Streszczenie na temat starzenia się — teorie, mechanizmy i perspektywy na przyszłość Część 4

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

(1) Ograniczenie kalorii

Wbrew temu, w co chciałyby wierzyć koncerny farmaceutyczne, wciąż nie ma sposobu, by opóźnić starzenie się, nawet nieznacznie, a długo poszukiwana Fontanna Młodości (Grene, 2010) do dziś pozostaje nieuchwytna. Jednak niektóre skutki starzenia mogą być opóźnione. Na przykład starzenie się skóry można zminimalizować, zmniejszając ekspozycję na słońce (Kimlin i Guo, 2012), a od lat 30. XX wieku wiadomo, że ograniczenie kalorii (ograniczenie kalorii, CR) może wydłużyć życie zwierząt laboratoryjnych (McCay, 1935). .bioflawonoidyNiektórzy postulowali, że jest to spowodowane zwiększonym tworzeniem się wolnych rodników w mitochondriach, co powoduje wtórną indukcję zwiększonej zdolności do obrony antyoksydacyjnej (Shimokawa i Trindade, 2010), podczas gdy inni sugerują, że ograniczona dostępność składników odżywczych wymusza zachodzenie metabolizmu. optymalizacja (de Magalhaes, 2013). Biorąc pod uwagę obserwacje poczynione na myszach, inni uważają, że program genetyczny może „zwolnić”, wpływając pośrednio na starzenie się (de Magalhaes i Church, 2005). Dodatkowo, ponieważ CR wywołuje również różne zmiany, zarówno na poziomie hormonu (Kim i wsp., 2015; Masoro i wsp., 1992), jak i na poziomie proteomu (Baumeier i wsp., 2015), ograniczenie kalorii uznaje się za jedyną możliwą terapię. potencjalnego opóźnienia starzenia. Na ryc. 10 podkreślono uproszczone widoki złożonych szlaków metabolicznych, które regulują długowieczność ssaków.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

(2) Terapie komórkami macierzystymi

W opinii publicznej istnieje ciągły i powszechny szum wokół komórek macierzystych i ten rozgłos jest w pełni zasłużony. Wykazano, że komórki te są realnym rozwiązaniem problemów zdrowotnych, począwszy od ślepoty (Nazari i in., 2015) i regeneracji nerwów (Faroniet al., 2013) po odbudowę wątroby (Christ i in., 2015), a także potencjalne terapie w zaburzeniach ruchowych (Mochizuki i in., 2014) i innych chorobach związanych z wiekiem, a mianowicie dystrofiach mięśniowych (Bose i Shenoy, 2016) i pogorszeniu stanu skóry (Peng i in., 2015). Nic więc dziwnego, że komórki macierzyste są reklamowane jako potencjalne metody leczenia chorób związanych ze starzeniem się i odmładzania. Ostatnio Liu i współpracownicy donieśli o zastosowaniu osocza bogatopłytkowego do odzyskiwania starzenia komórek macierzystych u myszy SAMP8 (Liu i wsp., 2014) i postulowali, że odmłodzenie linii można osiągnąć poprzez przeszczepienie przywróconych komórek macierzystych u myszy SAMP8. osób w podeszłym wieku, które mogłyby znaleźć zastosowanie w leczeniu dolegliwości związanych z wiekiem. Badania eksperymentalne sugerowały również, że CR wywiera wpływ na dynamikę i żywotność komórek macierzystych, zwiększając zachowanie trwalszej populacji w różnych niszach komórek macierzystych tkanek organizmu (przegląd w innym miejscu (Mazzoccoli i wsp., 2014). Niemniej jednak istnieje nie ma bezpośrednich dowodów na to, że terapie przeciwstarzeniowe oparte na komórkach macierzystych będą działać, a zanim takie terapie będą dostępne, konieczne jest pełne zrozumienie mechanizmów działania. Chociaż uważa się, że ubytek komórek macierzystych odgrywa rolę w starzeniu się, pozostaje w dużej mierze nie wiadomo, czy pogorszenie funkcji komórek macierzystych podczas starzenia wpływa na długowieczność (Signer Robert i Morrison Sean, 2013), a dokładne zrozumienie mechanizmów jest nadal niejasne (Oh i in., 2014), chociaż w przypadku somatycznych komórek macierzystych zasugerowano, że metabolizm mitochondrialny jest ważnym regulatorem starzenia się (Ahlqvist i wsp., 2015).Ponadto pozostaje wiele wyzwań technicznych.Pozyskiwanie i/lub przygotowywanie komórek macierzystych pozostaje niepewnym żmudnego procesu （de Magalhåes, 2013), a w przypadku indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych należy zatrzymać się i ustalić, czy subtelne różnice między nimi a embrionalnymi komórkami macierzystymi mogą wpłynąć zarówno na ich zastosowania badawcze, jak i potencjał terapeutyczny (Robinton i Daley, 2012).kup cistancheZastosowania komórek macierzystych są bardzo w powijakach i istnieje potrzeba dalszych badań, a mianowicie na poziomie tkankowym, gdzie zmiany w mechanizmach i szlakach sygnałowych mogą prowadzić do znaczących wyjątków w opóźnianiu procesu starzenia.

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

(3) łamanie wieków

Badania interwencyjne wyraźnie wykazały, że wysokie spożycie AGE pozytywnie koreluje z uszkodzeniem tkanek i że można temu zapobiec poprzez ograniczenie AGE w diecie (Feng i in., 2007; Poulsen i in., 2013; Van Puyvelde i in., 2014). Dowodem na to jest również niskokaloryczne spożycie opisane w licznych badaniach stulatków (Martin i in., 2013; Redman i Ravussin, 2011; Weiss i Fontana, 2011). Zbadano również, czy sama dieta niskokaloryczna lub zawartość AGE mogą wpływać na starzenie się, a na modelach zwierzęcych wykazano, że wysoki poziom AGE w diecie wysoko CR konkuruje z korzyściami wynikającymi z CR poprzez mechanizm pozostaje niepewny ( Cai i wsp. 2008).

Przebadano również liczne środki farmakologiczne jako blokery reakcji sieciowania prowadzących do AGE lub jako blokery ich działania, takie jak aminoguanidyna (Thornalley, 2003), benfotiamina (Stirban i wsp., 2006), aspiryna (Urios i wsp. 2007). , metformina (Ishibashi i in., 2012) oraz inhibitory układu renina-angiotensyna (Zhenda i in., 2014).cistanchWśród tych związków ALT-711 cieszy się dużym zainteresowaniem opinii publicznej jako produkt przeciwstarzeniowy nowej generacji. Działa poprzez katalityczne rozbijanie wiązań poprzecznych AGE, a badania wykazały jego potencjał w łagodzeniu wielu schorzeń związanych z wiekiem, takich jak niewydolność serca (Little i in., 2005), nefropatia cukrzycowa (Thallas-Bonke i in., 2004), cukrzyca typu II ( Freidja i wsp., 2012) oraz między innymi sztywność komór i naczyń związana z wiekiem (Steppan i wsp., 2012).

Niemniej jednak, pomimo przeprowadzonych szeroko zakrojonych badań i chociaż niektóre z tych środków są w badaniach przedklinicznych, pełne efekty i skutki uboczne tych leków są nadal nieznane i może upłynąć dużo czasu, zanim którykolwiek z tych związków stanie się bezpiecznym i skutecznym środkiem. z działaniami terapeutycznymi przeciwko AGES i/lub ich skutkom (Luevano-Contreras i Chapman-Novakofski, 2010).

Ostatnio ćwiczenia zostały opisane jako obiecująca droga do złagodzenia skutków AGE.cistanche AustraliaRaporty te są jednak nieliczne, a kierunek związku przyczynowego między tolerancją wysiłku a AGE nie zawsze jest jasny. Na przykład Hartog i wsp. (2011) opisują, że zerwanie AGE ma pozytywny wpływ na tolerancję wysiłku i czynność serca, ale Delbin i wsp. (2012) postulują, że sam wysiłek fizyczny może prowadzić do zmniejszenia AGE, a w konsekwencji do poprawy reakcja na coś. W związku z tym mechanizm interakcji pozostaje niejasny, choć z pewnością istnieje i wymagane są dalsze badania.

(4) Terapie hormonalne

Po uświadomieniu sobie, że pacjenci z niedoborami GH i IGF-1 wykazują oznaki wczesnego starzenia (Anisimov i Bartke, 2013; Vanhooren i Libert, 2013), hormon wzrostu zaczęto stosować jako leczenie przeciwstarzeniowe i tam są pewne dowody sugerujące, że ludzki GH ma korzystny wpływ na osoby starsze (Taub i wsp., 2010), a suplementy HGH przyczyniają się do wzrostu masy mięśniowej i libido, a także wzmocnienia układu odpornościowego (de Magalhaes, 2013). Niestety, podobnie jak wiele innych produktów przeciwstarzeniowych, nie spełnił oczekiwań, częściowo z powodu negatywnych skutków ubocznych, takich jak zmiany w składzie ciała i metabolizmie (Carroll i wsp., 1998), wysokie ciśnienie krwi i ciśnienie śródczaszkowe (Malozowski i in., 1993) oraz cukrzycę (Lewis i in., 2013). Istnieją również obawy, czy hGH może stymulować raka, szczególnie u pacjentów z istniejącymi nowotworami złośliwymi lub przednowotworowymi (Clayton i wsp., 2011). W związku z tym panuje ogólna zgoda co do tego, że jego zastosowanie jako środka terapeutycznego przeciwstarzeniowego jest nierozważne (Liu i wsp., 2007). Potrzebne są dalsze badania, aby ocenić wszelkie możliwe szkodliwe skutki i zapewnić jego bezpieczne stosowanie jako środka terapeutycznego.

(5) Przeciwutleniacze

Aby walczyć z ROS Eqs. (1)-(4) i ich wpływ na lipidy (Sharma et al., 2012), białka (Youle i Van Der Bliek, 2012) oraz kwasy nukleinowe (Ray et al., 2012), komórki wykazują szereg endogennych układy przeciwutleniaczy, dodatkowo wzmacniane przez wkład kofaktorów i spożycie egzogennych przeciwutleniaczy (Rahman, 2007). Wiele z nich można zsyntetyzować lub wyekstrahować, a następnie oczyścić, a następnie sprzedać (de Magalhaes, 2013).korzyści cistancheDo najczęstszych przeciwutleniaczy należą witaminy A, C i E, a także koenzym Q0, ten ostatni szeroko reklamowany w kremach do twarzy (Prahl i in., 2008), ale również okazał się skuteczny w zachowaniu mitochondriów. funkcja oddechowa w starszym szkielecie szczura (Sugiyama i in., 1995) i mięśniu sercowym (Park i Prolla, 2005). Jednak niektóre badania wykazały, że przeciwutleniacze nie opóźniają procesu starzenia per se, ale raczej przyczyniają się do wydłużenia życia (Holloszy, 1998). Na przykład witamina C okazała się nieskuteczna w przedłużaniu życia myszy, częściowo dlatego, że wszelkie pozytywne korzyści zostały zrekompensowane kompensacyjnym zmniejszeniem endogennych mechanizmów ochronnych, co ostatecznie skutkowało brakiem redukcji netto nagromadzonych uszkodzeń oksydacyjnych (Selman i in. ,2006). Pomimo tych danych, przeciwutleniacze są wielokrotnie okrzyknięte cudownymi lekami przeciw starzeniu się i często znajdują się w suplementach diety (Bailey i in., 2013; Wolfe i Liu, 2007). Zwiększona komercjalizacja tych produktów powinna być niepokojąca, ponieważ nie tylko duże badania kohortowe wykazały, że suplementy diety nie wpływają pozytywnie ani negatywnie na śmiertelność (Park i wsp. 2011), ale udowodniono również, że są zaangażowane w przyspieszony rozwój nowotworów u myszy (Sayin i in., 2014). Co więcej, suplementy antyoksydacyjne w dużych dawkach mogą w rzeczywistości wyrządzić więcej szkody niż pożytku (Bjelakovic i in., 2004, 2008; Combet i Buckton, 2014), częściowo ze względu na fakt, że, jak wspomniano wcześniej, niski poziom ROS może być korzystny i mogą mieć pozytywną rolę w długości życia (Lee i in., 2010). Dlatego też, chociaż mieszanki przeciwutleniaczy w niskich dawkach mogą czasami mieć korzystny wpływ (Gutteridge i Halliwell, 2010), dotyczy to głównie (jeśli nie tylko) tych członków populacji, których dieta i styl życia skutkują niedoborami mikroelementów (Shenkin, 2013).

Ogólnie rzecz biorąc, niewiele jest dowodów na to, że przeciwutleniacze mają moc opóźniania starzenia i być może są one bardziej odpowiednie do wykorzystania w alternatywnych zastosowaniach, takich jak funkcjonalne składniki w systemach żywnościowych w celu zmniejszenia zmian oksydacyjnych (Samaranayaka i Li-Chan, 2011) oraz „kosmeceutyki”. „(Bogdan Allemann i Baumann,2008). Spożycie antyoksydantów powinno zatem następować wtedy i tylko wtedy, gdy są one uzupełniane w naszej diecie, a nie tabletki czy pigułki (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Terapie oparte na telomerach

Jeśli wydłużanie telomerów może zwiększyć zdolność komórek do proliferacji in vitro (Ramunas et al., 2015) i odpowiadać za odwrócenie degeneracji tkanek u myszy (Jaskelioffet al, 2011), to istnieje możliwość wykorzystania go do osłabienia tempa starzenia. Jest to z pewnością główna koncepcja komercjalizacji przez niektóre firmy zestawów do pomiaru telomerów (Wolinsky, 2011), mających na celu oszacowanie wieku biologicznego osobników oraz, do pewnego stopnia, ryzyka rozwoju chorób związanych ze skracaniem telomerów, takich jak: miażdżyca tętnic (Samani i wsp., 2001), choroba wieńcowa serca (Ogami i wsp., 2004) i marskość wątroby (Wiemann i wsp., 2002). Niemniej jednak, pomimo szumu medialnego (Geddes i Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), być może lepiej będzie spojrzeć na kalendarz, ponieważ niewiele jest dowodów na poparcie twierdzenia, że ​​pomiar telomerów zapewnia lepsze oszacowanie biologicznych wiek niż wiek chronologiczny (de Magalhaes,2013). Firmy farmaceutyczne podejmują jednak wysiłki w opracowywaniu terapii opartych na telomerazie. Jeden naturalny aktywator telomerazy, TA-65@, jest już dostępny (Harley i wsp., 2011) i chociaż nie udało mu się przedłużyć życia, przyniósł widoczną pozytywną przebudowę immunologiczną i korzystny wpływ na metabolizm kości. oraz zdrowie układu krążenia (Harley et al, 2013).

Jednak sprzeczne dowody (Cheung i in., 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda i in., 1998) oraz świadomość, że myszy z nadekspresją telomerazy nie żyją dłużej (de Magalhaes i Toussaint, 2004) są potężnymi powodami, aby zrób przerwę dotyczącą takich terapii. Ponadto ekspresja telomerazy od dawna jest powiązana z promocją wzrostu guza i proliferacji komórek (Peterson i wsp., 2015), dlatego istnieje uzasadniona obawa, że ​​stosowanie aktywatorów telomerazy może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworu.

(7) Przyszłe terapie

Istnieją różne podejścia, które przyniosły obiecujące wstępne wyniki w opóźnianiu starzenia. Jednym z takich podejść jest zastosowanie rapamycyny. Jest to środek immunosupresyjny, powszechnie stosowany do zapobiegania odrzuceniu narządu (Dumont i Su, 1996). Wykazano, że rapamycyna wydłuża maksymalną długość życia u gatunków ssaków, ale nie jest jasne, czy lek spowalnia starzenie się ssaków, czy też ma izolowany wpływ na długowieczność poprzez hamowanie nowotworów, które są główną przyczyną śmierci u szczepów myszy (Ehninger et al., 2014) i wykazano, że wydłuża życie myszy, wykazując ograniczony wpływ na starzenie się (Neff et al, 2013). Rapamycyna działa poprzez hamowanie złożonego szlaku zwanego celem rapamycyny (TOR), a dokładniej nad ssaczym celem rapamycyny (mTOR), kinazy w kluczowym węźle sygnalizacyjnym, który agreguje i integruje informacje dotyczące stymulacji pozakomórkowego czynnika wzrostu, składnika odżywczego dostępność i zaopatrzenie w energię (Ehninger et al., 2014) (ryc. 10), związek ten wykazuje jednak poważne skutki uboczne, takie jak nefrotoksyczność (Murgia et al., 1996), małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi) (Sacks, 1999 ) i hiperdyslipidemię (podwyższony poziom lipidów) (Stallone i wsp., 2009). W związku z tym różne laboratoria i firmy obecnie celują w bardziej specyficzne węzły niższego szczebla tego szlaku, aby opracować leki przeciwstarzeniowe bez skutków ubocznych rapamycyny (de Magalhaes et al, 2012).

Gen klotho, który koduje jedno białko błonowe i jeden wydzielany transkrypt, który działa jak krążący hormon, wydaje się wpływać na starzenie się, ponieważ mutacje w tym genie spowodowały przyspieszone starzenie się myszy, a także niski poziom ekspresji (Kuroo i in. ., 1997). Z kolei nadekspresja kloto wydłużyła żywotność o około 30 procent (Kurosu i in., 2005). Mechanizm działania tego genu pozostaje w dużej mierze nieznany, ale dowody wskazują na szlaki sygnałowe insulina/IGF-1 i mogą być również zaangażowane w metabolizm wapnia i układ hormonalny witaminy D (Tsujikawa i wsp., 2003). Dodatkowo, resweratrol został również opisany jako induktor ekspresji klotho (Hsu et al., 2014). Dane te sprawiają, że udział genu klotho w starzeniu się jest raczej prawdopodobny, chociaż potrzeba więcej pracy, aby potwierdzić to twierdzenie i wyjaśnić mechanizmy zaangażowane w ten proces, dla tego i innych genów, które były zaangażowane w proces starzenia (ElSharawy et al. .2012: Hackl i in. 2010; Klement i in., 2012; Zhong i in., 2015). Tak obszerna wiedza pozwoliłaby na skuteczne terapie genowe, oparte na modulacji tych genów związanych ze starzeniem się, a tym samym na wydłużenie życia.

Wykazano również, że suplementacja prekursorami utlenionej formy komórkowego dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD plus ) wydłuża żywotność i ratuje fenotypy przedwczesnego starzenia zarówno u nicieni (Fang Evandro i in., 2014), jak i myszy (Scheibye-Knudsen i in. in., 2014; Zhang i in., 2016). Dlatego strategie mające na celu zachowanie komórkowego NAD mogą skutkować poprawą długości życia ssaków, chociaż okaże się, czy suplementacja prekursorem NADH przyniesie w efekcie ogólne korzyści zdrowotne w starzejących się populacjach ludzkich.

Być może najbardziej futurystyczną terapią przeciwstarzeniową, przynajmniej w naszej zbiorowej wyobraźni, jest nanotechnologia, co może być częściowo spowodowane książką, w której ukuto ten termin, Silniki tworzenia (Drexler, 1996), natychmiast przywołującą obrazy maleńkie, bardzo złożone nanomaszyny lub nanoboty, czasami nazywane również nanitami. Nanotechnologia ma wiele obietnic i oczekiwań w szerokim zakresie zastosowań. Niemniej jednak dotychczasowe zastosowania biomedyczne, w tym nanotechnologiczna walka ze starzeniem się, niosą za sobą pewien poziom zaawansowania technologicznego, który z pewnością jest w naszym zasięgu, choć jeszcze nie jest dostępny. Podjęto pierwsze kroki w tym wspaniałym nowym świecie, a ostatnio opracowano inteligentny system, który kładzie podwaliny pod przyszły rozwój nowych terapii przeciw starzeniu się. To nanourządzenie składa się z zamkniętych nanocząstek krzemionki, które mogą selektywnie uwalniać leki w starzejących się ludzkich komórkach (Agostini i wsp., 2012) i ma ogromny potencjał w leczeniu niezliczonych chorób, a mianowicie raka lub choroby Alzheimera. W związku z tym istnieje obietnica, że ​​podobne nanostruktury będą w stanie kierować reakcjami chemicznymi, które są w stanie spowolnić, a nawet odwrócić starzenie się, poprzez odwrócenie reakcji chemicznych i uszkodzeń zachodzących wraz ze starzeniem się. Już wkrótce.

6. Wnioski

1. Starzenie biologiczne, zwane starzeniem, jest jednym z najbardziej złożonych procesów biologicznych. Teorie starzenia są ogólnie klasyfikowane jako teorie programów lub teorie uszkodzeń. Niedawno pojawiły się połączone teorie, w których proces starzenia się jest uważany za bardziej wszechstronny i globalny, ale ostateczne dowody są wciąż nieuchwytne.

2. Złożoność procesu starzenia doprowadziła do uświadomienia sobie, że integracyjny

podejście jest konieczne, aby lepiej zrozumieć mechanizmy starzenia. W związku z tym omika – genomika, transkryptomika, proteomika, lipidomika i metabolomika – może odgrywać kluczową rolę w wyjaśnianiu złożonych, wzajemnie powiązanych zmian, które zachodzą na różnych poziomach hierarchii biologicznej podczas starzenia, chociaż obecna wiedza na temat te interakcje molekularne są nadal bardzo ograniczone.

3. Starzenie się nie jest nieuniknionym losem wszystkich organizmów i można je opóźnić.

W ciągu ostatnich kilku dekad wzrosła liczba dowodów wskazujących, że starzenie się nie jest procesem nieodwracalnym. Dodatkowo mamy teraz dostęp do wielu mechanizmów, które pozwalają na znaczne wydłużenie żywotności.

Większość zgłoszonych mechanizmów przedłużania życia zaobserwowano w prostszych 4.]

organizmów, a te muszą jeszcze zostać wykazane jako realne terapie przeciwstarzeniowe u ludzi. Ponadto nie ograniczają one jednej z cech starzenia, upośledzenia funkcji poznawczych. (5) Badania nad starzeniem się kwitną, ale biogerontolodzy muszą być świadomi tej wzajemnej łączności, która nierzadko zaciemnia pierwotną przyczynę (przyczyny) starzenia się i znacznie ogranicza możliwość wyciągania ważnych i ostatecznych wniosków.

Ten artykuł pochodzi z rękopisu Aging Res Rev. Author; dostępne w PMC 2018 czerwiec 07.