Specyficzna dla alkoholu dynamika transkrypcyjna rekonsolidacji i nawrotów pamięci, część 1

Nawrót, kluczowy problem w uzależnieniu od alkoholu, można złagodzić poprzez zakłócenie wspomnień związanych z alkoholem. Uważa się, że wspomnienia chwilowo ulegają destabilizacji po odzyskaniu ich w procesie ponownej konsolidacji.

Związek między uzależnieniem od alkoholu a pamięcią jest tematem gorąco dyskutowanym. Wiele osób wierzy, że nadużywanie alkoholu może uszkodzić funkcjonowanie mózgu i prowadzić do utraty pamięci, jednak rzeczywistość nie jest taka prosta.

Alkohol jest neurotoksyną, a nadmierne picie może uszkodzić komórki mózgowe, prowadząc do pogorszenia funkcji poznawczych i możliwych schorzeń, takich jak amnezja. Jednak umiarkowane picie może być pomocne dla pamięci. Badania pokazują, że picie jednego do dwóch kieliszków czerwonego wina dziennie może poprawić zdolności poznawcze i pamięć.

Składniki czerwonego wina mogą poprawić zdrowie naczyń krwionośnych, poprawić przepływ krwi i zwiększyć dopływ tlenu, co jest bardzo ważne dla zdrowia mózgu. Ponadto alkohol może stymulować komórki mózgowe do produkcji nowych neuronów, przyspieszać proces regeneracji nerwów oraz wzmacniać połączenia mózgowe i zdolności uczenia się, poprawiając w ten sposób pamięć. Ale to działa tylko z umiarem. Nadmierne picie może spowodować uszkodzenie mózgu.

Dlatego jeśli jesteś alkoholikiem i chcesz poprawić swoją pamięć, najlepiej zaprzestać picia lub zmniejszyć jego ilość. Jednocześnie możesz zadbać o zdrową dietę, jedząc więcej pokarmów poprawiających pamięć, takich jak soja, ryby, cytryny, zielone warzywa itp., a także przeprowadzając prawidłowy trening mentalny, taki jak zdobywanie nowych umiejętności i czytanie książek, aby promować aktywność mózgu i zdolność pamięci. Nie tylko poprawi to stan zdrowia alkoholików, ale także sprawi, że mózg stanie się zdrowszy i poprawi jakość życia. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność mięsa mielonego wynika z różnych składników aktywnych, w tym kwasów, polisacharydów, flawonoidów itp. Składniki te mogą na różne sposoby promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Tutaj przedstawiamy dowody na wyjątkową dynamikę transkrypcji leżącą u podstaw rekonsolidacji pamięci alkoholowej. Stosując procedurę warunkowania miejsca u myszy, pokazujemy, że odzyskiwanie pamięci alkoholu zwiększa ekspresję mRNA bezpośrednich wczesnych genów w hipokampie grzbietowym i przyśrodkowej korze przedczołowej oraz że poszukiwanie alkoholu jest zniesione przez niespecyficzne hamowanie transkrypcji genów po odzyskaniu, lub lub poprzez obniżenie ekspresji ARC przy użyciu antysensownych oligodeoksynukleotydów.

Ponieważ jednak odzyskiwanie wspomnień w celu uzyskania naturalnej nagrody (sacharozy) również zwiększyło tę samą natychmiastową i wczesną ekspresję genów, zbadaliśmy specyficzne dla alkoholu zmiany transkrypcyjne za pomocą sekwencjonowania RNA.

Odkryliśmy unikalny odcisk palca transkrypcji aktywowany przez wspomnienia alkoholowe, ponieważ ekspresja tego zestawu genów związanych z plastycznością nie została zmieniona przez odzyskanie pamięci sacharozy.
Nasze wyniki sugerują, że wspomnienia alkoholowe mogą aktywować dwa równoległe programy transkrypcji: jeden bierze udział w ogólnej rekonsolidacji pamięci, a drugi jest specyficznie aktywowany podczas przetwarzania pamięci alkoholowej.

WSTĘP

Zaburzenie używania alkoholu (AUD) to szkodliwe zaburzenie neuropsychiatryczne, które powoduje poważne obciążenia medyczne, społeczne i ekonomiczne [1], a mimo to dostępna farmakoterapia jest ograniczona [2]. Prawie 70% pacjentów nawraca w ciągu pierwszego roku abstynencji [3], co oznacza, że ​​nawrót jest głównym wyzwaniem klinicznym.

Nawrót często jest wywoływany przez głód alkoholu, wywołany przez otoczenie i sygnały kojarzone wcześniej z alkoholem [4]. Dlatego oczekuje się, że zakłócenie wspomnień wywołujące zachowania związane z alkoholem zmniejszy lub nawet zapobiegnie nawrotom wywołanym sygnałem [5, 6].
Coraz częściej przyjmuje się, że dobrze skonsolidowane wspomnienia można ponownie aktywować po odzyskaniu.

Odzyskane wspomnienia ulegają chwilowej destabilizacji, a następnie ponownej stabilizacji, zwanej rekonsolidacją [7–11]. Reaktywacja pamięci inicjuje zatem tymczasowe „okno rekonsolidacji”, trwające kilka godzin, podczas którego pamięć jest podatna na pewne manipulacje [7, 8, 11, 12].

Rzeczywiście wykazano, że zakłócenia w ponownej konsolidacji wspomnień narkotykowych osłabiają ich późniejszą ekspresję i nawroty wywołane sygnałem, zapewniając w ten sposób potencjalną strategię zapobiegania nawrotom [13, 14].

Chociaż dokładne mechanizmy leżące u podstaw przetwarzania reaktywowanych wspomnień narkotykowych nie zostały jeszcze scharakteryzowane, ogólnie wykazano, że ponowna konsolidacja wspomnień narkotykowych i alkoholowych jest przerywana przez hamowanie receptorów orbeta-adrenergicznych NMDA [15–17] [17, 18]; lub poprzez zapobieganie syntezie białek [5, 10, 15].

Według ostatnich badań nad pamięcią strachu i narkotyków, rekonsolidacja pamięci wymaga nie tylko syntezy białek, ale także transkrypcji genów [19]. Co więcej, transkrypcja niektórych bezpośrednich wczesnych genów (IEG), w tym Arc, kodującego białko związane z cytoszkieletem o regulowanej aktywności i czynnik transkrypcyjny kodujący Egr1 (Zif268), została powiązana z rekonsolidacją różnych typów pamięci [19–22], co sugeruje, że podobna dynamika może kontrolować ponowną konsolidację wspomnień alkoholowych.

Podobnie wykazaliśmy wcześniej, że hamowanie mechanistycznego celu kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1), który kontroluje syntezę podzbioru białek dendrytycznych [23], zaburza ponowną konsolidację wspomnień alkoholowych [5], a dodatkowe badania wykazały, że zaburza również następuje konsolidacja wspomnień związanych ze strachem [24] lub po spożyciu składników odżywczych [25].

Istnieją jednak również dowody na to, że niektóre mechanizmy leżące u podstaw poszukiwania alkoholu mogą różnić się od tych kontrolujących naturalne poszukiwanie nagrody [5, 26–28]. Co więcej, istnieją dowody na to, że wspomnienia związane z różnymi nagrodami (w tym różnymi narkotykami) są przetwarzane w różny sposób [29–32].

Dlatego rekonsolidacja pamięci alkoholowej może charakteryzować się unikalnym profilem transkrypcyjnym.

W związku z tym staraliśmy się określić dynamikę transkrypcji leżącą u podstaw rekonsolidacji pamięci alkoholowej w hipokampie grzbietowym (DH) i przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) [5, 33, 34], obszarach mózgu związanych z zaburzeniami związanymi ze spożywaniem alkoholu [35, 36] oraz powstawaniem , zachowanie i ekspresja pamięci narkotykowych [5, 37, 38].

WYNIKI

Rekonsolidacja pamięci alkoholu zależy od transkrypcji genów de novo w DH

Chociaż ustalono, że rekonsolidacja wspomnień alkoholowych wymaga syntezy białek de novo [5, 15], nie jest jasne, czy zależy to również od transkrypcji genów de novo.

Dlatego oceniliśmy rolę transkrypcji genów podczas rekonsolidacji pamięci alkoholowej w DH, regionie mózgu powiązanym z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu [35] i zaangażowanym w tworzenie, zatrzymywanie i ekspresję pamięci narkotykowej [37, 38], oprócz rekonsolidacji pamięci [39, 40 ]

Aby utworzyć wspomnienia związane z alkoholem, zastosowaliśmy paradygmat preferencji miejsca uwarunkowanej alkoholem (CPP).

Paradygmat ten wykorzystano do zbadania wzmacniających właściwości alkoholu, a także do zbadania przetwarzania i utrzymywania wspomnień wywołujących nawrót poszukiwania alkoholu u gryzoni [41, 42], szczególnie u DH [43].

Aby ocenić rolę transkrypcji genu hipokampa w rekonsolidacji pamięci alkoholowej, utworzyliśmy wspomnienia związane z alkoholem w procedurze alkohol-CPP, kondycjonując jeden przedział aparatu CPP alkoholem (ryc. 1A, projekt eksperymentalny).

Następnego dnia po potwierdzeniu silnej preferencji dla przedziału zawierającego pary alkoholu w teście CPP, myszy ponownie wystawiono na działanie przedziału zawierającego pary alkoholu na 3 minuty, aby odzyskać wspomnienia związane z alkoholem, jak wykazaliśmy wcześniej [44, 45].

Natychmiast po odzyskaniu pamięci do DH wstrzyknięto aktynomycynę D (4 µg/µl; 0,5 µl na stronę) lub nośnik [19]. W teście retencji przeprowadzonym 24 godziny później odkryliśmy, że myszy, które otrzymały po pobraniu aktynomycyny D, nie wykazywały alkoholu-CPP, podczas gdy preferencja dla przedziału związanego z alkoholem pozostała wysoka u myszy leczonych nośnikiem (ryc. 1B; patrz rysunek S1 dla danych indywidualnych). .

Zatem hamowanie transkrypcji genów w DH po odzyskaniu pamięci doprowadziło do utraty alkoholu-CPP, co sugeruje, że ponowna konsolidacja pamięci alkoholu wymaga transkrypcji genu denovo w DH.

Ryc. 1 Zahamowanie transkrypcji w hipokampie grzbietowym po odzyskaniu pamięci po alkoholu zakłóca ekspresję preferencji miejsca uwarunkowanej alkoholem (CPP). Schematyczna ilustracja projektu eksperymentu i osi czasu.

Aktynomycynę D (4 µg/µl) wstrzyknięto obustronnie do hipokampa grzbietowego myszy natychmiast po odzyskaniu wspomnień alkoholowych. B Wyniki preferencji miejsca, wyrażone jako średnie ± SEM procentu czasu spędzonego w przedziale sparowanym z alkoholem.

Myszy, które wykazywały silny alkoholCPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) utraciły preferencję miejsca alkoholu podczas odzyskiwania pamięci po nim nastąpił wlew aktynomycyny D do wewnątrz DH, a nie nośnika (model mieszany ANOVA: Test X Leczenie (F(1,16) {{10}},97, p < 0,01), post hoc: Test CPP 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 na grupę).

Aby ocenić rolę transkrypcji genu hipokampa w rekonsolidacji pamięci alkoholowej, utworzyliśmy wspomnienia związane z alkoholem w procedurze alkohol-CPP, kondycjonując jeden przedział aparatu CPP alkoholem (ryc. 1A, projekt eksperymentalny).

Następnego dnia po potwierdzeniu silnej preferencji dla przedziału zawierającego pary alkoholu w teście CPP, myszy ponownie wystawiono na działanie przedziału zawierającego pary alkoholu na 3 minuty, aby odzyskać wspomnienia związane z alkoholem, jak wykazaliśmy wcześniej [44, 45].
Natychmiast po odzyskaniu pamięci do DH wstrzyknięto aktynomycynę D (4 µg/µl; 0,5 µl na stronę) lub nośnik [19]. W teście retencji przeprowadzonym 24 godziny później odkryliśmy, że myszy, które otrzymały po pobraniu aktynomycyny D, nie wykazywały alkoholu-CPP, podczas gdy preferencja dla przedziału związanego z alkoholem pozostała wysoka u myszy leczonych nośnikiem (ryc. 1B; patrz rysunek S1 dla danych indywidualnych). .

Zatem hamowanie transkrypcji genów w DH po odzyskaniu pamięci doprowadziło do utraty alkoholu-CPP, co sugeruje, że ponowna konsolidacja pamięci alkoholu wymaga transkrypcji genu denovo w DH.

Odzyskiwanie wspomnień związanych z alkoholem powoduje zależną od czasu regulację w górę Arc i Egr1, ale nie ekspresję mRNA Bdnf w DH i mPFC

Następnie oceniliśmy, czy odzyskiwanie pamięci po alkoholu zmienia ekspresję genów wcześniej zaangażowanych w konsolidację pamięci, a mianowicie białka związanego z cytoszkieletem o regulowanej aktywności (Arc) [5, 22, 46, 47], czynnika transkrypcyjnego Egr1 (znanego również jako Zif268) [19, 21, 48] i neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (Bdnf) [49] w DH i mPFC, obszarach mózgu zaangażowanych w konsolidację wspomnień narkotykowych [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Aby ocenić ekspresję mRNA Arc, Egr1 i Bdnf po odzyskaniu pamięci alkoholu, najpierw przeszkoliliśmy myszy pod kątem alkoholu-CPP (ryc. 2A, B). Dwadzieścia cztery godziny później myszy ponownie wystawiono na działanie przedziału sparowanego z alkoholem (grupa odzyskująca) lub traktowano je (grupa bez odzyskiwania).

Zdecydowaliśmy się nie narażać zwierząt kontrolnych na działanie pary tesaliny, aby zapobiec odzyskaniu wspomnień niezwiązanych z alkoholem, które charakteryzują się również zmianami w ekspresji IEG [46, 47, 50–52] lub odzyskaniu Pawłowian hamuje pamięć alkoholową, ponieważ przedział sparowany z solą fizjologiczną jest powiązany z brakiem alkoholu. Tkanki mózgowe zebrano w pięciu różnych punktach czasowych po odzyskaniu pamięci i przeanalizowano docelowe poziomy mRNA.

For more information:1950477648nn@gmail.com