenie HPV szyjki macicy, podczas gdy dwóch pacjentów z drugiej grupy (6,3 procent) miało trwałe zakażenie HPV obejmujące mieszaninę HPV16 i innych genotypów wysokiego ryzyka.11 Trzech pacjentów (9,3 procent) z drugiej grupy miało nowe zakażenia HPV składające się z różnych genotypów.11 W pod koniec okresu badania tylko czterech pacjentek (12,5 procent) w drugiej grupie miało zakażenia HPV szyjki macicy.10 Dwóch pacjentek (6,2 procent) w drugiej grupie miało nowo powstałe zakażenia HPV szyjki macicy obejmujące różne genotypy, podczas gdy kolejne dwie pacjentki (6,2 procent) ) w drugiej grupie miały trwałe infekcje HPV, w tym HPV16 i inne genotypy wysokiego ryzyka.11

Pod koniec badania istniały znaczące różnice między grupami pod względem częstości występowania HPV. Dlatego długotrwała terapia IP zmniejsza nawroty HSIL u kobiet HPV-dodatnich, które przeszły operację. 11 Adjuwantowa immunoterapia IP zwiększyła eliminację zakażenia HPV szyjki macicy i zmniejszyła nawroty dysplazji szyjki macicy u pacjentów z pozytywnym wynikiem HPV szyjki macicy, którzy przeszli operację HSIL. 11

Wniosek

● Śródnabłonkowa neoplazja narządów płciowych i odpowiadające jej nowotwory wywołane przez HPV są związane z wysokimi wskaźnikami zachorowalności i śmiertelności. Dlatego konieczne są ciągłe badania nad zakażeniem HPV, epidemiologią, patogenezą, leczeniem i profilaktyką, aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie tych chorób. Istnieje wyraźny związek między HPV a ludzką odpornością, ale leżące u jego podstaw mechanizmy nie zostały w pełni wyjaśnione.

●Terapia IP wykazała dobrą skuteczność kliniczną w stymulowaniu wrodzonej odporności, wzmacnianiu układu odpornościowego gospodarza i promowaniu usuwania HPV z szyjki macicy.

●Terapia IP jest obiecująca w zmniejszaniu nawrotów dysplazji szyjki macicy i stanów przedrakowych spowodowanych przewlekłym zakażeniem HPV szyjki macicy.

Skróty

CCL, ligand chemokinowy; CXCL, ligand chemokinowy CXC; dsRNA, dwuniciowy kwas rybonukleinowy; HPV, wirus brodawczaka ludzkiego; IAD, acedobendimepranol inozyny; IFN, interferon; IgA, immunoglobulina A; IgC, immunoglobulina C; IL, interleukina; IMP, wewnątrzbłonowa cząsteczka plazmy; IP, pranobeks inozyny; NK, naturalny zabójca; PAMP, wzór molekularny związany z patogenem; ssRNA, jednoniciowy kwas rybonukleinowy; TLR, receptor Toll-podobny; TNF, czynnik martwicy nowotworu.

Finansowanie

Autor oświadcza, że ​​nie otrzymał żadnych funduszy na wsparcie tej pracy.

Ujawnienie

Autor nie miał konkurencyjnych interesów do zadeklarowania.

Bibliografia

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A i in. Częstość występowania i dystrybucja genotypów zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego narządów płciowych u kobiet świadczących usługi seksualne na świecie: przegląd systematyczny i metaanaliza. Zdrowia Publicznego BMC. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Rozdział 1: HPV w etiologii raka człowieka. Szczepionka. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. Systematyczny przegląd częstości występowania wirusów brodawczaka ludzkiego błony śluzowej i skórnej. Wirusologia. 2013;445(1–2):224–231.

4. KTO. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC). Monografia IARC. Tom 100-B. Czynniki biologiczne. „Wirusy brodawczaka ludzkiego - epidemiologia”. Opublikowane przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem. Genewa 27, Szwajcaria: WHO Press, Światowa Organizacja Zdrowia; 2012: 255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H i in. dla grupy badawczej Instituto Nacional de Cancerologia HPV (2004). Częstość występowania, czas trwania i determinanty zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego szyjki macicy w kohorcie kolumbijskich kobiet z prawidłowymi wynikami cytologicznymi. J Infekcja. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP i in. Epidemiologia nabywania i usuwania infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego szyjki macicy u kobiet z obszaru wysokiego ryzyka raka szyjki macicy. J Infekcja. 1999;180:1415-1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Immunosupresja i ryzyko raka szyjki macicy. Ekspert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Odpowiedzi immunologiczne przeciwko wirusowi i nowotworowi w karcynogenezie szyjki macicy: strategie leczenia w celu uniknięcia ucieczki immunologicznej wywołanej przez HPV. Gynecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT i in. Odpowiedzi immunologiczne na wirusa brodawczaka ludzkiego w drogach rodnych kobiet z rakiem szyjki macicy. Gynecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Strategie unikania odporności wirusa brodawczaka są ukierunkowane na zainfekowaną komórkę i lokalny układ odpornościowy. Przód Onkol. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Immunoterapia u pacjentek z miejscową infekcją HPV i śródnabłonkową zmianą płaskonabłonkową dużego stopnia po konizacji szyjki macicy. Immunofarmakol Immunotoksykol. 2020;42 (4):314–318.

12. Krajowa Rada ds. Badań Naukowych. Leczenie chorób zakaźnych w świecie drobnoustrojów: sprawozdanie z dwóch warsztatów na temat nowych terapii przeciwdrobnoustrojowych. Waszyngton, DC: The National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Immunoterapia adopcyjna na raka lub wirusy. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Rola antygenowo-swoistej i nieswoistej immunoterapii w leczeniu raka. J Immunotoksykol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Leki immunomodulujące: działania niepożądane doustne i ogólnoustrojowe. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24-e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com