Stan wiedzy na temat właściwości przeciwutleniających kurkuminoidów w chorobach neurodegeneracyjnych Część 3

Zgodnie z tymi wynikami Jaroonwitchawan i in. ocenili zdolność kurkuminy do zmniejszania produkcji A i stresu oksydacyjnego w komórkach SH-SY5Y narażonych na działanie parakwatu.

Kurkumina to naturalny związek, o którym uważa się, że ma szereg korzyści dla zdrowia mózgu i ciała. Wiele uwagi przykuwa również jego związek z pamięcią.

Badania wykazały, że kurkumina może chronić neurony przed uszkodzeniem poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Związek ten stymuluje produkcję czynników wzrostu, które promują wzrost neuronów i połączenia, poprawiając w ten sposób pamięć. Ponadto kurkumina może również promować metabolizm komórek nerwowych, poprawiać metabolizm energetyczny mózgu i krążenie krwi oraz poprawiać pamięć i zdolności uczenia się.

Co więcej, uważa się, że kurkumina jest bardzo korzystna w zapobieganiu wystąpieniu choroby Alzheimera. Choroba Alzheimera to zwyrodnieniowa choroba mózgu o złożonych przyczynach, której często towarzyszy pogorszenie pamięci i zdolności poznawczych. Kurkumina może zmniejszać ryzyko choroby Alzheimera poprzez hamowanie agregacji amyloidu i zmniejszanie poziomu żelaza w mózgu.

Warto zauważyć, że kurkumina nie poprawia od razu pracy mózgu człowieka. Aby osiągnąć najlepszy efekt, wymaga długotrwałej akumulacji. Dlatego zawsze powinniśmy nalegać na spożywanie pokarmów bogatych w kurkuminę, takich jak imbir, kurkuma w proszku itp., z umiarem. Jednocześnie nie zapomnij o utrzymaniu dobrych nawyków życiowych, takich jak prawidłowe odżywianie, umiarkowana aktywność fizyczna, dobry sen itp., aby promować pozytywny wpływ kurkuminy na nasze zdrowie.

Podsumowując, kurkumina jest ściśle związana z pamięcią. Umiarkowane spożycie kurkuminy korzystnie wpływa na poprawę funkcjonowania mózgu i ochronę zdrowia. Bardzo ważne jest dla nas utrzymanie pozytywnego nastawienia do życia i poprawa jego jakości. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczającą ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Komórki SH-SY5Y traktowano parakwatem (0,5 mM) przez 24 godziny, oceniając wpływ na ekspresję genów zaangażowanych w progresję AD. Szczegółowo, leczenie parakwatem wykazało wzrost transkrypcji mRNA genów APP i PSEN1. Po 2 godzinach wstępnego traktowania kurkuminą (5 i 10 µM) zaobserwowano znaczną redukcję ekspresji APP i białek APP.

Dodatkowo znaczące zmniejszenie stosunku Bax/Bcl-2 wywołane przez kurkuminę świadczyłoby o działaniu antyapoptotycznym tego związku. Co więcej, wstępne leczenie kurkuminą podkreśliło potencjał przeciwutleniający poprzez wzrost poziomów SOD i GSH-Px. Warto zauważyć, że kurkumina zwiększyła aktywność autofagii poprzez zwiększenie poziomu LC3I/II.

Ponieważ wiadomo, że upośledzenie procesu autofagicznego może odgrywać kluczową rolę w przetwarzaniu APP, usprawnieniem tego procesu może być mechanizm działania wykorzystywany przez kurkuminę do ochrony przed neurodegeneracją [99].

Shi i wsp. ocenili także neuroprotekcyjne działanie kurkuminy. w badaniu przeprowadzonym na mysich komórkach neuronalnych HT-22 hipokampa traktowanych akroleiną w celu odtworzenia modelu AD.

Wstępne leczenie kurkuminą (5 µg/ml) przez 30 minut wykazało wzrost żywotności komórek i zmniejszenie procesu apoptozy, zmniejszając neurotoksyczne działanie akroleiny. Co więcej, wstępne leczenie kurkuminą spowodowało wzrost poziomów SOD i GSH oraz wykazało zmniejszenie poziomów MDA w komórkach HT-22 leczonych akroleiną. Z drugiej strony kurkumina może przeciwdziałać hamowaniu sygnalizacji BDNF/TrkB wywołanemu toksycznością akroleiny.

Wyniki potwierdziły, że kurkumina jest środkiem neuroprotekcyjnym przeciwko AD. W szczególności zaobserwowano wzrost poziomu -sekretazy (ADAM-10), która ułatwia rozkład APP.

Jednocześnie przywrócono wzrost enzymu konwertującego beta-amyloid 1 (BACE1) w wyniku ekspozycji na akroleinę [100]. Morales i in. przeprowadzili badanie mające na celu ocenę właściwości przeciwutleniających komórek nerwiaka niedojrzałego kurkumininy N2a po ekspozycji na związki cytotoksyczne.

Komórki N2a traktowano oddzielnie nitrylotrioctanem żelaza i H2O2, a następnie traktowano kurkuminą (5–15 µM). Leczenie kurkuminą wykazało wzrost żywotności komórek, potwierdzając tym samym działanie cytoprotekcyjne w komórkach neuronowych. Ponadto badacze inkubowali ludzkie tau(htau40) w komórkach N2a, aby odtworzyć model AD.

Komórki N2a inkubowano przez 8 dni z monomerycznym htau40 i heparyną w celu utworzenia agregatów Tau. Wyniki eksperymentów wizualizowano za pomocą analizy fluorescencji tioflawiny-S, wprost proporcjonalnej do zagregowanego stężenia Tau.

Jednoczesne traktowanie kurkuminą i heparyną po jednym dniu inkubacji wykazało zmniejszenie fluorescencji, a tym samym redukcję agregatów Tau. Jednakże podanie kurkuminy trzy dni po leczeniu samą heparyną wykazało drastyczne zmniejszenie fluorescencji, wykazując zdecydowane działanie przeciwko już utworzonym agregatom Tau [101].

Biorąc pod uwagę te ustalenia, Buccarello i in. ocenili właściwości przeciwutleniające kurkuminy w komórkach SH-SY5Y poddanych działaniu H2O2-. Komórki wstępnie traktowano kurkuminą (1, 2,5, 5, 10 i 15 µM) przez 24 godziny, a następnie traktowano 0,5 mM H2O2 przez 30 minut. Dawkowanie LDH i żywotność komórek wykazały, że kurkumina chroni komórki przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez H2O2.

Wstępne leczenie kurkuminą spowodowało spadek poziomu inkaspazy-3 (w dużych dawkach) i stosunku LC3B II/I (w każdej badanej dawce). I odwrotnie, komórki traktowane 10 µM kurkuminy wykazywały podwyższony poziom ubikwityny. Ponadto zaobserwowano, że kurkumina powoduje znaczny spadek SUMO-1ylacji i fosforylacji c-JNK i ERK.

Dodatkowo, wśród dawek kurkuminy, jedynie 5 µM indukowało znaczący spadek fosforylacji Tau w porównaniu z kontrolą, co wskazuje na rolę kurkuminy w zapobieganiu fosforylacji Tau.

Co ciekawe, analiza immunofluorescencyjna wykazała, że ​​wstępne leczenie kurkuminą (5 µM) zmniejszyło kolokalizację białek SUMO-1-p-JNK-Tau w ciałach jądrowych indukowaną przez traktowanie H2O2 [102].

Skuteczność leczenia kurkuminą w walce ze stresem oksydacyjnym oceniano na makrofagach pacjentów z chorobą Alzheimera. Jairani i in. eksperymentowano z ludzkimi monocytowymi komórkami THP-1 pochodzącymi z ostrej białaczki monocytowej, które następnie uległy zróżnicowaniu w makrofagi. Makrofagi traktowano H2O2 (500 µM) w celu odtworzenia modelu AD.

Odkrycia wykazały mniej wydajną fagocytozę w makrofagach traktowanych H2O2-. Następnie makrofagi inkubowano przez noc z HiLyte Flour 488-znakowanym A 1–42 (1 µg/ml) w celu oceny internalizacji A 1–42.

Dodatkowo do oceny internalizacji A 1–42 do lizosomów wykorzystano marker lizosomalny. Dlatego autorzy traktowali makrofagi kurkuminą (10 µM).

Kurkumina poprawiła internalizację A 1–42 w makrofagach i lokalizację lizosomalną. W badaniu oceniano także obecność polimorfizmów apolipoproteiny E (APOE) u pacjentów z chorobą Alzheimera. Makrofagi pacjentów z APOEε3 leczonych kurkuminą internalizują więcej A 1–42 niż pacjenci z APOEε4. Dlatego kurkumina łagodzi aktywność fagocytarną w makrofagach, zapobiegając neurodegeneracji [103].

Niedawne badania wykazały ochronne działanie kurkuminy w komórkach SH-SY5Y transfekowanych genem APPswe, szwedzką mutacją, która powoduje akumulację peptydów A.

Komórki traktowano kurkuminą (0,625–5 µM) przez 4 godziny, a następnie wystawiano na działanie H2O2 (250 µM) przez 24 godziny w celu wywołania stresu oksydacyjnego. Leczenie kurkuminą wzmagało proliferację komórek i zmniejszało uwalnianie LDH, co pokazuje, że zmniejszało uszkodzenia komórek indukowane przez H2O2-.

Kurkumina ogranicza zmiany strukturalne komórek neuronowych, powodując mniejszą kondensację chromatyny, a w konsekwencji ograniczenie procesu apoptozy. Aby ocenić uszkodzenia funkcji mitochondriów wywołane stresem oksydacyjnym, zaobserwowano, że kurkumina jest w stanie zmniejszyć szkodliwą aktywność łańcucha transportu elektronów i zmniejszyć indukowaną przez H2O2 depolaryzację błony mitochondrialnej.

Wykazano, że stres oksydacyjny wpływa na ekspresję genów APP i BACE1, które z kolei są przywracane przez kurkuminę. Co więcej, kurkumina zapobiegała rozszczepianiu APP, a wewnątrzkomórkowe wytwarzanie A było stymulowane przez H2O2.

Dlatego przeciwutleniające działanie kurkuminy, która jest również w stanie redukować wewnątrzkomórkowy A, wzmacnia hipotezę, że może ona być stosowana w leczeniu AD [104]. Zgodnie z poprzednim badaniem Yan i in. wykazało również, że kurkumina (6,25–25 µM) zmniejsza stres oksydacyjny indukowany przez H2O2-w neuronalnych komórkach PC12. Jednak kurkumina, oprócz zmniejszania poziomu RFT, ma również zdolność chelatowania kilku jonów metali.

Rzeczywiście wykazano, że kompleksy kurkuminy z jonami metali działają w podobny sposób jak SOD. W tym kontekście autorzy zbadali ochronne działanie kompleksów kurkumina-Cu2+ lub-Zn2+ przed uszkodzeniem komórek PC12 indukowanym przez H2O2.

Stwierdzono, że kompleks kurkumina-Cu2+ zwiększa żywotność komórek w porównaniu z kompleksem kurkumina lub kurkumina Zn2+. Co więcej, kompleks kurkumina-Cu2+ wykazał szybki wzrost poziomu enzymów przeciwutleniających, takich jak SOD, CAT i GSH-Px oraz obniżył poziom MDA, kaspazy-3 i kaspazy{{7 }}.

Z drugiej strony kurkumina i kompleksy kurkumina-Cu2+lub -Zn2+ zwiększały stosunek Bcl-2/Bax i zmniejszały poziom NF-κB p65, co pokazuje, że kurkumina tłumi apoptoza.

Wyniki te podkreślają zatem potencjalną wartość terapeutyczną kurkuminy skompleksowanej z jonami metali w leczeniu AD [105]. Wiadomo jednak, że kurkumina ma niską biodostępność, co utrudnia zrozumienie jej działania farmakologicznego. Djiokeng Paka i wsp., aby zwiększyć biodostępność tego związku, przeprowadzili eksperyment in vitro poprzez kapsułkowanie kurkuminy w nanocząsteczkach (NP) poli(laktydo-ko-glikolidu) (PLGA) o proporcji 50% kwasu mlekowego (LA) i 50% kwasu glikolowego (GA) (NPs-kurkumina 50:50) lub w proporcji 65% LA i 35% GA (NPs-kurkumina 65:35).

Komórki SKN-SH traktowano wolną kurkuminą (0,5 µM), NPs-kurkuminą 50:50 i NPs-kurkuminą 65:35 przez 1 godzinę. Wyniki wykazały dobrą absorpcję nanocząsteczek-kurkuminy w stosunku 50:50 w komórkach neuronowych. Aby ocenić działanie przeciwutleniające kurkuminy, komórki wystawiono na działanie H2O2. Nanocząsteczki-kurkumina 50:50 znacznie obniżyły poziom ROS.

Dlatego autorzy skupili swoją uwagę na ścieżce Nrf2/Keap1, wykazując, że leczenie wolną kurkuminą (0,5 µM) i NP-kurkuminą 50:50 w komórkach traktowanych SK-N-SH H2O2-zmniejszyło aktywacja Keap1 i w konsekwencji aktywacja Nrf2.

Stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę także w fosforylacji Akt i Tau. W tym przypadku NPsCurcumin 50:50 skutecznie ograniczają ich fosforylację.

Oceniono także ekspresję zmian w genach, które odgrywają ważną rolę w procesach przeciwutleniających i neuroprotekcyjnych. W szczególności nanocząsteczki-kurkumina zwiększały transkrypty glutaredoksyny (GLRX), tioredoksyny (TRX) i zmniejszały poziom apolipoproteiny J (APOJ). Zarówno NPs-Curcumin 50:50, jak i NPs-Curcumin 65:35 wydają się bardziej skuteczne niż wolna kurkuminina modulująca te geny.

Podsumowując, zastosowanie kurkuminy zamkniętej w nanocząsteczkach PLGA może być ważną strategią terapeutyczną pozwalającą przezwyciężyć problemy klinicznego zastosowania kurkuminy związane z jej słabą biodostępnością [106].

Słaba stabilność i niska biodostępność kurkuminy wynikają z ugrupowania -diketonowego, które powoduje szybką degradację. W tym kontekście dwa monokarbonylowe analogi kurkuminy, (1E, 4E)-1,5-bis(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)penta-1, 4-dien-3-on (CB) i (1E, 4E)-1-(3,4-metoksyfenyl)-5-(4-hydroksy{{ Zsyntetyzowano 18}}, 5-metoksyfenylo)Penta-1, 4-dien-3-on (FE).

Komórki PC12 traktowano A 25–35 (10 µM) przed, jednocześnie lub po leczeniu kurkuminą, CB i FE w różnych stężeniach (0,1–20 µM).

Leczenie CB i FE wykazało poprawę żywotności komórek i przeciwdziałało wzrostowi ROS w następstwie toksyczności indukowanej A 25–35.

Dodatkowo CB i FE skutecznie przywracają poziom enzymów antyoksydacyjnych, takich jak CAT i SOD. Znaczące zmniejszenie dawek MDA i LDH zaobserwowano również po leczeniu kurkuminą i jej analogami.

CB i FE zwiększały także stosunek Bcl2/BAX i zmniejszały uwalnianie cytochromu c w wyniku hamowania apoptozy. Jednakże białka szlaku sygnałowego Keap1/Nrf2/HO-1 oceniano w komórkach PC12, stanowiących kluczowy szlak chroniący komórki przed stresem oksydacyjnym i apoptozą. Kurkumina, CB i FEzmniejszyły ekspresję Keap1 i jednocześnie zwiększyły ekspresję Nrf2 i HO-1.

Badanie to podkreśliło, że monokarbonylowe analogi kurkuminy wykazywały dużą skuteczność w niższych dawkach w porównaniu z kurkuminą. To pokazało, że CB i FE wykorzystywały podobny mechanizm kurkuminy i wykazały znaczną stabilność.

Zatem modyfikacja ugrupowania monoketonowego może poprawić stabilność i biodostępność kurkuminy. Podsumowując, wyniki tego badania wykazały, że monokarbonylowe analogi kurkuminy mogą mieć zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera [107]. Zamiast tego Pinkaew i in. ocenili działanie neuroprotekcyjne di-O-demetylokurkuminy, zmodyfikowanego analogu kurkuminy. W tym badaniu komórki SK-N-SH traktowano wstępnie diO-demetylokurkuminą (1–8 µM) przez 2 godziny, a następnie inkubowano z A 25–35 (10 µM) przez noc.

Wstępne leczenie di-O-demetylokurkuminą wykazało zmniejszenie toksyczności komórkowej oraz poziomów ROS i NO w porównaniu z grupą A 25–35. Wstępne leczenie diodemetylokurkuminą obniżyło ekspresję iNOS, zmniejszając w ten sposób wytwarzanie NO. Ponadto ekspozycja na di-O-demetylokurkuminę zwiększyła ekspresję białka Nrf2 w jądrze, co w konsekwencji doprowadziło do wzrostu białek związanych ze szlakiem, takich jak HO-1, NQO1 i DARŃ.

Dodatkowo di-O-demetylokurkumina wykazała właściwości przeciwzapalne, zapobiegając translokacji NF-kB p65 do jądra. Dlatego di-O-demetylokurkumina może być skutecznym kandydatem przeciwko neurotoksyczności indukowanej A 25–35- [108].

Zachowanie pochodnych kurkuminy badali także Orteca i in. w komórkach myszy hipokampaHT-22. Aby poprawić biodostępność i stabilność kurkuminy, badacze zmodyfikowali cząsteczkę kurkuminy poprzez usunięcie frakcji keto-enolowej, dodanie pierścienia pirazolowego lub insercję łańcucha funkcjonalizowanego ftalimidem.

Aby wywołać neurotoksyczność, komórki HT-22 traktowano glutaminianem (2 µM), a następnie jednocześnie traktowano kurkuminą i pochodnymi kurkuminy (1 µM) przez 24 godziny. Pochodne kurkuminy w porównaniu z kurkuminą wykazały większą redukcję efektów cytotoksycznych i procesu apoptozy indukowanego leczeniem glutaminianem.

Dodatkowo pochodne kurkuminy obniżały poziom iNOS i zmniejszały stosunek transkryptów Bax/Bcl2, potwierdzając w ten sposób ich działanie cytoprotekcyjne i antyapoptotyczne przeciwko stresowi oksydacyjnemu.

Ponadto przeprowadzono analizę fluorescencji w celu zbadania interakcji pomiędzy pochodnymi kurkuminy i włókienkami amyloidowymi. W związku z tym komórki HT-22 traktowano A 1–40 (10 µM) w celu wywołania modelu AD. Traktowanie pochodną kurkuminy (10 µM) przez 24 godziny wykazało, że związki te posiadają wyższe powinowactwo wiązania i depolimeryzację agregatów włóknistych w porównaniu z kurkuminą.

W związku z tym związki będące pochodnymi kurkuminy wykazywały wysoką biodostępność w porównaniu z kurkuminą, a także wykazały zadowalającą zdolność przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu i depolimeryzacji agregatów włóknistych [109].

5.2. Efekty przeciwutleniające w modelu AD in vivo

Wpływ kurkuminy na zachowania i markery biochemiczne związane z objawami podobnymi do AD badano in vivo w eksperymentalnym modelu AD.

Model AD indukowano przez obustronne wstrzyknięcie do hipokampa streptozotocyny (3,0 mg/kg), połączone z podskórnym podawaniem D-galaktozy (125 mg/kg) przez 7 tygodni, co sprzyjało neurodegeneracji i zwiększało stres oksydacyjny.

Szczurom podawano kurkuminę (10 mg/kg) we wstrzyknięciu dootrzewnowym przez 7 tygodni. Po leczeniu zaobserwowano wzrost aktywności enzymatycznej GSHPx w próbkach krwi grupy leczonej kurkuminą w porównaniu z grupami AD.

Kurkumina zmniejsza uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym wywołane połączeniem streptozotocyny i D-galaktozy. Badania histochemiczne pozwoliły na wizualizację skutków leczenia za pomocą kurkuminy w obszarach kory mózgowej i hipokampa CA1 i CA3.

Leczenie kurkuminą pozwoliło uniknąć znacznej utraty neuronów w tkance hipokampa. Co więcej, kurkumina zmniejszała rozszczepianie i tworzenie się białek APP amyloidopodobnych oraz zmniejszała poziom A 1–42 w hipokampie w porównaniu z grupą AD. Również w grupie przyjmującej kurkuminę zaobserwowano zmniejszenie ekspresji PSEN1 i BACE1.

Dlatego kurkumina zapobiegała neurodegeneracji i zachowywała integralność tkanki hipokampa [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com