Alternatywne podejścia terapeutyczne do konwencjonalnych antybiotyków: zalety, ograniczenia i potencjalne zastosowanie w medycynie

Słowa kluczowe:oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe(OMR); bakterie wielolekooporne (MDR); terapia skojarzona;strategie terapeutyczne;choroba zakaźna

Alternatywy Antybiotyki Chińskie Zioła-Cistanche są teraz bardzo popularne na rynku leków

1. Wstęp

Wielolekooporność (MDR) jest uznawana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) za jedno z najpoważniejszych zagrożeń dla zdrowia, bezpieczeństwa żywnościowego i rozwoju na świecie [1]. Może dotknąć każdego, w każdym wieku iw każdym kraju. Jest to obecnie główne globalne wyzwanie dla zdrowia publicznego, które wynika z wielu powodów, w tym przeludnienia, zwiększonej globalnej migracji i selektywnej presji wynikającej ze zwiększonego stosowania antybiotyków. WHO wymieniła oporność na antybiotyki jako jedno z trzech najważniejszych zagrożeń zdrowia publicznego w XXI wieku (ryc. 1) [2]. Szacuje się, że infekcje wywołane przez bakterie wielolekooporne (MDR) (bakterie, które są jednocześnie oporne na trzy lub więcej rodzajów antybiotyków stosowanych w klinice) zabijają każdego roku około 700,{6}} osób na całym świecie i liczba ta może wzrosnąć do 10 milionów zgonów do 2050 roku, przekraczając obecną roczną liczbę zgonów związanych z rakiem, jeśli nie zostaną podjęte żadne działania [3–5].

Rysunek 1.Lista priorytetów rozwoju nowych antybiotyków według Światowej Organizacji Zdrowia. Na podstawie (Zyman A; et al., 2022) [6].

Wymaga to od społeczności naukowej zaprojektowania nowych antybiotyków lub innowacyjnych podejść terapeutycznych do leczenia infekcji opornych na antybiotyki o krytycznym priorytecie (5). Powszechne patogeny bakteryjne, takie jak Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli itp., wyewoluowały i stały się oporne na wiele antybiotyków, a ich leczenie staje się obecnie problematyczne (ryc. 1). Coraz większa liczba infekcji, takich jak zapalenie płuc, gruźlica, rzeżączka czy salmonelloza, staje się coraz trudniejsza do wyleczenia, ponieważ antybiotyki stosowane w leczeniu tych infekcji tracą swoją skuteczność, niestety, nieodpowiednie i nieregularne podawanie antybiotyków również znacząco przyczynia się do rozwoju antybiotykoterapii oporność, która prowadzi do przedłużających się hospitalizacji i zwiększonych wydatków na leczenie (7). Ponadto w kilku badaniach wykazano, że znacznie wzrosło powszechne stosowanie antybiotyków u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 bez potwierdzonej wtórnej infekcji, co doprowadziło do wzrostu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe poprzez kierowanie selekcją drobnoustrojów MDR (8-11 ]. Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) w swoim specjalnym raporcie z 2022 r. zatytułowanym „COVID{7}}US Impact on Antimicrobial Resistance” również stwierdziło, że zagrożenie zakażeniami opornymi na środki przeciwdrobnoustrojowe nie tylko nadal istnieje, ale uległa pogorszeniu (12). W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania nowych klas środków przeciwdrobnoustrojowych i innych innowacyjnych podejść do walki z pojawianiem się bakterii MDR i wyjścia z impasu terapeutycznego. Oprócz tradycyjnych podejść istnieje kilka nowych podejść (wykres 2), takie jak bakteriofagi, peptydy przeciwdrobnoustrojowe, olejki eteryczne i terapie zorientowane na gospodarza wykazują ogromny potencjał.

Celem tego przeglądu piśmiennictwa jest podsumowanie tych różnych podejść terapeutycznych prowadzonych w ciągu ostatniej dekady i omówienie ich zastosowań w walce z pojawieniem się oporności bakterii na antybiotyki. Podkreślamy również leżące u podstaw mechanizmy, zalety i ograniczenia wspomnianych strategii przeciwdrobnoustrojowych.” Na koniec formułujemy perspektywę i podajemy nasze zalecenia dotyczące potencjalnych praktycznych kierunków i nowych strategii przeciwdrobnoustrojowych na podstawie krótkiego wniosku.

2. Nowa terapia antybiotykowa Uchwalenie Ustawy o lekach XXI wieku i Ustawy o generowaniu zachęt do stosowania antybiotyków (GAIN) ACT, które zaowocowało wskazaniem kwalifikowanego produktu na choroby zakaźne (OIDP), ponownie rozpaliło innowacje w zakresie zarządzania opornością na antybiotyki. Przykładami skutecznych środków przeciwbakteryjnych OIDP są kombinacje plazomycyny, cefiderokolu i erywacykliny oraz nowych 3-laktamów- -} kombinacji inhibitorów laktamazy [13,14].

2.1. Plazomycyna

Plazomycyna jest nowym półsyntetycznym aminoglikozydemprzeciwdrobnoustrojowepochodzi od sisomycyny, do której w pozycji 6' dodano grupę N1 2(S)-hydroksyaminomasłową i grupę hydroksyetylową (15). Został opracowany w celu zwalczania MDR Enterobacteriaceae, w tym organizmów zdolnych do wytwarzania enzymów modyfikujących aminoglikozydy (AME), beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) i karbapenemaz (16). Te oporne patogeny mogą być odpowiedzialne za poważne infekcje bakteryjne, w tym szpitalne zapalenie płuc lub bakteriemię, które stały się problematyczne na całym świecie i wobec których starsze aminoglikozydy, w tym amikacyna, gentamycyna i tobramycyna, mają ograniczone działanie (16Plazomycyna jest kationową, hydrofilową cząsteczką, która ma niską skuteczność przeciwbakteryjną w warunkach beztlenowych, takich jak ropień czy kwaśny mocz [17].W porównaniu z plazomicyną, ozysomycyną i gentamycyną, podstawniki blokujące powodują niewielką utratę skuteczności przeciwbakteryjnej, podczas gdy obecność AME zwiększa jej aktywność wobec szczepów bakterii zdolnych do wytwarzania AME ( 18,19]. W rzeczywistości, z wyjątkiem Proteus mirabilis i Morganella, stwierdzono, że morganiplazomycyna jest bardziej skuteczna niż inne badane aminoglikozydy przeciwko Escherichia coli wytwarzającej ESBL, Klebsiella pneumonia wytwarzającej ESBL, Enterobacteriaceae opornej na karbapenemy (CRE) i kolistyno-oporne Enterobacteriaceae. Działał on również podobnie do kombinacji meropenemu z waborbaktamem i awibaktamem z ceftazydymem (16,2021) i miał podobną aktywność do innych aminoglikozydów przeciwko izolatom Gram-dodatnim; który przyznał swojej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) zgodę na leczenie dorosłych z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych (cUTI) i odmiedniczkowym zapaleniem nerek wywołanymi przez wrażliwe mikroorganizmy i utrzymuje aktywność bakteriobójczą wobec większości enterobakteriicenów opornych na aminoglikozydy [22,23].

Podobnie jak inne antybiotyki aminoglikozydowe, plazomycyna jest słabo wchłaniana i musi być podawana pozajelitowo [15]. Monitorowanie czynności nerek jest priorytetem podczas stosowania tego leku. Stwierdzono również, że plazomycyna przenika do płuc bez stanu zapalnego w podobnym stopniu jak amikacyna [13]. Należy zauważyć, że FDA zatwierdziła plazomycynę z ostrzeżeniem czarnej skrzynki dotyczącym działania klasy aminoglikozydów (nefrotoksyczność, ototoksyczność, blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego i ryzyko ciąży), podobnie jak w przypadku innych aminoglikozydów [24]. Ulotka dołączona do opakowania FDA zaleca alternatywne schematy dawkowania 10 mg/kg raz na dobę u pacjentów z CLCr mniejszym lub równym 30 i<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Aminoglikozydy były stosowane jako terapia dodatkowa z beta-laktamami w ciężkich zakażeniach od dziesięcioleci ze względu na ich synergistyczne mechanizmy działania [25]. Jednak niedawne rozprzestrzenianie się determinantów oporności na aminoglikozydy zagroziło tej klasie środków przeciwdrobnoustrojowych. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku izolatów CRE, które, jak wykazano, zawierają liczne fenotypy AME [25]. Może to być kolejna droga do rutynowego zastosowania klinicznego plazomycyny. Należy powtórzyć, że plazomycyna nie otrzymała wskazania FDA do leczenia ciężkich infekcji CRE; jednak kilka danych, zarówno in vitro, jak i in vivo, obecnie potwierdza jego stosowanie w schematach skojarzonych w tym wskazaniu [29,30]; ponieważ stosowanie plazomycyny i meropenemu lub tygecykliny okazało się zarówno skuteczniejsze, jak i bezpieczniejsze niż stosowanie kolistyny ​​[25].

2.2. Erawacyklina

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/ml, 2/8 µg/ml i 0,5/2 µg/ml odpowiednio dla tetracykliny, tygecykliny i erawacykliny) [33]. W porównaniu z erawacykliną MIC90 wynoszące 0,13 µg/ml dla MRSA, tygecyklina miała MIC90 wynoszące 0,25 µg/ml, co wskazuje na wyższy stopień wrażliwości w porównaniu z punktem przerwania tygecykliny wynoszącym 0,5 µg/mL 14. Przeciwko Staphylococcus spp.; oba poziomy MIC5{29}} i MIC9{31}} były niższe od wartości granicznej wrażliwości FDA [33,34]. Ponadto erawacyklina wykazała niskie poziomy MIC5{35}} wobec niektórych istotnych klinicznie bakterii beztlenowych, w tym Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile i Clostridium perfringens [33,35,36]. Dla Neisseria gonorrhoeae MIC erawacykliny wynosił 0,12 µg/ml, a MIC90 wynosił 0,25 µg/ml, w porównaniu z 0,25 i 0,5 µg/ml odpowiednio dla tygecykliny; żaden punkt przerwania nie został zdefiniowany dla żadnego z agentów [37]. Wśród izolatów o zmniejszonej wrażliwości na ceftriakson lub cefiksym 95 procent miało wartość MIC, która pozostała mniejsza lub równa 0,25 µg/ml dla erawacykliny i mniejsza lub równa 0,5 µg/ml dla tygecykliny. Wśród izolatów o zmniejszonej wrażliwości na azytromycynę, MIC pozostało mniejsze lub równe 0,25 µg/ml dla 87 procent badanych przeciwko erawacyklinie i mniejsze niż lub równe 0,5 µg/ml dla 100 procent badanych przeciwko tygecyklinie, a wszystkie izolaty miały MIC mniejsze niż lub równe 0,5 µg/ml zarówno dla erawacykliny, jak i tygecykliny [38]. Tak więc, przy szerokim spektrum działania przeciwko Enterobacteriaceae, opornym organizmom Gram-dodatnim i beztlenowcom, jego podstawowe zastosowanie w terapii będzie najprawdopodobniej dotyczyć leczenia zakażeń wywołanych przez oporne patogeny u pacjentów, którzy nie mogą otrzymać leków alternatywnych. Argumenty przemawiające za tym zastosowaniem są wzmocnione na obszarach o wysokim wskaźniku bakterii wytwarzających ESBL i CRE [39].

Erawacyklina może być również pożądanym wyborem dla osób zagrożonych zakażeniem Clostridium diffificile ze względu na jej skuteczność in vitro przeciwko bakteriom oraz w leczeniu różnych opornych zakażeń Gram-ujemnych i mieszanych, w których tygecyklina nie byłaby przydatna ze względu na stosunkowo lepszą skuteczność Tolerancja i profil działań niepożądanych w dotychczasowych badaniach. Ponadto popularność erawacykliny jako alternatywnej terapii dla określonych populacji zwiększa fakt, że nie jest ona antybiotykiem beta-laktamowym [34,39,40]. W celu powstrzymania rozprzestrzeniania się oporności na karbapenemy jest to również inna opcja jako schemat oszczędzający karbapenemy [41]. Jednak jednym z nowych ograniczeń tetracykliny jest to, że jest ona dostępna tylko w postaci wlewu dożylnego, ponieważ jej postać doustna została przerwana po rozczarowującym niepowodzeniu i słabych wynikach badań klinicznych [42,43]. Podczas gdy dostępnych jest kilka opcji doustnych w przypadku opornych zakażeń Gram-dodatnich, opcje doustne w przypadku opornych zakażeń Gram-ujemnych są ograniczone. Doustna formulacja erawacykliny mogła znacznie wpłynąć na leczenie tych infekcji poza wskazaniami, ułatwić usunięcie centralnych linii dożylnych i potencjalnie skrócić czas pobytu w szpitalu. Ostrzeżenia i środki ostrożności związane z erawacykliną są typowe dla grupy tetracyklin, w tym przebarwienia zębów i odwracalne zahamowanie wzrostu kości, co wyklucza jej stosowanie po pierwszym trymestrze ciąży iu dzieci poniżej 8. roku życia [40].

2.3. Cefifiderokol

Cefifiderokol to nowa pozajelitowa cefalosporyna sideroforowa, której celem są bakterie Gram-ujemne, w tym szczepy oporne na karbapenemy. Charakterystyka strukturalna cefiderokolu; oprócz podobnych struktur chemicznych zarówno ceftazydymu, jak i cefepimu, które są w stanie wytrzymać hydrolizę przez -laktamazy; pokazują unikalny składnik chemiczny, którym jest ugrupowanie katecholowe w łańcuchu bocznym C-3, które chelatuje żelazo i naśladuje naturalnie występujące cząsteczki sideroforów. Cefifiderokol wykazuje stabilność strukturalną wobec hydrolizy zarówno przez serynowe, jak i metalo- -laktamazy (MBL), w tym istotne klinicznie karbapenemazy, takie jak karbapenemaza Klebsiella pneumoniae i karbapenemaza oksacyliny [44,45]. Biorąc pod uwagę jego unikalny mechanizm sideroforowy i silne działanie przeciwko kilku bakteriom Gram-ujemnym, potwierdzone w kilku dużych międzynarodowych badaniach in vitro i in vivo, czego nie wykazano w przypadku wcześniejszych koniugatów monobaktamu; został zatwierdzony przez amerykańską FDA do leczenia cUTI i jest uważany za realną opcję w przypadku kilku infekcji MDR, w przypadku których istnieją ograniczone skuteczne i dobrze tolerowane antybiotyki [45–47]. Jednak nie wykazano klinicznie istotnej aktywności in vitro przeciwko większości bakterii Gram-dodatnich i beztlenowych [44]. Podobnie jak inne antybiotyki beta-laktamowe, cefiderokol jest ogólnie dobrze tolerowany [48]. Standardowa dawka cefiderokolu to 2 g podawane co 8 godzin w 3-godzinnym wlewie z dostosowaniem dawki zalecanym u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż lub równym 60 ml/min oraz zwiększeniem częstości do co 6 godzin u pacjentów ze zwiększonym klirens nerkowy (CLCR większy lub równy 120 ml/min) [48].

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych był wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy, co wymaga okresowej kontroli enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych cefiderokolem [49]. Omówiono obawy dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z homeostazą żelaza u ludzi, biorąc pod uwagę unikalny mechanizm transportu do komórek bakteryjnych. W trzech dotychczas opublikowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z niedokrwistością i zmienne związane z homeostazą żelaza były podobne w grupie otrzymującej cefiderokol i grupę porównawczą [50–52]. Oporność na cefiderokol jest złożona i słabo scharakteryzowana, a oszacowania częstości nabytej oporności na cefiderokol są obecnie nieznane.

2.4. Nowa skojarzona terapia antybiotykowa W wyniku ograniczonego arsenału przeciwko lekoopornym bakteriom Gram-ujemnym powstały liczne innowacyjne kombinacje inhibitorów -laktamów- -laktamaz (BLBLI) [53]. Dane kliniczne dotyczące stosowania tych leków w leczeniu bakterii MDR są ograniczone i opierają się głównie na badaniach nierandomizowanych. Leki te zapewniają różne poziomy pokrycia CRE in vitro.

2.4.1. Ceftazydym-Awibaktam

Ceftazydym-awibaktam (CAZ-AVI), połączenie ceftazydymu cefalosporyny trzeciej generacji przeciw rzekomomonom, który jest hydrolizowany przez ESBL klasy A i karbapenemazy, karbapenemazy klasy B i cefalosporynazy klasy C, ale nie przez większość karbapenemaz klasy D [53]; oraz nowy inhibitor laktamazy awibaktam, który hamuje klasę A, klasę C i niektóre klasy D laktamaz, zapewniając, jak wykazały opublikowane dane, szerokie spektrum bakterii Gram-ujemnych, w tym wysoce oporne szczepy, takie jak ESBL-, AmpC- i seryny CPE i Pseudomonas aeruginosa, a także niektóre bakterie produkujące karbapenemazy klasy D, takie jak OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (w Acinetobacter baumannii) i OXA-48 (w Klebsiella pneumoniae), ale nie przeciwko producentom MBL [53,54]. Zalecany schemat podawania i dawkowania to 2 g ceftazydymu i 0,5 g awibaktamu w ciągłej infuzji przez 2 h w dawce 3 razy dziennie [55]. CAZ-AVI wykazuje liniową farmakokinetykę [56]. Nie podlega metabolizmowi wątrobowemu i jest słabo związany z białkami. Ponieważ jest rzeczywiście wydalany, w przypadku niewydolności nerek należy zmienić dawkowanie [57]. Obserwacyjne, prospektywne, wieloośrodkowe badanie, które obejmowało 137 pacjentów i izolaty głównie z bakteriemii (46 procent) i izolatów oddechowych (22 procent), z których 28 procent było leczonych CAZ-AVI, a 72 procent kolistyną, przeprowadzono w celu porównania dwóch Skuteczność leków w leczeniu Klebsiella pneumoniae. W porównaniu z pacjentami leczonymi kolistyną, ci, którzy otrzymywali CAZ-AVI, mieli o 64% większe prawdopodobieństwo korzystnego wyniku [56]. Pacjenci z bakteriemią wywołaną przez Klebsiella pneumoniae wytwarzającą karbapenemazę poprawili wyniki w Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), gdy CAZ-AVI podawano jako terapię ratunkową [58]. Co więcej, CAZ-AVI i aztreonam współpracują ze sobą w celu przezwyciężenia oporności wywołanej syntezą MBL przez enterobakterie [59].

2.4.2. Ceftolozan – Tazobaktam

Ceftolozan–Tazobaktam (C/T) to nowy antybiotyk powstały w wyniku połączenia nowej cefalosporyny, strukturalnie podobnej do ceftazydymu, z tazobaktamem, dobrze znanym inhibitorem β-laktamazy. To parowanie ilustruje wykonalność połączenia inhibitora -laktamu i -laktamazy, które nie są idealnie dopasowane farmakokinetycznie. W rzeczywistości mają podobne wartości wiązania z białkami, ale różnią się okresem półtrwania i dyspozycją metaboliczną [60]. Są dobrze tolerowane, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi są te związane z innymi cefalosporynami, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Stowarzyszenie wykazało aktywność przeciwko MDR Pseudomonas aeruginosa i Enterobacteriaceae wytwarzającym ESBL i zostało niedawno zatwierdzone przez amerykańską FDA i EMA do leczenia przypadków HABP/VABP i cUTI, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek. Nie został on jeszcze zatwierdzony do stosowania u pacjentów pediatrycznych [53]. Jednak lek ma szczególną wartość dla klinicystów do przepisywania w dowolnej lokalizacji zakaźnej i okazał się cenny w podejrzewanych lub udokumentowanych ciężkich zakażeniach wywołanych przez MDR Pseudomonas aeruginosa. Ponadto jest obiecującym lekiem oszczędzającym karbapenemy, który powinien być stosowany z rozwagą w leczeniu zakażeń wywołanych przez producentów ESBL, umożliwiając w ten sposób strategię oszczędzającą karbapenemy [60]. Fizyczna kompatybilność C/T z innymi 95 powszechnie stosowanymi lekami dożylnymi została zbadana w licznych badaniach [61-63]. C/T był zgodny z 90,5 procentami testowanych leków, w tym z metronidazolem. Był niezgodny z albuminą, amfoterycyną B (zarówno preparatami dezoksycholanowymi, jak i lipidowymi), kaspofunginą, cyklosporyną, nikardypiną, fenytoiną i propofolem [53]. Chociaż C/T ma ograniczoną skuteczność przeciwko beztlenowcom, obejmuje szeroki zakres bakterii Gram-ujemnych, w tym MDR i szeroko lekooporne (XDR) Pseudomonas aeruginosa i Enterobacteriaceae wytwarzające ESBL. Warto zauważyć, że C/T wykazuje jedynie sporadyczną aktywność lub nie wykazuje żadnej aktywności przeciwko Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile i inne oporne patogeny (takie jak producenci karbapenemaz) [64–67].

3. Terapia fagowa

Terapia fagowa datuje się na początek XX wieku, jeszcze przed odkryciem penicyliny przez Alexandra Fleminga w 1928 roku [68]. Pierwsza aktywność faga datuje się na rok 1896, kiedy to Ernest Hankin doniósł, że wody z rzek Ganges i Yamuna w Indiach wykazują działanie przeciwbakteryjne przeciwko Vibrio cholerae [69]. Pod koniec lat 1910, po wstępnych pracach angielskich bakteriologów Ernesta Hankina i Fredericka Tworta, francuski mikrobiolog z Instytutu Pasteura (Felix d'Herelle, 1917) zidentyfikował wirusy, które specyficznie i selektywnie pasożytowały na bakteriach i nazwał je „zjadaczami bakterii” (bakteriofagi ) [70,71]. To d'Herelle jako pierwszy rozwinął pomysł terapeutycznego wykorzystania fagów do leczenia infekcji bakteryjnych z zachęcającymi wynikami [69]. Jednak od czasu odkrycia i rozwoju antybiotyków terapia fagowa została w dużej mierze porzucona w świecie zachodnim ze względu na skuteczność i obietnicę antybiotyków, z wyjątkiem Związku Radzieckiego i niektórych krajów Europy Wschodniej [69]. Ostatnio, w obliczu szybkiego pojawiania się opornych bakterii, ponownie pojawiły się fagi (szacowane na ponad 1031 cząstek) jako alternatywne i uzupełniające terapie kontrolujące infekcje bakteryjne [72]. Tym samym terapia fagowa okazała się interesującą alternatywą w walce z bakteriami wielolekoopornymi [73]. Fagi lub bakteriofagi to wirusy lityczne, które infekują wyłącznie i specyficznie gatunki bakterii, wykazując działanie bakteriobójcze zarówno na bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne [74,75]. W przeciwieństwie do tego, niektóre wydają się być specyficzne dla określonego gatunku lub szczepu bakterii [76]. Ogoniaste dwuniciowe fagi DNA (rząd Caudovirales) są najczęściej badaną grupą i uważa się, że stanowią 96 procent wszystkich fagów i są łatwe do wyizolowania z różnych źródeł środowiskowych (gleba, ścieki i środowiska wodne) [73]. Przywierając za pośrednictwem białek ogonka do określonych receptorów powierzchniowych bakterii, fagi wprowadzają swój materiał genetyczny do bakteryjnego gospodarza [69]. Bakteriofagi mogą wywołać kilka rodzajów cykli życiowych, z których dwa najczęstsze to cykle lityczny i lizogenny [68]. Podczas cyklu lizogennego DNA wirionu jest włączane do genomu bakteryjnego. Powstały profag replikuje swój materiał genetyczny w komórce bakteryjnej, nie uszkadzając jej, aż do uruchomienia cyklu litycznego [68,77]. Niewątpliwie należy unikać profagów i wybierać fagi lityczne. Podczas cyklu litycznego fag wykorzystuje maszynerię komórkową, aby w optymalnych warunkach wyprodukować aż 20,{29}} nowych wirionów na zakażoną komórkę bakteryjną [68]. Te fagi wydzielają enzymy lityczne (endolizyny), które hydrolizują ścianę komórkową bakterii, aby zapewnić uwolnienie faga [77,78]. Od tego czasu stało się jasne, że terapia fagowa i zastosowanie jej endolizyn daje możliwość zastosowania bardziej specyficznych terapii przeciwbakteryjnych i proponuje potencjalne rozwiązanie problemu antybiotykooporności [79]. Poniższa tabela (Tabela 1) przedstawia niektóre zalety stosowania terapii fagowej w zwalczaniu infekcji bakteryjnych.

3.1. Zastosowania w medycynie

Przed pojawieniem się antybiotyków terapia fagowa była stosowana w leczeniu szerokiego zakresu bakteryjnych chorób zakaźnych, w tym cholery [89-91], czerwonki dziecięcej [92], dżumy [93], duru brzusznego, infekcji skóry i miejsca operowanego, zapalenie otrzewnej, posocznica i zapalenie ucha zewnętrznego [92,93]. Jednak w 1934 r. nieudane próby odtworzenia pozytywnych wyników wywołały sprzeciw Rady Farmacji i Chemii Amerykańskiego Stowarzyszenia Medycznego [91]. Sprzeciw ten nie przeszkodził częściom Europy Wschodniej (takim jak Gruzja, Polska i Rosja) w dalszym stosowaniu fagów w rutynowej praktyce medycznej i dziś dostarcza nam bogatego źródła danych empirycznych [94]. Na przykład Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology, and Virology w Gruzji jest jedną z najdłużej działających instytucji, w których terapia fagowa była stosowana w przypadku częstych chorób bakteryjnych związanych z urologią, pediatrią, chorobami wewnętrznymi i ginekologią [71]. Ostatnio terapia fagowa została ponownie zastosowana w Stanach Zjednoczonych i Europie w leczeniu infekcji związanych z oparzeniami lub urazami tkanek miękkich i skóry, zapaleniem kości i szpiku, posocznicą, bakteriemią i zapaleniem ucha środkowego, a także dróg moczowych, płuc i zakażenia związane z urządzeniami protetycznymi, zwłaszcza gdy pacjenci z jednym lub wieloma zakażeniami wieloopornymi bakteriami nie mają możliwości skutecznego leczenia lub są śmiertelnie chorzy [71, 95]. W poniższej tabeli 2 cytujemy literaturę głównych zastosowań terapii fagowej (jako terapii wspomagającej lub alternatywnej do antybiotyków) prowadzonych u ludzi zakażonych różnymi typami bakterii MDR [2]. Wyniki tych badań wskazują, że terapia ta ma ogromny potencjał w zastosowaniach w medycynie człowieka.

3.2. Ograniczenia

Chociaż terapia fagowa przeszła długą drogę i jest uważana za obiecującą alternatywę dla środków przeciwdrobnoustrojowych, ma ona ciemną, słabo zbadaną stronę (Tabela 3). Ograniczenia te komplikują projektowanie protokołów klinicznych, podważają zaufanie do stosowania fagów i muszą zostać usunięte przed ustanowieniem skutecznej terapii fagowej na skalę globalną.

Tabela 2.Lista piśmiennictwa głównych zastosowań terapii fagowej przeciw wielolekoopornościbakterie sklasyfikowane zgodnie z priorytetami WHO.

Zapytaj o więcej:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950