Stan wiedzy na temat właściwości przeciwutleniających kurkuminoidów w chorobach neurodegeneracyjnych, część 4

Chociaż kurkumina ma doskonały potencjał terapeutyczny w leczeniu AD, jej słaba biodostępność i biodystrybucja mogą zmniejszyć jej skuteczność. W tym kontekście Fidelis i wsp. oceniali działanie przeciwutleniające i przeciwdepresyjne przy użyciu kapsułek z rdzeniem lipidowym wypełnionych kurkuminą (NLC C) u szwajcarskich samców myszy odtwarzających modele AD.

Wiele uwagi przykuwa związek między depresją a pamięcią. Wiele badań pokazuje, że depresja może wpływać na pamięć danej osoby, ale jej skutki nie są trwałe.

Depresja może powodować pewne zmiany chemiczne w mózgu człowieka, takie jak spadek poziomu tlenku azotu lub dopaminy, co wpływa na funkcje poznawcze mózgu, zmniejsza uwagę i koncentrację oraz prowadzi do pogorszenia pamięci.

Depresja może również powodować zmiany strukturalne w mózgach ludzi. Na przykład osoby cierpiące na depresję mogą mieć mniejsze hipokampy – obszar mózgu wpływający na pamięć i nastrój. Ponadto osoby cierpiące na depresję mogą używać różnych obszarów mózgu podczas wykonywania określonych zadań, co może również wpływać na pamięć.

Jednak efekt ten nie jest trwały. W miarę jak depresja jest leczona, a ludzie wracają do zdrowia, podobnie jest z ich wspomnieniami. Ponadto niektóre badania sugerują, że wykonywanie ćwiczeń pamięciowych, takich jak gry pamięciowe lub nauka nowego materiału, może pomóc poprawić pamięć i złagodzić objawy depresji.

Chociaż depresja może wpływać na pamięć, istnieje wiele sposobów na złagodzenie jej skutków. Dzięki skutecznemu leczeniu, ćwiczeniom i odpowiedniemu odżywianiu się oraz pozytywnemu podejściu do życia ludzie mogą przezwyciężyć skutki depresji i prowadzić zdrowsze i bardziej aktywne życie. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą na różne sposoby promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy, aby zwiększyć pamięć

Aby wywołać model AD, do komór mózgowych podano zagregowany acetyl A 25–35 (3 nmol/3 µl). Kurkuminę podawano dożołądkowo, aby przezwyciężyć jej niską biodostępność.

Myszy traktowano wstępnie NLC C (10 mg/kg) co 48 godzin przez 12 dni. Wyniki niniejszego badania wykazały, że NLC C obniżyło poziom ROS i uregulowało poziom enzymów przeciwutleniających, takich jak SOD i CAT, podniesiony przez leczenie A 25–35 w korze przedczołowej. Badania przeprowadzone na hipokampie nie wykazały jednak istotnych różnic, natomiast NCL C spowodowała wzrost stosunku SOD/CAT.

Dlatego też NLC C okazała się skuteczną metodą leczenia stresu oksydacyjnego wywołanego przez A 25–35 w korze przedczołowej, a także okazała się skuteczna w łagodzeniu zachowań depresyjnych wywołanych wlewem A 25–35 [97]. Również Malvajerd i in. ocenili wpływ NLC C na samce szczurów Sprague-Dawley A 1–42-leczonych w celu wywołania modelu AD.

Leczenie NLC C (4 mg/kg) podawanego do komór mózgowych wykazało ogólne zmniejszenie stresu oksydacyjnego wywołanego leczeniem A1-42 w tkance hipokampa szczurów. W szczególności wyniki wykazały zmniejszenie poziomów MDA, ROS i peroksydacji lipidów w tkance hipokampa, co pokazuje, że kurkumina przeciwdziała stresowi oksydacyjnemu.

Co więcej, naukowcy odkryli wzrost zawartości tioli, charakterystyczny dla ich właściwości przeciwutleniających. Istotnym odkryciem było również określenie stosunku ADP/ATP, który był obniżony w grupie leczonej NLC C w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Skuteczność NLC C w dostarczaniu kurkuminy do mózgu została również potwierdzona poprzez poprawę pamięci przestrzennej u szczurów. Dowody te potwierdziły właściwości przeciwutleniające kurkuminy i udowodniły, że NLC C jest dobrym wektorem do osiągnięcia optymalnych stężeń w mózgu [111].

5.3. Przeciwutleniające działanie kurkuminy w badaniu klinicznym

Przeprowadzono pewne badania kliniczne w celu zbadania potencjalnego wpływu skuteczności CBD na leczenie AD. Grupa chińskich badaczy przeprowadziła badanie fazy 1/2 (NCT00164749), aby ocenić skuteczność kurkuminy w spowalnianiu postępu AD.

Do badania włączono 36 pacjentów (w wieku 50 lat i starszych) z postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych i pamięci trwającym co najmniej sześć miesięcy. Pacjentom podawano placebo lub 1 lub 4 g kurkuminy dziennie.

Dodatkowo wszyscy pacjenci otrzymywali 120 mg ekstraktu z miłorzębu dziennie. Wszystkich uczestników monitorowano na początku badania, 1, 3 i 6 miesięcy po leczeniu. Głównym wynikiem badania była ocena bezpieczeństwa kurkuminy, aby móc zaprojektować większe badanie sprawdzające skuteczność kurkuminy w leczeniu AD.

Drugorzędnym celem badania było ustalenie mechanizmu biochemicznego zastosowanego w przypadku kurkuminy i wyjaśnienie, która z dwóch dawek była bardziej skuteczna. Dlatego, aby ocenić, czy kurkumina może obniżyć poziom białek A i związanych ze stresem oksydacyjnym, przeanalizowano próbki krwi w celu zmierzenia poziomu izoprostanu, białka A, metali i cholesterolu.

Przeprowadzono testy poznawcze w celu oceny wpływu kurkuminy na zaburzenia poznawcze typowe dla choroby Alzheimera. Podsumowując, wyniki tego badania pomogą nam zrozumieć, czy kurkuminę można stosować w leczeniu opóźniającym postęp choroby Alzheimera. Pełne badanie fazy 2 (NCT00099710), prowadzone z podwójnie ślepą próbą, miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji dwóch dawek kurkuminy C3 Complex ® u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Alzheimera.

Do badania włączono 33 pacjentów (w wieku 50 lat i starszych) losowo przydzielonych do grupy otrzymującej jedną z dwóch dawek doustnej kurkuminy (2 lub 4 mg) lub placebo przez pierwsze sześć miesięcy badania.

Po sześciu miesiącach pacjenci z grupy placebo otrzymali jedną z dwóch dawek kurkuminy, przedłużając w ten sposób badanie o kolejne sześć miesięcy. Uczestnicy odbyli siedem wizyt w ciągu 12-miesięcznego badania. Podczas tych wizyt przeprowadzono badania fizykalne i neurologiczne, rutynowe badania laboratoryjne i ocenę neuropsychologiczną.

W szczególności do oceny klinicznych wyników leczenia wykorzystano Skalę Oceny Choroby Alzheimera, część poznawczą (ADAS-Cog), narzędzie Neuropsychiatric Inventory (NPI) i Alzheimer's Disease Cooperative StudyActivities of Daily Living (ADCS-ADL). Przeprowadzono również badania krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, aby ocenić wchłanianie kurkuminy przez organizm i jej możliwe działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne.

Część wyników badania opublikowano w badaniu przeprowadzonym przez Ringmana JM i wsp. W tym badaniu autorzy podali jedynie dane dotyczące skuteczności po 6 miesiącach od leczenia i pomiary tolerancji kurkuminy do 12 miesięcy.

Po roku leczenia kurkumina była dobrze tolerowana; spośród 33 włączonych pacjentów tylko trzech wycofało się z badania z powodu ciężkich objawów żołądkowo-jelitowych. Jednakże wyniki badania nie dostarczyły danych klinicznych na temat skuteczności kurkuminy w leczeniu choroby Alzheimera. Rzeczywiście, nie było znaczących różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w wynikach ADAS-Cog, NPI i ADCS-ADL.

Nie stwierdzono również istotnych zmian w poziomach A 1–40, A 1–42, tau i p-tau w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Ponadto wydaje się, że kurkumina wykazuje niską biodostępność.

Podsumowując, słaba biodostępność, brak danych klinicznych wykazujących skuteczność kurkuminy w leczeniu AD oraz częściowa publikacja danych nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków z tego badania. Aby zrozumieć, konieczne będą dalsze obserwacje i długoterminowe badania kliniczne. mechanizmy wykorzystywane przez kurkuminę do wywierania korzystnego działania.

Ze względu na słabą biodostępność kurkuminy, która nie pozwala na pozytywne wyniki w badaniach klinicznych, zaprojektowano badanie kliniczne II fazy (NCT01001637) w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa wysoce biodostępnej kurkuminy, stałej lipidowej cząsteczki kurkuminy (SLCPor Longvida). Do badania włączono 26 uczestników (w wieku od 50 do 80 lat) z umiarkowaną lub ciężką chorobą Alzheimera.

Pacjentów losowo podzielono na grupę otrzymującą placebo oraz grupę leczoną doustnym preparatem kurkuminy w dawce 2000 mg lub 3000 mg na dobę. Podstawowym wynikiem badania była ocena skuteczności preparatu kurkuminy na sprawność umysłową pacjentów z AD 2 miesiące po leczeniu. Badanie miało także na celu ocenę zmian w stężeniu A w surowicy.

Wyniki badania nie zostały jeszcze opublikowane, jednakże pomogą zrozumieć doustne dawkowanie kurkuminy w postaci stałych cząstek lipidowych i ocenić jego bezpieczeństwo. Co więcej, dane będą pomocne w zrozumieniu, czy kurkumina formułowana powoduje poprawę deficytów pamięci i wpływa na biomarkery choroby Alzheimera lepiej niż kurkumina nie formułowana.

Podsumowując, badania przedkliniczne wykazały, że kurkuminoidy stosowane przed leczeniem hamują agregację A, osłabiają hiperfosforylację tau, a w konsekwencji poprawiają funkcje poznawcze i zapobiegają rozwojowi demencji (Tabela 2).

Jednakże niewiele jest badań klinicznych, które ujawniają skuteczność leczenia kurkuminoidami u pacjentów z AZS w łagodnych lub umiarkowanych stadiach choroby. Dlatego potrzebne będą dalsze badania, aby zachęcić do stosowania kurkuminoidów jako ważnych narzędzi terapeutycznych w leczeniu AD.

6. Stwardnienie zanikowe boczne

ALS jest chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się postępującą degeneracją zarówno górnych, jak i dolnych neuronów ruchowych, prowadzącą do zaniku mięśni i stopniowego paraliżu, który zwykle powoduje niewydolność oddechową [112].

Niewydolność oddechowa pojawia się zwykle w ciągu 2–5 lat od rozpoznania z powodu zajęcia mięśni oddechowych. Co więcej, u około 50% pacjentów z ALS występują objawy dysfunkcji płata czołowego i skroniowego, podczas gdy u około 15% pacjentów z ALS obserwuje się pewien stopień zaangażowania motorycznego [113]. Około 10% pacjentów z ALS ma podłoże rodzinne, przeważnie autosomalne dominujące (rodzinne ALS), podczas gdy u 90% ma podłoże genetyczne (sporadyczne ALS).

Do tej pory powiązano kilka mutacji genów powiązanych z ALS, w tym dysmutazę ponadtlenkową 1 (SOD1), białko wiążące DNA TAR 43 (TDP43) i fuzję w genach mięsaka/translokację w mięsaku (FUS).

Etiologia ALS pozostaje całkowicie niezrozumiała, jednak podobnie jak inne choroby neurodegeneracyjne jest patologią wieloczynnikową [114]. Z pewnością ekscytotoksyczność wywołana glutaminianem, aktywacja mikrogleju, apoptoza, zapalenie układu nerwowego, stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondriów to czynniki odgrywające kluczową rolę w patogenezie tej choroby [115,116].

Kilka badań wykazało ważną rolę, jaką stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę w rozwoju i postępie ALS. Rzeczywiście, uszkodzenie oksydacyjne spowodowane akumulacją ROS zostało potwierdzone w komórkach NSC-34 wyrażających zmutowane lub dzikie geny TDP-43 [117].

Stres oksydacyjny jest odpowiedzialny za zmiany w sygnalizacji redoks, które zaostrzają inne procesy patofizjologiczne, takie jak ekscytotoksyczność [118], uszkodzenie mitochondriów [119], zmiany w sygnalizacji astrocytów i mikrogleju [120,121], odpowiedzialne za uszkodzenia neuronów ruchowych. Leczenie związkami przeciwutleniającymi może spowolnić postęp choroby w zwierzęcych modelach ALS [122,123].

Kurkumina w liniach komórek neuronów ruchowych transfekowanych mutantem TDP-43 zmniejsza stres oksydacyjny i chroni komórki przed uszkodzeniem mitochondriów [124,125]. Ponadto kurkumina aktywuje gen docelowy Nrf2 w pierwotnych astrocytach rdzenia kręgowego. Ponieważ Nrf2 jest regulatorem genów antyoksydacyjnych, aktywacja tego szlaku antyoksydacyjnego może być ważną strategią terapeutyczną stosowaną przez kurkuminę w celu zapobiegania utracie neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym [126].

W tym względzie Chico L. i in. oceniali wpływ kurkuminy na pacjentów z ALS. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup, jedna grupa otrzymywała placebo przez trzy miesiące, a następnie doustnie kurkuminę (600 mg/dzień, Brainoil) przez trzy miesiące. Druga grupa leczona była kurkuminą przez sześć miesięcy (600 mg/dzień, Brainoil). ).

Oceny przeprowadzono na początku badania po trzech i sześciu miesiącach. Przeprowadzono oceny kliniczne i zmierzono biomarkery stresu oksydacyjnego, w tym produkty białek utleniających (AOPP), zdolność redukującą żelazo (FRAP), tiole całkowite (T-SH) i mleczan, które porównano z grupą kontrolną.

Przez całe badanie grupa, która od początku otrzymywała kurkuminę, wykazywała stabilny wynik w skorygowanej skali oceny funkcjonalnej stwardnienia zanikowego bocznego (ALSFRS-R). Co więcej, w tej grupie zawsze wykazano zmniejszenie AOPP (p < 0,01), czego nie zaobserwowano w grupie A. Kurkumina podawana przez sześć miesięcy również utrzymywała stabilny FRAP i obniżony poziom mleczanu.

Co więcej, u pacjentów z ALS włączonych do badania wykazano wzrost stresu oksydacyjnego w porównaniu do osób zdrowych. Jednak leczenie kurkuminą zmniejszyło stres oksydacyjny. Zatem doustna suplementacja kurkuminy ujawniła zachęcające dane wskazujące na niewielkie spowolnienie postępu choroby, poprawę metabolizmu tlenowego i zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych [127].

Działanie kurkuminy jest również oceniane w innym badaniu klinicznym, które jest wciąż niedostatecznie zbadane. Trwające badanie zarejestrowane w ClinicalTrials.gov (dostęp: 12 lutego 2021 r.) (NCT04654689) ma na celu ocenę działania kurkuminy stosowanej w połączeniu z innym polifenolem, resweratrolem. Do badania włączono 100 pacjentów z ALS (w wieku powyżej 18 lat) na co najmniej 6 miesięcy i przydzielono ich losowo do dwóch grup.

Jedna grupa będzie otrzymywać pojedynczą dzienną dawkę połączenia liposomów resweratrolu (75 mg) i kurkuminy (200 mg) z dutasterydem przez 6 miesięcy. Druga grupa otrzyma placebo w tej samej dawce i przez ten sam okres czasu. Placebo będzie składać się z sacharozy jako zamiennika liposomalnych polifenoli i miękkiej kapsułki z mikrokrystalicznej metylocelulozy zamiast dutasterydu.

W trakcie badania oceny zostaną przeprowadzone na początku leczenia, po trzech miesiącach i sześciu miesiącach po leczeniu. Pacjenci zostaną poddani ocenie klinicznej z wykorzystaniem testów funkcjonalnych, poznawczych i behawioralnych za pomocą ALSFRS-R, elektromiografii i pomiarów wymuszonej oceny pojemności życiowej. Ponadto, aby ocenić możliwe działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne wywołane leczeniem, ilościowe pomiary cytokin zapalnych w osoczu takich jak IL-6 i TNF w osoczu oraz markerów stresu oksydacyjnego, takich jak równoważna pojemność przeciwutleniająca Troloxu (TEAC), 8-oksoguanina i MDA.

Wybór zastosowania tych związków w liposomach lub nanocząstkach zwiększa ich stabilność, biodostępność i wchłanianie przeciwutleniacza. Rzeczywiście, zastosowanie nanobiotechnologii z kurkuminą (80 mg/dzień) w leczeniu pacjentów z ALS przyniosło pozytywne wyniki, wskazując, że nanokurkumina jest bezpieczna i może poprawić przebieg choroby, a także okazała się ważną strategią terapeutyczną do stosowania jako leczenie wspomagające u pacjentów z ALS [128].

Dlatego wyniki tego badania klinicznego będą przydatne w zrozumieniu mechanizmów, dzięki którym związki te wywierają swoje działanie ochronne. Ponadto konieczna będzie również ocena, czy naturalne związki, takie jak kurkumina, mogłyby stanowić ważną strategię terapeutyczną do stosowania u pacjentów z ALS. Wyniki te sugerują, że kurkuminoidy, poprzez swoje działanie przeciwutleniające, mogą zapobiegać utracie neuronów ruchowych.

Co ciekawe, leczenie pacjentów z ALS kurkuminą jest bezpieczne i przydatne w poprawie i zapobieganiu postępowi choroby. Dlatego dane te zachęcają do stosowania kurkuminoidów jako strategii terapeutycznej w leczeniu ALS.

7. Wnioski

W tym przeglądzie podsumowano badania oceniające właściwości przeciwutleniające kurkuminoidów w powiązaniu z ich potencjalnym działaniem neuroprotekcyjnym. W szczególności kurkuminoidy podkreślają silne działanie przeciwutleniające poprzez aktywację szlaku Akt/Nrf2 (ryc. 3). Kilka badań przedklinicznych wykazało, że kurkuminoidy mają skuteczność terapeutyczną przeciwko AD, PD i ALS. Jednakże nie ma dostępnych badań klinicznych dotyczących PD. Zamiast tego zarejestrowano niewiele badań klinicznych dotyczących AD i ALS, a ograniczone wyniki wykazały skuteczność i bezpieczeństwo kurkuminoidów. Dlatego potrzebne są badania kliniczne w celu włączenia kurkuminoidów do praktyki klinicznej.

Wkład autorów: Konceptualizacja, EM i PB; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, SS i CS; pisanie recenzji i redagowanie, EM; nadzór, EM; pozyskanie finansowania, PB Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się z opublikowaną wersją manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to było finansowane ze środków Current Research Funds 2020, Ministerstwo Zdrowia, Włochy.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych: W tym badaniu nie utworzono ani nie przeanalizowano żadnych nowych danych. Udostępnianie danych nie dotyczy tego artykułu.

Podziękowania: Autorzy pragną podziękować Ministerstwu Zdrowia Włoch.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Referencje

1. KTO. Metody i źródła danych WHO do szacunków globalnego obciążenia chorobami w latach 2000–2011; Departament Statystyki Zdrowia i Systemów Informacyjnych: Genewa, Szwajcaria, 2013; Dostępne w Internecie: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (dostęp: 6 listopada 2020 r.).

2. Olofsson, PS; Rosas-Ballina, M.; Levine, YA; Tracey, KJ Nowe podejście do zapalenia: obwody nerwowe w regulacji odporności. Immunol. Obj. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; Masters, CL; Bush, AI Choroby neurodegeneracyjne i stres oksydacyjny. Nat. Wielebny Drug Discov. 2004, 3, 205–214.[CrossRef]

4. Hsieh, HL; Yang, CM Rola sygnalizacji Redox w zapaleniu układu nerwowego i chorobach neurodegeneracyjnych. Biomed. Rozdzielczość Wewnętrzne 2013,2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS Funkcja w sygnalizacji Redox i stresie oksydacyjnym. Aktualny Biol. 2014, 24, R453–R462. [Odniesienie]

6. Guzman-Martinez, L.; Maccioni, RB; Andrade, V.; Navarrete, Los Angeles; Pastor, MG; Ramos-Escobar, N. Zapalenie układu nerwowego jako częsta cecha zaburzeń neurodegeneracyjnych. Przód. Farmacja. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. Chen, XP; Guo, Cypr; Kong, JM Stres oksydacyjny w chorobach neurodegeneracyjnych. Regeneracja neuronowa. Rozdzielczość 2012, 7, 376–385.

8. Dadhania, wiceprzewodniczący; Trivedi, PP; Vikram, A.; Tripathi, DN Nutraceuticals przeciwko neurodegeneracji: wgląd mechanistyczny. Curr.Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [Odniesienie]

9. Rehman, MU; Wali, AF; Ahmad, A.; Shakeel, S.; Rasool, S.; Ali, R.; Rashid, SM; Madkhali, H.; Ganaie, MA; Khan, R.Neuroprotekcyjne strategie zaburzeń neurologicznych za pomocą produktów naturalnych: aktualizacja. Aktualny Neurofarmakol. 2019, 17, 247–267.[CrossRef]

10. Chainani-Wu, N. Bezpieczeństwo i działanie przeciwzapalne kurkuminy: Składnik kurkumy (Curcuma longa). J. Alternatywa.Dopełnienie. Med. 2003, 9, 161–168. [Odniesienie]

For more information:1950477648nn@gmail.com