Zależny od wieku wpływ APOE i składnika poligenicznego na chorobę Alzheimera

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Eftychia Bellou i in

Abstrakcyjny

Choroba Alzheimerachoroba(AD) jest wyniszczającym schorzeniem neurodegeneracyjnym o znacznej dziedziczności genetycznej. Kilka genów jest zaangażowanych w początek AD, przy czym gen apolipoproteiny E (APOE) jest najsilniejszym pojedynczym loci ryzyka genetycznego. Dowody wskazują, że efekt APOE zmienia się wraz z wiekiem podczas progresji choroby. W tym miejscu zamierzamy zbadać wpływ APOE i innych wariantów poza regionem APOE na ryzyko AD u młodszych i starszych uczestników. Korzystając z danych pochodzących zarówno z Alzheimer's DiseaseNeuroimaging Initiative, jak i z brytyjskiego Biobanku, obliczyliśmy poligeniczny wynik ryzyka każdej osoby na podstawie najnowszego badania genetycznego przeprowadzonego przez International Genomics ofChoroba AlzheimeraProjekt. Nasza analiza wykazała, że ​​wpływ APOE na ryzyko choroby jest większy u młodszych uczestników i zmniejsza się wraz ze wzrostem wieku uczestników. Nasze ustalenia wskazują na zwiększony wpływ wyniku poligenicznego ryzyka wraz ze wzrostem wieku uczestników. W związku z tym AD u osób starszych może potencjalnie być wywołane przez skumulowany efekt genów znajdujących się poza regionem APOE.

Słowa kluczowe:Choroba Alzheimerachoroba,ryzyko wielogenowe, efekty zależne od punktacji, ADNIUK Biobank

Kliknij tutaj, aby uzyskać więcej informacji o Cistanche na chorobę Alzheimera

1. Wstęp

Późny początekChoroba Alzheimerachoroba(LOAD) jest wyniszczającym schorzeniem neurodegeneracyjnym z dowodami sugerującymi, że leżący u jego podstaw proces patobiologicznyChoroba Alzheimerachoroba(AD) może rozpocząć się kilkadziesiąt lat przed klinicznymi dowodami demencji (Ritchie et al., 2015). Odziedziczalność genetyczna LOAD jest wysoka (79%); jednak etiologia jest napędzana kombinacją czynników genetycznych i środowiskowych (Gatz et al., 2006).

Duża liczba genów jest związana z ryzykiem LOAD (Harold i wsp., 2009; Jansen i wsp., 2019; Kunkle i wsp., 2019; Lambert i wsp., 2013; Marioni i wsp., 2018; Sims et al., 2017) z genem apolipoproteiny E (APOE) będącym najsilniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka (Strittmatter et al., 1993). APOE jest nośnikiem cholesterolu zaangażowanym w transport lipidów (Hauser i wsp., 2011) oraz uszkodzenie mózgu (Houlden i Greenwood, 2006); występuje w 3 powszechnych allelach dε2, ε3 i ε4d z ogólnoświatową częstością występowania wynoszącą odpowiednio 8,4 procent, 77,9 procent i 13,7 procent (Farrer i in., 1997). Liczne badania wykazały, że APOE ε4 wiąże się z wcześniejszym wiekiem zachorowania (Blacker i in., 1997; Bonham i in., 2016; Frisoni i in., 1998; Sando i in., 2008), długowiecznością (Deelen i in. al., 2019) oraz istnienie efektu dawki genów między rosnącymi kopiami ε4 a niższym wiekiem zachorowania na AD (Corder i wsp., 1993). Tę zależną od wieku heterogeniczność genetyczną zbadano również wChoroba AlzheimeraChorobaDane Konsorcjum Genetycznego (ADGC) (Lo i in., 2019); autorzy stwierdzili umiarkowaną korelację genetyczną (rg=0,64) między dwiema grupami wiekowymi (60e79 lat vs. 80þ lat), potwierdzając obecność genetycznej heterogeniczności. Co więcej, w ich badaniu odziedziczalność wyjaśniana przez polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) na chromosomie 19, który zawiera APOE, była znacznie większa w młodszym wieku niż w starszym wieku.

Szereg badań retrospektywnych wykazało, że efekt APOE nie wywiera takiego samego wpływu w całym okresie ryzyka AD, ale głównie w zakresie 60-79 lat (Bickeböller i wsp., 1997; Davidson i wsp., 2007 ). W innym badaniu próbowano podłużnie zbadać wpływ wieku i APOE ε4 podczas progresji od normalnego poznania do AD (Bonham et al., 2016). Poinformowali, że APOE ε4 wpływa na progresję łagodnych zaburzeń poznawczych do AD we wszystkich grupach wiekowych, a ryzyko różni się w zależności od wieku, osiągając szczyt między 70 a 75 rokiem życia i malejące po 75. roku życia. Ponadto, w metaanalizie danych APOE, autorzy zbadali związek między APOE i AD ze stratyfikacją wieku i płci w populacjach o różnym pochodzeniu etnicznym i stwierdzili zmniejszający się efekt APOE ε4 po 70. roku życia (Farrer et al. , 1997). Wreszcie inne badanie przetestowało i potwierdziło nieproporcjonalne zagrożenie APOE w AD wraz z wiekiem. Zagrożenie spadło w wieku 80 lat dla mężczyzn i 75 lat dla kobiet, co wskazuje, że różne składy wiekowe badanych kohort mogą powodować błędy w szacowanym wpływie APOE (Liu i Caselli, 2018).

W miarę opracowywania algorytmów przewidywania coraz ważniejsza będzie identyfikacja klinicznie zdrowych osób zagrożonych AD i opracowanie strategii terapeutycznych interwencji. Skala ryzyka poligenicznego (PRS) (Purcell et al., 2009) jest szeroko stosowanym podejściem, które łączy efekt dużej liczby wariantów, które indywidualnie mogą nie osiągnąć znaczenia dla całego genomu. Wykazano, że AD PRS jest silnie związany z chorobą (Escott-Price i wsp., 2015) i wyjaśnia dodatkowe ryzyko AD w porównaniu z samym APOE (Stocker i wsp., 2018). Analiza danych GERAD przez Escott-Price et al. wykazali, że efekt PRS jest średnio nieco niższy w młodszej grupie niż w grupie starszej (Escott-Price i in., 2015 Tabela uzupełniająca 5). Dowody te sugerują, że APOE może silnie wpływać na ryzyko AD w młodszym wieku, ale wraz z wiekiem osób wpływ APOE jest słabszy, a zatem inne warianty ryzyka zaczynają odgrywać bardziej fundamentalną rolę w ryzyku AD. Warianty te znajdują się w znanych szlakach biologicznych AD ze wzbogaceniem odpowiedzi immunologicznej, przetwarzania lipidów, metabolizmu cholesterolu i recyklingu pęcherzyków endosomalnych (Jones i wsp., 2010; Kunkle i wsp., 2019).

W tym badaniu zbadaliśmy wpływ APOE i innych wariantów (w połączeniu w punktacji genetycznej) na ryzyko AD i czy ryzyko to różni się w zależności od wieku. Wykorzystaliśmy analizę PRS i oceniliśmy związek między AD i PRS na podstawie danych z 2 badań prospektywnych; tenChoroba AlzheimeraDcierpiećNeuroimaging Initiative (ADNI) (Petersen i in., 2010; Weiner i in., 2010) oraz UK Biobank (UKBB) (Sudlow i in., 2015). Należy zauważyć, że kohorta ADNI jest starsza niż UKBB; jednak ta ostatnia zawiera rodzicielskie fenotypy AD i wiek rodziców, które wykorzystano do analizy. Co więcej, zbadano również PRS specyficzne dla szlaku, dla 9 szlaków, które okazały się istotnie związane z AD (Kunkle i wsp., 2019), aby ustalić, czy ryzyko AD w starszym wieku jest zmienione przez specyficzny szlak biologiczny. Wreszcie, w UKBB, zbadaliśmy, czy wpływ ε4 u starszych pacjentów może być osłabiony przez zróżnicowane przeżycie, ponieważ nosiciele alleli ε4 mogą mieć krótszą przewidywaną długość życia (Belloy i wsp., 2019; Deelen i wsp., 2019), badając odsetek rodziców w wieku powyżej i poniżej 80 lat stratyfikowany według genotypu APOE uczestnika. Wybrano uczestników UKBB, którzy są homozygotyczni pod względem tych alleli, upewniając się w ten sposób, że każdy z ich rodziców ma przynajmniej jeden z alleli.

2. Materiały i metody

2.1. Opis próbek

ADNI jest badaniem podłużnym, które opracowano w celu wczesnego wykrywania AD z wykorzystaniem danych klinicznych, genetycznych i obrazowych (Petersen i wsp., 2010). Dane zebrano od 900 uczestników w wieku od 55 do 90 lat. Początkowo uczestnicy byli obserwowani przez 2 do 3 lat za pomocą powtarzanych skanów obrazowych i pomiarów psychometrycznych (ADNI1). Badanie zostało rozszerzone o nowych uczestników (ADNI-GO i ADNI2). Dane podłużne zawierały informacje o ocenach klinicznych od pierwszej, wyjściowej wizyty do ostatniej dostępnej wizyty, ze średnim czasem obserwacji wynoszącym około 5 lat. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę.

Dostępne były dane dla 770 osób z ADNI1, ADNI2 i ADNI-GO, w tym informacje genetyczne i diagnoza kliniczna. Podczas pierwszej oceny u 47 osób zdiagnozowano AD, u 459 zdiagnozowano łagodne upośledzenie funkcji poznawczych, a 262 było bez demencji/grupa kontrolna. Podczas ostatniej oceny 174 osoby pozostawały stabilne do AD, a 224 pozostawały bez demencji/kontrola. W tym badaniu wykorzystaliśmy najnowszą diagnozę do przeprowadzenia analizy PRS u osób z rozpoznaniem AD w porównaniu z grupą kontrolną, z wyłączeniem uczestników, którzy pozostali stabilni lub rozwinęli łagodne upośledzenie funkcji poznawczych.

UKBB to duża prospektywna kohorta około 500,000 osób z Wielkiej Brytanii, zawierająca obszerne dane fenotypowe i genotypowe, które wciąż są gromadzone (Sudlow i in., 2015). Uczestnicy zostali zrekrutowani w latach 2006-2010 i mieli 39-72 lata. Podczas pierwszej wizyty oceniającej zebrano wiele informacji o stylu życia, socjodemograficznych, medycznych i rodzinnych za pomocą komputerowego, samodzielnie wypełnionego kwestionariusza, wraz z pomiarami fizycznymi, próbkami biologicznymi i testami poznawczymi. Z uczestnikami rozmawiała również pielęgniarka badawcza w celu ustalenia wszelkich zdiagnozowanych schorzeń i stosowania leków. Wszyscy uczestnicy przedstawili podpisaną zgodę i mogą ją wycofać na dowolnym etapie.

W badaniu tym wykorzystano dane UKBB zatwierdzone przez UKBB do wniosku 15175 „Dalsze definiowanie architektury genetycznej choroby Alzheimera”. 364 236 białych Brytyjczyków i Irlandczyków pozostało po usunięciu spokrewnionych osób oraz tych, którzy od tego czasu zdecydowali się wycofać z badania. W niniejszym badaniu uczestników zidentyfikowano jako zdiagnozowanych z AD na podstawie kodów diagnostycznych we wszystkich rejestrach szpitalnych pacjentów. Diagnozy są kodowane zgodnie z wersją Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób -10 (ICD-10). UKBB to młoda kohorta i żaden z 204 przypadków AD nie miał więcej niż 80 lat; w ten sposób historia rodziny została wykorzystana jako zastępstwo dla AD. Udowodniono, że samoocena historii choroby rodziców u rodziców jest ważnym zamiennikiem badania genetycznego AD (Marioni i wsp., 2018). Było 1554 i 38 417 uczestników UKBB z rodzinną historią AD, odpowiednio dla obojga rodziców i jednego rodzica.

2.2. Procedury genotypowania i kontrola jakości (QC)

Próbki ADNI poddano genotypowaniu przy użyciu sekwencjonowania całego genomu bez CLIA i przeprowadzono macierz Illumina Omni 2,5 M BeadChip i podstawową kontrolę jakości. Dodatkowe kontrole QC przeprowadzono przy użyciu PLINK (https://www.cog-genomics.org/plink2/) (Marees i in., 2018). Obejmowały one wykluczenie SNP z mniejszą częstością alleli mniejszą niż 0.01 i brakiem genotypu większym niż 0,02 oraz SNP z wartością p równowagi Hardy'ego-Weinberga Po QC, do analiz uwzględniono 7 808 548 SNP.

UKBB zawiera 35 884 914 przypisanych SNP. Te przypisane dane zostały QCed przez usunięcie rzadkich SNP z mniejszą częstością alleli<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05 i SNP, które naruszają równowagę Hardy'ego-Weinberga z p < 10 6. Po tych etapach kontroli jakości 7 654 308 SNP pozostało do analizy.

2.3. Obliczanie PRS

2.3.1. Kohorta odkrycia

PRS (Purcell et al., 2009) łączy efekt dużej liczby wariantów genetycznych, które indywidualnie mogą nie osiągnąć znaczenia dla całego genomu. Statystyki podsumowujące z największego dostępnego badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) na temat AD (Kunkle i in., 2019), które jest niezależne od próby UKBB, zostały wykorzystane do wygenerowania wyników genetycznych zarówno dla uczestników ADNI, jak i UKBB jako sumy ważonej alleli ryzyka. Ten GWAS jest rozszerzeniem danych Międzynarodowego Projektu Genomiki Alzheimera (IGAP) (Lambert i in., 2013); wyniki poddano metaanalizie do dodatkowego zestawu replikacyjnego, zwiększając w ten sposób wielkość próbki do N=63 926 (etap 1). Te podsumowujące dane statystyczne zostały wybrane, ponieważ są niezależne od próby UKBB i chociaż dane ADNI są częścią badania IGAP, nakładanie się nie wpływa znacząco na prognozę PRS (Leonenko i in., 2019). Dokładniej, w sumie 441 uczestników ADNI, co stanowi 0,7 procent badania Kunkle et al., 2019, było częściąChoroba AlzheimeraChorobaGenetics Consortium (Naj et al., 2011), które zostało wykorzystane w badaniu IGAP. Leonenko i wsp. przeprowadzili analizę PRS, korygując to nakładanie się za pomocą 1000 symulacji. Opracowali model zmienności przypisywanej wykluczeniu 441 próbek ze statystyk podsumowujących Lambert i in. z 2013 r. (0,8%) w celu uwzględnienia potencjalnych błędów systematycznych i wykazali, że nie ma to wpływu na dokładność przewidywania (Leonenko i in., 2019).

2.3.2. Kontrolowanie nierównowagi sprzężenia

Standardowe podejście PRS zakłada niezależność między SNP; w związku z tym dane zostały przycięte pod kątem nierównowagi sprzężeń (LD). Dane ADNI zostały przycięte metodą LD za pomocą PLINK (http://zzz.bwh.harvard. Edu/plink/) (Purcell et al., 2007) poprzez zachowanie wariantu z najmniejszą wartością p z każdego Blok LD i wykluczenie wariantów z r2 > 0,1 w oknie 1000-kb. Przypisane dane UKBB zostały przycięte LD w ten sam sposób, przy użyciu losowej próby 1000 osobników z „genotypami najlepiej odgadniętymi” obliczonymi na podstawie „dawek” alleli.

2.3.3. Generowanie wyników genetycznych

PLINK został wykorzystany do skonstruowania PRS dla każdego uczestnika, stosując jako próg istotności wartość p pT=0.5 ze względu na jego dokładność przewidywania (Escott-Price i in., 2015). Do uzyskania PRS z wyłączeniem APOE, odpowiednio w ADNI i UKBB, wykorzystano 255 026 i 240 984 SNP.

2.3.4. Identyfikacja predyktorów i czynników zakłócających

W obecnych analizach głównymi predyktorami były APOE ε2 i ε4 oraz PRS bez regionu APOE. Zarówno w ADNI, jak i UKBB, wpływ APOE ε2 i ε4 oszacowano w danych przy użyciu jednoczynnikowej regresji logistycznej na stan choroby i bezpośrednio uwzględniono w PRS, z wyłączeniem regionu APOE (chromosom 19:44.4Mb 19:46.5Mb).

Wyniki genetyczne dostosowano do wieku, płci i głównych komponentów (PC), a następnie znormalizowano. W ADNI wykorzystano wiek uczestników podczas ostatniej wizyty oceniającej wraz z ośmioma komputerami. W UKBB wiek w chwili śmierci rodziców lub ostatni zarejestrowany wiek, jeśli żyli i używano 15 komputerów. W obu zestawach danych zastosowano płeć uczestników badania. Na koniec przeprowadzono dodatkową analizę przy użyciu PRS skorygowanych tylko dla PC i uwzględniając wiek i płeć jako predyktory w modelach regresji, ponieważ obie zmienne mają wartość predykcyjną dla AD (Escott-Price i in., 2015). Aby zbadać udział APOE i PRS w określonych przedziałach wiekowych, osoby pogrupowano na osoby w wieku poniżej 80 lat i osoby w wieku powyżej 80 lat.

2.3.5. Generowanie punktacji genetycznych specyficznych dla szlaku

Stworzyliśmy PRS specyficzny dla szlaku w obu zestawach danych dla każdego z 9 szlaków, które zostały powiązane z AD (Kunkle i in., 2019). Geny z 9 szlaków Kunkle zostały zmapowane do danych GEN CODE (v29) (Harrow et al., 2012), były tylko znane, geny kodujące białka zostały zachowane. Szlaki zostały zdefiniowane przez wszystkie SNP, które znajdują się między początkową i końcową pozycją zasad genów w szlaku (patrz tabela uzupełniająca 1). 9 istotnie powiązanych szlaków to składanie kompleksu białkowo-lipidowego, regulacja tworzenia beta-amyloidu, kompleks białkowo-lipidowy, regulacja procesu katabolicznego białka prekursorowego amyloidu, odwrotny transport cholesterolu, organizacja podjednostek kompleksu białkowo-lipidowego, składanie cząstek lipoprotein osocza, białko tau wiązanie i aktywacja odpowiedzi immunologicznej. Należy zauważyć, że w przeciwieństwie do PRS całego genomu, analiza swoista dla szlaku modeluje region APOE, a nie genotyp 2 SNP APOE (rs7412 i rs429358). Powodem tego jest uchwycenie dodatkowej zmienności genetycznej przez szlaki, a tym samym zwiększenie mocy. Na przykład, szlak „aktywacji odpowiedzi immunologicznej” zawiera gen RELB, który znajduje się w regionie APOE, ale nie zawiera genu APOE.

2.4. Analiza statystyczna

2.4.1. Analiza opisowa

Zmienne o rozkładzie normalnym przedstawiono za pomocą średnich z odchyleniami standardowymi.2.4.2. Związek PRS ze stanem chorobowym Związek PRS ze stanem AD w ADNI badano za pomocą regresji logistycznej obejmującej następujące predyktory: a) bezpośrednia liczba alleli APOE ε4 i ε2 oraz b) PRS bez regionu APOE. Model regresji Poissona zastosowano w danych UKBB do oceny związku między PRS a rodzicielską AD, ponieważ AD zakodowano jako 0, 1, 2, wskazując liczbę rodziców z chorobą, w tym te same czynniki prognostyczne. Zastosowano test ilorazu wiarygodności, aby określić, czy a) APOE i PRS z wyłączeniem APOE wykazały związek z AD oraz b) PRS z wyłączeniem APOE wyjaśniają dodatkowe zmiany. Wreszcie, w UKBB, tę samą analizę przeprowadzono również osobno dla AD matki i ojca, stosując analizę regresji logistycznej.

3. Wyniki

3.1. Związek AD PRS z ryzykiem choroby stratyfikowanym według wieku

Tabela 1 przedstawia wyniki powiązania między stanem AD i PRS w ADNI po dostosowaniu do PC, płci i wieku uczestników podczas ostatniej wizyty oceniającej. Test ilorazu wiarygodności wykazał, że PRS znacząco poprawia dokładność predykcji modelu we wszystkich 3 grupach (wszyscy, uczestnicy młodsi niż 8{{10}} lat i uczestnicy starsi niż 80 lat) powyżej i powyżej APOE (odpowiednio p=6,08- 10- 14, p=6,62=10= 5 i p=1,95 - 10- 11). Badając wielkości efektu tylko APOE i PRS z wyłączeniem regionu APOE, bAPOE jest mniejszy w starszej grupie (b=0.78, SE=0.174, p=7.{{15 }} ) w porównaniu z młodszą grupą (b=1,151, SE=0,194, p=3.01 =10=9 ), w której słupki są większe (b=1,456, SE=0,229, p=1. 92 -10-10 w wieku -80 lat vs. b=0,677, SE=0,169, p=1. 99 - 10- 5 w wieku<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Związek między AD PRS a rodzicielską AD z wykorzystaniem danych UKBB pokazano w Tabeli 2. Rodzicielska AD pokazuje, że PRS z wyłączeniem APOE jest związany z AD w stosunku do wpływu APOE. Podczas badania wielkości efektu dla APOE widać, że wielkość efektu jest mniejsza w starszej grupie (b ¼ 0.208, SE ¼ 0.{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350)="" w="" porównaniu="" z="" młodszą="" grupą="" (b="0,348," se="0,009," p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" wartości="" p="" różnią="" się="" między="" rodzicielskimi="" grupami="" wiekowymi="" ad;="" wynika="" to="" z="" różnic="" w="" wielkości="" próby.="" dlatego="" warto="" tutaj="" interpretować="" wartości="">

Wartości b pomiędzy ADNI i UKBB są porównywalne, a efekt APOE pokazuje spójne wyniki w grupach wiekowych w obu kohortach. Wielkości efektów dla rodzicielskiego AD w UKBB są znacznie mniejsze w porównaniu z ADNI, ponieważ rozważany jest związek między PRS a zastępstwem AD. W UKBB wielkości efektu między różnymi grupami wiekowymi dla PRS z wyłączeniem APOE są bardzo podobne (wszystkie: b ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Związek rodziców z AD był zaskakująco wysoki, biorąc pod uwagę, że dana osoba została wykorzystana do przewidzenia wyniku rodzicielskiego, w którym tylko połowa genomu jest dzielona między nimi. Odpowiednie wyniki dla modeli, które uwzględniały wiek i płeć jako predyktory, były podobne (wyniki nie pokazane).

Tabela 3 przedstawia oddzielnie wpływ APOE i PRS (z wyłączeniem APOE) na AD matki i ojca. Można zaobserwować, że wielkości efektu u matek są nieco wyższe niż u ojców i efekt ten był spójny zarówno dla APOE, jak i PRS z wyłączeniem APOE. Należy zauważyć, że te wielkości efektów pochodzą z modelu regresji logistycznej i dlatego nie są bezpośrednio porównywalne z wynikami w tabeli 2.

3.2. Wiek rodziców z allelami APOE

Wiek rodzicielski uczestników UKBB wahał się od 60 do 107 lat. Wybierając uczestników UKBB, którzy są homozygotyczni pod względem alleli APOE (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2), upewniliśmy się, że każdy rodzic ma co najmniej jeden allel APOE (odpowiednio ε4, ε3 i ε2). Matki były o 5–6 miesięcy starsze niż ojcowie w każdej warstwie APOE w momencie ostatniego zapisu ich wieku. Ostatni zarejestrowany wiek był podobny między matkami i ojcami w 3 grupach APOE. Wiek zgonu był o około 4 lata wcześniejszy dla ojców niż dla matek (patrz Tabela 4). Co więcej, zaobserwowaliśmy 12-miesiąc wcześniejszy wiek śmierci dla nosicieli ε4 w porównaniu z nosicielami ε2 u rodziców płci męskiej lub żeńskiej, podczas gdy nosiciele ε3 znajdowali się pomiędzy.

Po podzieleniu rodziców na grupy wiekowe poniżej i powyżej 80 lat (jak poprzednio) nie zaobserwowaliśmy istotnej różnicy w proporcjach matek lub ojców uczestników UKBB z jednym z alleli APOE (Tabela 5). Niewielki spadek liczby nosicieli ε4 zaobserwowano w wieku 86þ lat (patrz Ryc. Uzupełniający 1).

3.3. Analiza PRS specyficzna dla ścieżki

Oszacowaliśmy również PRS specyficzne dla szlaku dla 9 szlaków, które były związane z AD w Kunkle et al. GWAS (Kunkle i in., 2019) i zbadali związek z ryzykiem fenotypów AD. Wszystkie analizy szlaków przeprowadzono zi bez APOE.

Wyniki można zobaczyć na rys. 1 oraz w tabelach uzupełniających 2 i 4 odpowiednio dla zbiorów danych ADNI i UKBB; z SE i AUC przedstawionymi odpowiednio w tabelach uzupełniających 3 i 5. Wszystkie rozmiary efektów zostały zmniejszone w UKBB w porównaniu z ADNI z powodu użycia „proxy” dla AD, a nie bezpośrednio ocenianej AD.

W danych ADNI wszystkie ścieżki we wszystkich grupach wiekowych (wszystkie,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

Szlak „aktywacji odpowiedzi immunologicznej”, który nie zawiera genu APOE, wykazał wyraźny związek w pełnej próbce ADNI (b ¼ {{0}}.279, p ¼ 0.{ {6}}08) i jeszcze silniejszy związek w starszej grupie wiekowej (b=0,519, p=0,001), podczas gdy w młodszej grupie związek był nieistotny (p=0,458).

W UKBB wszystkie szlaki wykazywały istotny związek z rodzicielską AD zarówno dla regionu APOE, jak i PRS, z wyjątkiem regionu APOE, z wyjątkiem szlaku „aktywacji odpowiedzi immunologicznej” i szlaku „organizacji podjednostek kompleksu białkowo-lipidowego”, dla których nie zachowały się wyniki istotna po podziale uczestników na grupy wiekowe (tabele uzupełniające 4 i 5). Wzrost liczby znaczących wyników wynikał ze znacznie większej liczebności próby w UKBB w porównaniu z ADNI; jednak ilość znaczących wyników jest godna uwagi, gdy rodzicielska AD jest używana jako wskaźnik zastępczy, a zatem rozmiary efektu są małe. Ponownie, wielkości efektu w AD rodziców dla APOE były większe w młodszej grupie w porównaniu ze starszą grupą, co potwierdza zwiększony efekt APOE u młodszych osób. Wielkości efektów dla PRS z wyłączeniem APOE są małe, dlatego trudno jest je porównać w różnych grupach; 4 z 9 ścieżek mają nieco większą wielkość efektu w starszej grupie w porównaniu z młodszą grupą. Podobne wyniki pokazano, gdy w modelu zastosowano wiek i płeć jako predyktory.

Powiązanie szlaku „aktywacji odpowiedzi immunologicznej” w KBB nie wykazywało wyraźnego wzorca, jak w danych ADNI. Chociaż w grupie wszystkich rodziców, związek tego szlaku był statystycznie istotny (b ¼ {{0}}.013, p ¼ 0.0068) przy podziale według wieku , wartości p stają się nieistotne (p=0,060 i p=0,073, odpowiednio w młodszych i starszych grupach). Wielkości efektów stowarzyszenia rodziców z AD były podobne we wszystkich 3 grupach (wszystkie,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Na koniec, zarówno dla ADNI, jak i UKBB, porównano wartości b w obu grupach wiekowych. Istniały mocne dowody na różnicę w bs między młodszą i starszą grupą we wszystkich ścieżkach opartych na APOE w obu zestawach danych, ale nie zaobserwowano różnicy między bs dla każdej grupy wiekowej dla stowarzyszenia PRS z wyłączeniem PO.

4. Dyskusja

Wiadomo, że zarówno wiek, jak i PRS (w tym APOE) przyczyniają się do odpowiedzialności za AD, ale ich związek etiologiczny nie został w pełni wyjaśniony. Oceniliśmy model addytywny, w którym ryzyko wymaga mniejszego wkładu wspólnych SNP u młodszych osób. Nasze badanie korzysta z wykorzystania publicznie dostępnych i dobrze zbadanych danych ADNI oraz potwierdzenia wyników w danych KBB z wykorzystaniem historii rodzinnej jako zastępstwa AD.

Nasze badanie nie tylko pokazuje, że efekt APOE jest silniejszy w młodszej grupie w porównaniu ze starszą, w wieku co najmniej 80 lat, ale sugeruje, że wpływ komponentu poligenowego w tej drugiej grupie wiekowej jest istotnie większy niż samego APOE. Oznacza to, że potencjalnie inne/dodatkowe biologiczne mechanizmy rozwoju AD mogą być zidentyfikowane przez składnik poligeniczny ponad APOE u osób starszych. Dlatego też, zarówno w warunkach klinicznych, jak i naukowych, należy brać pod uwagę zróżnicowany wiekowo wpływ APOE i poligeniczny składnik AD. Złożona współzależność między architekturą genetyczną, płcią i wiekiem pacjentów wskazuje na włączenie tych czynników ryzyka zarówno do planowania leczenia, jak i do udziału w badaniach klinicznych mających na celu identyfikację prawidłowych poznawczo nosicieli APOE ε4 postępujących w AD (Riedel i wsp., 2016). Większy efekt PRS u starszych pacjentów może pomóc w rozwarstwieniu osób pod kątem leków precyzyjnych, a osoby, u których AD jest głównie pod wpływem APOE, mogą wymagać innego leczenia niż osoby dotknięte poligenicznym składnikiem pozostałych wariantów.

Praca przedstawiona w tym artykule potwierdza ustalenia z poprzednich badań. Niejednorodność architektury poligenicznej na przestrzeni wieków w AD wykazali Lo i in. Autorzy wykazali, że dziedziczność wyjaśniona przez chromosom 19 była znacznie większa u młodszych uczestników (Lo i in., 2019). Podobne wyniki zostały również przedstawione we wcześniejszych badaniach Escott-Price (Escott-Price i in., 2015, 2017). Co więcej, wiele badań sugerowało różnice w natężeniu efektu APOE w całym okresie ryzyka AD, przy czym APOE ε4 osiąga szczytowy efekt w wieku 60-79 lat (Bickeböller i in., 1997; Bonham i in. , 2016).

Nasze wyniki skojarzeń ścieżek były niejednoznaczne w tej analizie. W przypadku obu zestawów danych wielkości efektu dla APOE były większe we wszystkich 9 szlakach w młodszej grupie w porównaniu ze starszą kohortą; podczas gdy wielkości efektu PRS z wyłączeniem regionu APOE były większe w 6 z 9 szlaków w ADNI i w 4 z 9 szlaków w KBB. Co więcej, powiązanie szlaku „aktywacji odpowiedzi immunologicznej” w UKBB nie wykazywało wyraźnego wzorca, jak w danych ADNI, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej mocy statystycznej.

Wyniki tego badania należy rozpatrywać w świetle pewnych ograniczeń. ADNI jest anamnestyczną populacją kliniczną bez zgłoszonych chorób współistniejących, o które trzeba by było w analizie skorygować. Ponadto wielkość próby jest stosunkowo niewielka, zwłaszcza w podziale na grupy wiekowe. Aby rozwiązać to ostatnie ograniczenie, UKBB został wykorzystany do celów replikacji; jednak dane UKBB opierają się na zastępstwie AD (rodzicielskiej AD). Chociaż analiza zastępcza była stosowana wcześniej (Marioni i in., 2018), należy zauważyć, że autorzy UKBB pogrupowali rodzicielskie AD z innymi formami demencji, których występowanie w różnych grupach wiekowych może potencjalnie zafałszować nasze wyniki . W tym samym tonie, rodzicielski fenotyp AD zastosowany w niniejszym badaniu łączy AD/demencję u obojga rodziców w celu zmniejszenia liczby testów; dlatego w naszych modelach nie można było uwzględnić wpływu rodzicielskiego na płeć. Zbadaliśmy jednak oddzielnie AD matki i ojca, co wykazało, że rozmiary efektu są konsekwentnie wyższe u matek w porównaniu z ojcami. Innym potencjalnym ograniczeniem jest „arbitralny” wybór granicy wieku stosowanej do podziału badanych na grupy. Niemniej jednak te wartości graniczne wydają się być zgodne z wiekiem zgłaszanym w poprzednich badaniach, kiedy efekt APOE zaczął spadać. Co więcej, spadek częstości APOE w starszym wieku (Frisoni et al., 1998; Murman et al., 1996; Sando et al., 2008) może być spowodowany cenzurowaniem przez wcześniejszy początek AD u nosicieli APOE ε4. Próbowaliśmy rozwiązać ten problem, dzieląc rodziców na grupy wiekowe poniżej i powyżej 80 lat; jednakże nie zaobserwowaliśmy znaczącej różnicy w odsetku matek lub ojców wśród uczestników UKBB z jednym z alleli APOE. Potrzebne są dalsze badania w celu zbadania potencjalnego występowania błędów przetrwania. Innym prawdopodobnym wyjaśnieniem może być to, że nosiciele APOE ε4, którzy nie rozwinęli się do upośledzenia funkcji poznawczych w wieku 65-75 lat, mogą posiadać ochronne czynniki genetyczne lub związane ze stylem życia, które opóźniają tę progresję.

5. Wniosek

W tym badaniu podkreślamy, że zarówno APOE, jak i PRS są predyktorami ryzyka AD, prezentując zależny od wieku wpływ na progresję do spadku funkcji poznawczych. Wykazujemy, że wpływ APOE na ryzyko AD jest silniejszy u osób w wieku poniżej 80 lat, podczas gdy PRS przyczynia się bardziej do ryzyka rozwoju AD w wieku powyżej 80 lat. Wykazano, że w starszej grupie wskaźnik ryzyka poligenicznego jest taki sam lub wyższy w porównaniu z młodszą grupą. Oszacowanie ryzyka architektury genetycznej choroby w oparciu o wiek może pomóc w badaniach klinicznych terapii modyfikujących przebieg choroby i medycyny spersonalizowanej, gdy dostępne będą skuteczne terapie.

Oświadczenie o ujawnieniu

Autorzy EBellou, JW i VEP współpracowali z CytoxLtd poprzez finansowanie grantów Innovate UK. PD jest pracownikiem tox Ltd.

Od: „Zależny od wieku wpływ APOE i składnika poligenicznego na chorobę Alzheimera” autorstwaEftychia Bellou i in