Dorosły po COVID-19 wieloukładowy zespół zapalny i mikroangiopatia zakrzepowa

więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com

Idris Boudhabhay i inni

Tło:

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19) pandemia dotknęła miliony ludzi na całym świecie. Kliniczna seria podobnych do Kawasakiwielosystemowyzapaleniery zespół(MIS), występujące po zakażeniu SARS-CoV-2, zostały opisane u dzieci (MIS-C) i dorosłych (MIS-A), ale patofizjologia pozostaje nieznana.

Prezentacja przypadku:

Opisujemy przypadek post-COVID-19 MIS-A u 46-letniego mężczyzny z nerką potwierdzoną biopsjązakrzepowymikroangiopatia(TMA). Swoiste hamowanie dopełniacza za pomocą ekulizumabu rozpoczęto szybko i doprowadziło do radykalnej poprawy czynności nerek.

Wniosek:

Nasz przypadek sugeruje, że TMA może odgrywać kluczową rolę w patofizjologii po-COVID-19 MIS-A, czyniąc blokery dopełniacza interesującą opcją terapeutyczną. Cistanche ma dobry wpływ na poprawę odporności na leczenieWielosystemowyZapalnyZespółorazzakrzepowyMikroangiopatia.

Słowa kluczowe:mikroangiopatia zakrzepowa, wielosystemowyzapalnyzespół, COVID-19, układ dopełniacza, ekulizumab, opis przypadku

Kliknij na Cistanches, aby uzyskać immunitet

WPROWADZANIE

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19) pandemia wywołana przez SARS-CoV-2 dotknęła miliony ludzi na całym świecie. U dorosłychCOVID-19 typowo charakteryzuje się ciężkim śródmiąższowym zapaleniem płuc i hiperaktywacją kaskady zapalnej (1). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że COVID-19 wpływa na układ śródbłonka, prowadząc do dysfunkcji śródbłonka charakteryzującej się stanem prozapalnym i prokoagulacyjnym (2–5). U dzieci opisano serie kliniczne wieloukładowego zespołu zapalnego typu Kawasaki (MIS), występującego po usunięciu wirusa, u dzieci (MIS-C) (6–9). Ostatnio podobne serie przypadków MIS opisano u dorosłych (MIS-A) (10–15). Patofizjologia MIS pozostaje jednak nieznana. Przedstawiamy przypadek MIS-A z potwierdzoną biopsjązakrzepowymikroangiopatia(TMA) skutecznie leczone ekulizumabem.

PREZENTACJA PRZYPADKU

46-letni pacjent pochodzenia zachodnioafrykańskiego został przyjęty do naszego szpitala z powodu nadciśnienia (189/123 mmHg) i gorączki. Miał osobistą historię nadciśnienia tętniczego i otyłości (BMI=36 kg/m2 ) oraz rodzinną historię nadciśnienia tętniczego. Brak poprzednichCOVID-19 zgłaszano objawy, a pacjent nie przyjmował żadnych leków na receptę ani bez recepty. Badanie fizykalne było w normie. SARS-CoV-2 PCR wymazu z nosogardzieli był ujemny (powtórzony dwukrotnie), aleCOVID-19 serologia była dodatnia na IgG (80 UA/ml, dodatnia, jeśli > 12 UA/ml, test immunologiczny YHLO iFlash 1800) i ujemna na IgM. Tomografia komputerowa klatki piersiowej i miednicy nie była szczególna. Pierwsze badania wykazały stan zapalny, niedokrwistość, małopłytkowość i ostre uszkodzenie nerek (AKI). Poziom kreatyniny w surowicy (SCR) wynosił 169 µmol/l i był związany z białkomoczem 1 g dziennie, aseptycznym ropomoczem, brakiem krwiomoczu i niską natriurezą (< 20="" mmol/l).="" c-reactive="" protein="" (crp)="" level="" was="" 312="" mg/l="" and="" neutrophil="" count="" was="" 18.7="" g/l="" (table="" 1).="" on="" day="" 4,="" the="" patient="" presented="" with="" evanescent="" facial="" erythema="" and="" developed="" acute="" myocardial="" dysfunction="" with="" reduced="" left="" ventricular="" ejection="" fraction="" (40%),="" pericardial="" effusion,="" and="" elevation="" of="" highsensitivity="" troponin="" (hstroponin).="" taking="" into="" account="" the="" frequency="" of="" vascular="" thromboses="" related="" to="">COVID-19rozpoczęto leczenie przeciwzakrzepowe heparyną. W 5. dobie pojawiły się zaburzenia neurologiczne ze śpiączką, prowadzące do intubacji i wentylacji mechanicznej. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego nie była znacząca. Nieprawidłowe nadnamiotowe sygnały MRI okołokomorowe odpowiedzialne za ograniczenie dyfuzji świadczyły o ostrym zapaleniu naczyń. Nie wprowadzono leczenia immunosupresyjnego ze względu na współistniejącą aspirację tchawicy w kierunku Enterobacter aerogenes, którą leczono trimetoprimem-sulfametoksazolem. W 7. dobie nastąpiło pogorszenie funkcji mięśnia sercowego i nerek (SCR 660 µmol/l), co wymagało rozpoczęcia dobutaminy i przerywanej terapii nerkozastępczej (RRT). Wykonano biopsję nerki. Mikroskopia świetlna wykazała typowe zmiany TMA, w tym skrzepliny fibrynowe w kłębuszkach i śluzowate zmiany błony wewnętrznej tętniczek oraz małych i średnich tętnic nerkowych. Pozostałe kłębuszki były prawidłowe, bez hiperkomórkowości. Znaczące nacieki śródmiąższowe, składające się głównie z neutrofili, były odpowiedzialne za ciężkie zapalenie kanalików i umiarkowaną ostrą martwicę kanalików (ryc. 1A). Badanie immunofluorescencyjne wykazało izolowane złogi mezangialne C3c-dodatnie bez dowodów na złogi IgG, IgA, IgM, C1q lub C4d (Figura 1B). Badanie immunochemiczne wykazało złogi C5b-9 w tej samej lokalizacji (Rysunek 1C). Obróbkę immunologiczną przedstawiono w Tabeli 2. Aktywność ADAMTS13 była umiarkowanie obniżona, ale nie osiągnęła wartości granicznej dla rozpoznania zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Ocena pracy dopełniacza wykazała podwyższony poziom rozpuszczalnego C5b-9 (sC5b-9) z niskimi poziomami C4 i normalnymi poziomami C3 w surowicy (Tabela 2). Krioglobulinemia była ujemna. Wszystkie sekwencje kodujące genów CFH, CFI, MCP, C3, CFB i THBD zostały przeanalizowane przez sekwencjonowanie nowej generacji. Zdefiniowaliśmy wariant jako rzadki, gdy częstotliwość jego mniejszych alleli wynosiła poniżej 1 procenta w populacji ogólnej. Nie wykryto żadnych rzadkich wariantów w sześciu genach dopełniacza związanych z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym (aHUS).

W dniu 8 rozpoczęto swoiste hamowanie dopełniacza za pomocą ekulizumabu (900 mg). Trzy dni później poprawiła się czynność serca i zaburzenia neurologiczne, wzrosła ilość wydalanego moczu i zmniejszyła się kreatynina we krwi, co pozwoliło na odstawienie dobutaminy, RRT i wentylacji mechanicznej (Tabela 1). W 15. dobie pacjentka otrzymała drugą i ostatnią dawkę ekulizumabu (900 mg). W 30. dobie pacjent został wypisany ze szpitala z SCR 109 µmol/L i MRI serca bez wysięku osierdziowego, bez następstw segmentowej hipokinezy i frakcji wyrzutowej lewej komory wynoszącej 50%. Sześć miesięcy później pacjentka wznowiła normalne czynności życia codziennego. Czynność lewej komory uległa normalizacji pomimo utrzymującego się nadciśnienia tętniczego. SCR wynosi 82 ​​µmol/L, bez znaczącej albuminurii (tab. 1 i 2).

Cistanchema dobry efekt poprawyodporność

DYSKUSJA I KONKLUZJA

Opisujemy pierwszy przypadek post-COVID-19MIS-A związany z TMA nerki skutecznie leczony ekulizumabem.

W tym przypadku serologia IgG-dodatnia, negatywny wymaz PCR i brak zajęcia płuc wskazują na poinfekcyjny charakter tego zespołu, występujący po usunięciu wirusa.

Zajęcie nerek jest częste wCOVID-19, ponieważ ponad 40 procent przypadków ma nieprawidłową białkomocz przy przyjęciu do szpitala (16, 17). Dostępne są skąpe dane histologiczne, wykazujące w większości przypadków ATN, zapadającą się glomerulopatię lub TMA u pacjentów z ostrymCOVID-19 infekcja (18–22). AKI jest również powszechne podczas MIS-C, w zakresie od 10 do 60 procent przypadków (6, 23, 24), podczas gdy zostało opisane u czterech dorosłych w serii 20 przypadków MIS-A z zajęciem serca (12). Obecnie uważa się, że patogeneza AKI w MIS jest głównie związana z niedociśnieniem wywołanym przez cytokiny i dysfunkcją serca, prowadzącą do hipoperfuzji nerek (25).

W naszym przypadku opisano pierwszą biopsję nerki wykonaną u pacjenta z MIS-A. Dostępne są skąpe dane histologiczne dotyczące tego zespołu. Pierwsze doniesienie wykazało śródnabłonkowe kolekcje neutrofili z nekrotycznymi keratynocytami w biopsji skóry (10). Podobnie w śmiertelnym przypadku MIS-A opisano zapalenie naczyń sercowych złożone z licznych neutrofili i limfocytów T CD4 plus (14). Podobnie w naszym przypadku biopsja nerki wykazała agresywny naciek śródmiąższowy, składający się głównie z neutrofili wraz z TMA.

TMA odnosi się do patologicznych cech uszkodzenia mikronaczyniowego, w tym skrzeplin płytek krwi i fibryny w naczyniach włosowatych i tętniczkach (26, 27). Zmiany te są zwykle związane z małopłytkowością obwodową i mechaniczną niedokrwistością hemolityczną, chociaż niektóre z tych markerów biologicznych mogą być nieobecne (27, 28). U opisywanej pacjentki brak obniżonego poziomu haptoglobiny można wytłumaczyć nasileniem zespołu zapalnego i dominującym wewnątrznerkowym TMA. Diorio i in. niedawno zaproponowano kryteria klinicznej TMA związanej z MIS-C, w tym schistocyty w rozmazie krwi, niedokrwistość, podwyższony poziom LDH, nowa małopłytkowość, niedokrwistość, białkomocz, nadciśnienie i podwyższony poziom sC5b9 (29). Nasz pacjent spełnił pięć z siedmiu kryteriów, spełniając tym samym ich definicję. aHUS jest formą TMA z dominującym zajęciem nerek. Patofizjologia aHUS obejmuje wiele uderzeń (30), ale aktywacja dopełniacza odgrywa kluczową rolę w tym zespole. Genetycznie uwarunkowana lub nabyta dysregulacja alternatywnego szlaku dopełniacza (CAP) wykryto nawet u 70 procent pacjentów z aHUS (27). U naszego pacjenta badanie genetyczne było ujemne. Chociaż nie możemy wykluczyć nieznanego wariantu, prawdopodobnie nasz pacjent miał MIS-A powikłany TMA, a nie aHUS zdemaskowany przez zakażenie SARS-CoV-2.

Cistanche ma dobry wpływ na poprawę odporności

Układ dopełniacza (CS) wydaje się odgrywać kluczową rolę w patofizjologiiCOVID-19, ponieważ kilka serii donosiło o uszkodzeniach TMA w płucach i skórze z utrzymującą się aktywacją CAP i szlaku lektynowego podczasCOVID-19 choroba (31–33). Co więcej, myszy pozbawione składnika C3 dopełniacza wykazują mniej ciężką niewydolność oddechową i zespół zapalny po zakażeniu SARS-Cov (34). Podobnie nadmierna aktywacja dopełniacza prawdopodobnie przyczynia się do uszkodzenia nerek w przebieguCOVID-19 zakażenia, ponieważ kilka badań wykazało złogi dopełniacza w łożyskach naczyniowych i kanalikach (35). W tym przypadku niski poziom C4 w surowicy z normalnym C3 i nieznacznie podwyższonym sC5b-9 sugeruje aktywację klasycznych i/lub lektynowych szlaków dopełniacza. Ponieważ MIS-A jest zjawiskiem poinfekcyjnym o podłożu immunologicznym, kompleksy immunologiczne anty-SARS-CoV-2 mogą napędzać aktywację dopełniacza. Jednak Diorio i in. nie znaleziono korelacji między przeciwciałami SARS-CoV-2 a podwyższonymi poziomami sC5b-9 (29). Ponadto w naszym przypadku analiza histopatologiczna wykazała obecność TMA wraz ze złogami C3c, ale bez złogów C4d lub immunoglobulin, co sugeruje aktywację alternatywnego szlaku dopełniacza. Nie można jednak wykluczyć wyzwalania szlaku lektynowego, ponieważ może ono wystąpić w szlaku omijającym C4-i sugeruje się, że MASP-2 odgrywa kluczową rolę w procesie chorobowymCOVID-19 (33, 36, 37). U naszego pacjenta poziomy sC5b-9 były podwyższone, a barwienie C5b-9 było dodatnie w biopsji nerki, co wskazuje na rozszczepienie C5 przez konwertazę C5, jak opisano u pacjentów zCOVID-19 (38). Podobnie Diorio i in. przebadali 50 hospitalizowanych pacjentów pediatrycznych z ostrym zakażeniem SARS-CoV-2 (n=21minimalne COVID-19; n=11ciężkie COVID-19 i n{{8} } MIS-C) (29); 11 z 18 pacjentów z MIS-C spełniało kliniczne kryteria TMA. Mediana sC5b-9 była wyższa u pacjentów spełniających kryteria TMA i związanych z AKI. Żaden z 18 pacjentów nie wymagał RRT i nie wykonano biopsji nerki. Warto zauważyć, że sC5b-9 był również podwyższony u pacjentów z minimalnymCOVID-19choroba. Ekulizumab jest monoklonalnym przeciwciałem anty-C5, które blokuje tworzenie kompleksu atakującego błony na powierzchni komórek śródbłonka i zrewolucjonizowało rokowanie w przypadku aHUS (39, 40). Małe serie przypadków sugerowały potencjalne korzyści ze stosowania ekulizumabu w:COVID-19 (41–43). Jednak do tej pory nie opublikowano żadnego randomizowanego badania klinicznego (32). U naszego pacjenta po ekulizumabie poprawiła się czynność nerek. Jednak gorączka, małopłytkowość i poziom troponiny poprawiały się już przed zastosowaniem jakiejkolwiek blokady dopełniacza. Sześć miesięcy później i już po dwóch kursach ekulizumabu, czynność nerek naszego pacjenta unormowała się bez albuminurii. Podobnie w serii przypadków MIS-C z TMA opublikowanej przez Diorio i wsp. wszystkie dzieci wyzdrowiały (29). Dlatego nie możemy wykluczyć, że poprawa była spowodowana naturalnym przebiegiem choroby, a nie ekulizumabem, jak opisano w HUS spowodowanym zakażeniem Escherichia coli wytwarzającą toksynę Shiga (STEC) (27). Blokery dopełniacza nigdy nie były testowane u pacjentów z MIS, z wyjątkiem 14-letniego dziecka z cechami zarówno ostrego zakażenia COVID-19, jak i MIS-C, u którego rozwinął się TMA (44). W tym przypadku nie można było wykonać biopsji nerki, ale AKI ustąpiło na ekulizumabie, tak jak u naszego pacjenta. Podsumowując, nasz przypadek sugeruje, że TMA może odgrywać kluczową rolę w patofizjologii po-COVID-19 MIS, czyniąc blokery dopełniacza interesującą opcją terapeutyczną.

OŚWIADCZENIE O DOSTĘPNOŚCI DANYCH

Oryginalne wkłady przedstawione w opracowaniu zostały zamieszczone w artykule/materiale uzupełniającym. Dalsze zapytania można kierować do autora korespondencyjnego.

AUTORSKIE WKŁADY

IB i FP napisali manuskrypt. MR jest patologiem, który postawił diagnozę i wykonał zdjęcia na rycinie 1. KE-K, L-MC, LR i MM uczestniczyli w korekcie i gromadzeniu danych. AM przeprowadziła analizę biochemiczną szlaku dopełniacza. VP wykonała barwienie C5b-9 na biopsji nerki. VF-B przeprowadził analizę genetyczną. FP jest autorem korespondencyjnym. Wszyscy autorzy przyczynili się do powstania artykułu i zatwierdzili przedłożoną wersję.

PODZIĘKOWANIE

Dziękujemy całemu zespołowi Oddziału Intensywnej Terapii Melun, który był zaangażowany w opiekę nad pacjentami w okresieCOVID-19 pandemia.

Cistanche ma dobry wpływ na poprawę odporności

BIBLIOGRAFIA

1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX i in. Charakterystyka kliniczna choroby koronawirusowej 2019 w Chinach. N Engl J Med (2020) 382:1708–20.
2. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel SA i in. Zakażenie komórek śródbłonka i zapalenie śródbłonka wCOVID-19. Lancet (2020) 395:1417-8.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS i in. Manifestacje pozapłucneCOVID-19. Nat Med (2020) 26:1017–32.

4. Libby P, Lüscher T.Covid-19 To w końcu choroba śródbłonka. Eur Serce J (2020) 41:3038–44.

5. Huertas A, Montani D, Savale L, Pichon J, Tu L, rodzic F i in. Dysfunkcja komórek śródbłonka: główny gracz w infekcji SARS-CoV-2 (COVID-19) Eur Respir J (2020) 56(1):2001634.
6. Basalely A, Gurusinghe S, Schneider J, Shah SS, Siegel LB, Pollack G, et al. Ostry uraz nerek u pacjentów pediatrycznych hospitalizowanych z powodu ostrego COVID- 19 iWielosystemowyZapalnyZespółu dzieci związanych zCOVID-19. Nerka Int (2021)S0085-2538(21):00268-4.
7. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF i in.WielosystemowyZapalnyZespółw USA Dzieci i Młodzież. N Engl J Med (2020) 383:334–46.
9. Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K i in.Wielosystemowy ZapalnyZespółw dzieci: przegląd systematyczny. Medycyna Kliniczna (2020) 26:100527.
10. Shaigany S, Gnirke M, Guttmann A, Chong H, Meehan S, Raabe V i in. Dorosły z Kawasaki-likeWielosystemowyZapalnyZespółZwiązany zCOVID-19. Lancet (2020) 396(10246):e8–e10.
11. Sokołowski S, Soni P, Hoffman T, Kahn P, Scheers-Masters J.Covid-19 Powiązana wieloukładowa choroba zapalna podobna do Kawasaki u dorosłych. Am J Emerg Med (2021) 39:253.e251–3.e252.
12. Hékimian G, Kerneis M, Zeitouni M, Cohen-Aubart F, Chommeloux J, Bréchot N, et al. Choroba koronawirusowa 2019 Ostre zapalenie mięśnia sercowego iWielosystemowyZapalnyZespółw Oddziałach Intensywnej Opieki Kardiologicznej i Intensywnej Terapii Dorosłych. Klatka piersiowa (2021) 159:657–62.
13. Chau VQ, Giustino G, Mahmood K, Oliveros E, Neibart E, Oloomi M i in. Wstrząs kardiogenny i zespół hiperzapalny u młodych mężczyzn zCovid-19. Awaria serca (2020) 13:e007485.
14. Fox SE, Lameira FS, Rinker EB, Vander Heide RS. Zapalenie śródbłonka serca iWielosystemowyZapalnyZespółPóźniejCovid-19. Ann Intern Med (2020) 173:1025–7.
15. Newton-Cheh C, Zlotoff DA, Hung J, Rupasov A, Crowley JC, Funamoto M. Sprawa 24-2020: 44-roczna kobieta z bólem w klatce piersiowej, dusznością i wstrząsem. N Engl J Med (2020) 383:475–84.
16. Cheng Y, Luo R, Wang K, Wang Z, Dong L, Li J i in. Choroba nerek wiąże się ze śmiercią wewnątrzszpitalną pacjentów zCOVID-19. Nerki Int (2020) 97:829–38. d
17. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA i in. Ostre uszkodzenie nerek wCOVID-19: Pojawiające się dowody odrębnej patofizjologii. J Am Soc Nephrol (2020) 31:1380–3.
18. Su H, Yang M, Wan C, Yi LX, Tang F, Zhu HY i in. Histopatologiczna analiza nerek 26 wyników pośmiertnych pacjentów zCOVID-19w Chinach. Nerka Int (2020) 98(1):219–27.
19. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O i Sharshir MA. Zapadająca się glomerulopatia u pacjenta z chorobą koronawirusową 2019 (Covid-19). Kidney Int Rep (2020) 5(6):935–9.
20. Ferlicot S, Jamme M, Gaillard F, Oniszczuk J, Couturier A, May O i in. Spektrum biopsji nerek u hospitalizowanych pacjentów zCOVID-19, ostre uszkodzenie nerek i/lub białkomocz. Nephrol Dial Transplant (2021) 12: gfab042.
21. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y i in. Wyniki biopsji nerki u pacjentów zCOVID-19.J Am Soc Nephrol (2020) 31: 1959–68.
22. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML i in.zakrzepowyMikroangiopatiau pacjenta zCOVID-19. Nerka Int (2020) 98(2):509–12.
23. González-Dambrauskas S, Vásquez-Hoyos P, Camporesi A, Dıaz-Rubio F, ́ Piñeres-Olave BE, Fernández-Sarmiento J, et al. Intensywna opieka pediatryczna iCOVID-19. Pediatria (2020) 146(3):e2020766.
24. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME, Conklin L, Abrams J, et al.Covid-19-PowiązanyWielosystemowyZapalnyZespółin Children - Stany Zjednoczone, marzec-lipiec 2020. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep (2020) 69:1074–80.
25. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P i in. Charakterystyka kliniczna 58 dzieci z dziecięcym zapalnym zespołem wieloukładowym czasowo związanym z SARS-Cov-2. JAMA (2020) 324:259–69.

26. George JN, Nester CM. ZespołyzakrzepowyMikroangiopatia. N Engl J Med (2014) 371:654–66.

27. Fakhouri F, Zuber J. Fremeaux-Bacchi V i Loirat C. Zespół hemolityczno-mocznicowy. Lancet (Lond Engl) (2017) 390:681–96.

28. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher MA, Niaudet P, Guest G, et al. Zróżnicowany wpływ mutacji dopełniacza na charakterystykę kliniczną w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym. J Am Soc Nephrol: JASN (2007) 18:2392–400.
29. Diorio C, McNerney KO, Lambert M, Paessler M, Anderson EM, Henrickson SE i in. DowódzakrzepowyMikroangiopatiau dzieci z SARSCoV-2 w całym spektrum prezentacji klinicznych. Krew Adv (2020) 4:6051–63.
30. Frimat M, Boudhabhay I, Roumenina LT. Toksyczność produktów pochodnych hemolizy i śródbłonek: model drugiego trafienia. Toksyny (Bazylea) (2019) 11(11):660.
31. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J i in. Uszkodzenie mikronaczyniowego dopełniacza i zakrzepica w patogenezie ciężkich przypadkówCOVID-19 Infekcja: raport z pięciu przypadków. Przekład Res (2020) 220:1–13.
32. Java A, Apicelli AJ, Liszewski MK, Coler-Reilly A, Atkinson JP, Kim AH i in. System dopełniaczy wCOVID-19: Przyjaciel i wróg? Informacje JCI (2020) 5 (15):e140711.
33. Rambaldi A, Gritti G, Micò MC, Frigeni M, Borleri G, Salvi A i in. Uraz śródbłonka izakrzepowyMikroangiopatiawCOVID-19: Leczenie Inhibitorem Ścieżki Lektynowej Narsoplimabem. Immunobiologia (2020) 225:152001.
34. Gralinski LE, Sheahan TP, Morrison TE, Menachery VD, Jensen K, Leist SR i in. Aktywacja dopełniacza przyczynia się do patogenezy koronawirusa o ciężkim przebiegu zespołu oddechowego. mBio (2018) 9(5):e01753–18.
35. Pfister F, Vonbrunn E, Ries T, Jäck HM, Überla K, Lochnit G i in. Aktywacja dopełniacza w nerkach pacjentów zCovid-19. Przód Immunol (2020) 11:594849.

36. Farrar CA, Tran D, Li K, Wu W, Peng Q, Schwaeble W i in. Kolektyna-11 wykrywa wywołany stresem wzorzec L-fukozy wywołujący uszkodzenie nabłonka nerki. J Clin Invest (2016) 126: 1911-25.

37. Boudhabhay I, Poillerat V, Grunenwald A, Torset C, Leon J, Daugan MV i in. Aktywacja dopełniacza jest kluczowym czynnikiem ostrego uszkodzenia nerek w rabdomiolizie. Nerka Int (2021) 99:581-97.
38. Cugno M, Meroni PL, Gualtierotti R, Griffin S, Grovetti E, Torri A, et al. Aktywacja dopełniacza u pacjentów zCOVID-19: Nowatorski cel tików terapeutycznych. J Allergy Clin Immunol (2020) 146 (1): 215-7.
39. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et al. Inhibitor dopełniacza końcowego Ekulizumab w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym. N Engl J Med (2013) 368:2169–81.

40. Zuber J, Frimat M, Caillard S, Kamar N, Gatault P, Petitprez F i in. Stosowanie wysoce zindywidualizowanej blokady dopełniacza zrewolucjonizowało wyniki kliniczne po transplantacji nerki i epidemiologii nerek atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego. J Am Soc Nephrol (2019) 30:2449–63.

41. Diurno F, Numis FG, Porta G, Cirillo F, Maddaluno S, Ragozzino A i in. Leczenie ekulizumabem u pacjentów zCOVID-19: Wstępne wyniki z prawdziwego życia ASL Napoli 2 Nord Experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24:4040-7.

42. Peffault de Latour R, Bergeron A, Lengline E, Dupont T, Marchal A, Glacier L, et al. Dopełniacz hamowanie C5 u pacjentów zCOVID-19 - Obiecujący cel Hematologica (2020) 105:2847-50.
43. Annane D, Heming N, Grimaldi-Bensouda L, Frémeaux-Bacchi V, Vigan M, Roux AL i in. Ekulizumab jako doraźne leczenie dorosłych pacjentów z ciężkim przebiegiemCOVID-19 na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej: Badanie dowodowe koncepcji. Medycyna Kliniczna (2020) 28:100590.
44. Mahajan R, Lipton M, Broglie L, Jain NG, Uy NS. Leczenie ekulizumabem niewydolności nerek u pacjenta pediatrycznego zCOVID-19. J Nephrol (2020) 33:1373-6.