Analiza czynności nerek i ryzyka raka za pomocą kreatyniny i cystatyny C w badaniu kohortowym

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees i inni

Abstrakcyjny:

Tło:Zbadaliśmy, czy zwiększone ryzyko zachorowalności na raka i zgonu jest związane z:nerkafunkcjonowaći albuminuria oraz czy ryzyko jest łatwiej rozpoznane, gdy czynność nerek jest szacowana przy użyciu cystatyny C.

Metody:Uczestnicy pochodzili z UK Biobank (rekrutacja obejmująca 2007-2010), z wyłączeniem osób z wcześniejszą diagnozą raka. Oszacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ml/min/1,73m2) obliczono z użyciem kreatyniny (eGFRcr), cystatyny C (eGFRcys) oraz kreatyniny-cystatyny C (eGFRcr-cys). Modele proporcjonalnego hazardu Coxa testowały powiązania między eGFR, stosunkiem albuminy do kreatyniny (ACR) w moczu oraz zachorowalnością na raka i zgonem.

Wyniki:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 lub uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.06-1.12)) były związane z wyższym ryzykiem wystąpienia raka. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.10-1,21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) były związane ze zgonem z powodu raka

Interpretacja:Nadmierne ryzyko zachorowania na raka i zgonu z powodu raka jest łatwiej wychwytywane na wczesnym etapiechronicznynerka chorobaprzez eGFRcys niż przez obecne środki. Związek międzynerka funkcjonować, ACR, a w szczególności śmierć z powodu raka, są niepokojące i wymagają dalszej analizy.

Finansowanie:Główne Biuro Naukowe; ANID Becas Chile; Rada Badań Medycznych; Brytyjskie Stowarzyszenie Medyczne; Brytyjska Fundacja Serca.

Kliknij tutaj, aby uzyskać więcej informacji o Cistanche

1. Wstęp

Rak występuje częściej u osób z zaawansowaną przewlekłą chorobąnerka choroba(PChN) i/lubnerkaawariawymagającenerkaterapia zastępcza (KRT) [1]. Nie jest jasne, kiedy zaczyna się większe ryzyko raka w stosunku do przebiegu życia PChN.

Jaknerka funkcjonować, definiowana przez szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), spada poniżej 60 ml/min/1,73 m2, istnieje dobrze opisane zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych [2], ale jest to mniej jasne w przypadku ryzyka raka. W kilku badaniach wykazano potencjalny związek między markerami CKD (poniżej eGFR 60 ml/min/1,73 m2, w monoterapii lub w połączeniu z albuminurią) z wyższym ryzykiem zachorowalności i zgonu z ogólnego układu moczowego [3 6] i specyficznego dla miejsca [3]. ,7 9], raka płuc [3] i hematologicznego [10]. Jednak dane są niespójne [1,4,7,11], prawdopodobnie dlatego, że większość badań oceniała powiązania z eGFR obliczonym na podstawie kreatyniny w surowicy [1,3,5,7 12], która wykazała, że ​​ma kształt litery U. związek z ryzykiem raka [12]. Niezależnie od wpływu eGFR i cukrzycy albuminuria wiąże się z wyższym ogólnym ryzykiem zachorowania na raka [4,5,13], a w szczególności miejscowo-specyficzne płuca [4,5,13,14] i drogi moczowe [4, 14] nowotwory.

W porównaniu z kreatyniną, na cystatynę C nie ma wpływu masa mięśniowa, wiek, pochodzenie etniczne ani płeć, a w połączeniu z kreatyniną pozwala na dokładniejsze oszacowanienerkafunkcjonowaćniż sama kreatynina [15]. W przypadku choroby sercowo-naczyniowej przewidywanie ryzyka PChN jest lepsze, gdy do oszacowania stosuje się cystatynę Cnerkafunkcjonować[2,16]. Nie było to wcześniej badane pod kątem wyników leczenia raka.

Brytyjski Biobank ma ponad 500,000 uczestników i prawie 5 milionów uczestniko-lat obserwacji. Korzystając z brytyjskiego Biobanku, przetestowaliśmy hipotezę, że markery PChN (eGFR i albuminuria) są związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowalności na raka, zgonem z powodu raka, i że te ryzyka są niezależne od znanych czynników ryzyka zachorowania na raka. Dodatkowo postawiliśmy hipotezę, żenerkafunkcjonowaćSzacunki zawierające cystatynę C w porównaniu z samą kreatyniną byłyby silniej związane z występowaniem raka i wynikami specyficznymi dla raka.

2. Metody

2.1. Uczestnicy i gromadzenie danych podstawowych

Dane zostały zebrane od 502 536 uczestników brytyjskiego Biobanku w latach 2007-2010 z ośrodków oceny w Wielkiej Brytanii, jak opisano wcześniej [17,18]. Wszyscy uczestnicy dostarczyli pisemną świadomą zgodę na podstawowe fenotypowanie i obserwację (z powiązaniem danych z elektroniczną kartą zdrowia) do śmierci lub wycofania zgody. Brytyjski Biobank uzyskał zgodę etyczną od North West Multi-Centre Research Ethics Committee (numer referencyjny REC 11/NW/03/820). Badanie zostało przeprowadzone pod kodem projektu UK Biobank 7155 i raportowane zgodnie z zasadami STROBE.

Uwzględniono uczestników z dostępną biochemią na początku badania i którzy wyrazili trwającą zgodę na dalsze badania. Uczestnicy zostali wykluczeni, jeśli mieli wcześniejszą diagnozę raka podczas pierwszej oceny w UK Biobank lub jeśli nie mieli podstawowych pomiarów biochemicznych.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73m2 . Uczestnicy z eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Wiek obliczono na podstawie dat urodzenia i oceny wyjściowej. Wskaźnik masy ciała (BMI) obliczono z wagi (kg)/wzrostu (m)2. Pochodzenie etniczne, palenie tytoniu i historia alkoholu były zgłaszane przez samych siebie. Wskaźnik deprywacji Townsend [24] obliczono z mieszkaniowego kodu pocztowego.

Kontynuacja była rejestrowana od pierwszej daty oceny Biobank w Wielkiej Brytanii do daty odpowiednich wyników. Koniec obserwacji zdefiniowano jako wcześniejszą datę zgonu, pierwszą diagnozę raka lub koniec zbierania danych (1 czerwca 2020 r. w przypadku zgonów (call centres), 1 czerwca 2020 r. w przypadku przyjęć do szpitala w Anglii; 31 marca 2017 r. w przypadku przyjęć do szpitala w Szkocji i Walii).

2.2. Wyniki zainteresowania

(i) Zachorowalność na raka: poprzez powiązanie z krajowymi rejestrami nowotworów, odpowiednie diagnozy raka uzyskano przy użyciu aktualnych klasyfikacji kodów ICD10 i pogrupowano w następujący sposób: rak ogólny (C00-C97, z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry (D44)), przewodu pokarmowego układu (przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, odbytnicy i odbytu: C1521), nowotworów głowy i szyi (wargi, języka, dziąseł, jamy ustnej, podniebienia, przyusznic, ślinianek, migdałków, części ustnej gardła, nosogardła, zatok, gardło dolne, inne jamy ustnej; C00- 14), układ oddechowy (tchawica, oskrzela i płuca: C33-34), narządy stałe jamy brzusznej (wątroba, woreczek żółciowy, drogi żółciowe, trzustka, inne przewodu pokarmowego:C2225), nowotwory hematologiczne ( chłoniak, białaczka, szpiczak mnogi, choroby immunoproliferacyjne i inne złośliwe choroby nowotworowe (C8196), nowotwory dróg nerkowych (nerki, miednicy, moczowodu, pęcherza moczowego: C6467), nowotwory kobiece (piersi, sromu, pochwy, szyjki macicy, macicy, jajnika: C 50- 56), nowotwory męskie (penis, prostata, jądra: C60-62) i czerniak złośliwy (C43).

(ii) Zgon z powodu raka: przyczynę i datę zgonu uzyskano z aktów zgonu (National Health Service Information Centre dla Anglii i Walii lub Centralny Rejestr NHS dla Szkocji).

2.3. Analiza statystyczna

Dla wszystkich analiz uzyskano wyniki dla kategorii eGFR przy użyciu eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Rozkład wyjściowych czynników ryzyka i brakujących danych przedstawiono ogólnie oraz według kategorii eGFR.

Zmienne ciągłe były wyświetlane jako średnia (odchylenie standardowe; SD) lub mediana (zakres międzykwartylowy), jeśli rozkład nie był normalny. Normalność testowano przez wzrokową kontrolę histogramów i wykresów kwantylowych dla całej kohorty i we wszystkich kategoriach eGFR. Kategoryczne czynniki ryzyka zostały wyświetlone w postaci liczb (w procentach). Testy trendów w różnych kategoriach oceniano odpowiednio za pomocą ANOVA, testów chi-kwadrat lub testów sum rang Wilcoxona.

Brakujące dane zostały pomnożone za pomocą połączonych równań, przy użyciu średniej z pięciu oddzielnie przypisanych zestawów danych, zakładając, że danych brakowało losowo i że proporcja brakujących danych była<>

Wskaźniki zachorowań na raka opisano w całej kohorcie na 100000uczestników i na 100000 osobolat. Ponadto, zachorowalność na raka według podtypów raka została również opisana przy użyciu tego samego podejścia na 100 000 uczestników i na 100 000 osobolat.

Aby ocenić związek między każdym pomiarem eGFR a zapadalnością na raka i zgonem z powodu raka (ogółem), wykreślono ukarane krzywe współczynników ryzyka eGFRagainst dla każdego wyniku, po dostosowaniu do wieku, płci, palenia i historii alkoholu, BMI, pochodzenia etnicznego, wskaźnika deprywacji, C -białko reaktywne, uACR, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, cholesterol całkowity i lipoproteinowy o małej gęstości (LDL), stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, stosowanie leków obniżających poziom cholesterolu, podstawowe nadciśnienie, cukrzyca i choroby sercowo-naczyniowe. eGFR 90 ml/min/1,73m2 uznano za wartość referencyjną dla wszystkich wyników.

Modele proporcjonalnego hazardu Coxa zostały skonstruowane w celu oceny związku między pomiarami eGFR a ryzykiem zachorowalności na raka (ogółem i według podtypów) oraz zgonem z powodu raka (ogółem i według podtypów) o 10 ml/min/1,73 m2 zmniejszenia eGFR o jedno odchylenie standardowe w eGFR i we wszystkich kategoriach eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Model dopasowania modeli proporcjonalnych hazardów Coxa do przewidywania zachorowalności na raka i zgonów (ogółem i według podtypów) oceniano za pomocą statystyki C z dodatkiem każdej miary eGFR jak powyżej, kryteriów informacyjnych Akaike i Bayesa (odpowiednio AIC i BIC; testowanie istotności za pomocą log- współczynniki prawdopodobieństwa)

Okres zaawansowania stopy (RAP): czas, o jaki ryzyko jest zaawansowane w porównaniu do 1 roku starzenia się) oszacowano na podstawie współczynników regresji (b) w pełni skorygowanych modelach proporcjonalnych hazardów Coxa przy użyciu metod opisanych wcześniej [25]: RAP { {3}} bE/bA, gdzie bE reprezentuje skorygowany współczynnik zmiennej ekspozycji, a bA reprezentuje współczynnik regresji dla wieku. Przedziały ufności oszacowano następująco [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). W przypadku analiz RAP, BMI i wskaźnik deprywacji były oceniane na podstawie wpływu przyrostu 5-jednostki.

Analizy przeprowadzono przy użyciu pakietów tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner i table one dla oprogramowania statystycznego R (wersja 4.0.3) [26]

3. Rola finansowania

JSL jest finansowane przez program podoktorancki (PCL/20/10) przez Główny Urząd Naukowy (Szkocja). SP-S. otrzymać wsparcie finansowe

od rządu chilijskiego za zrobienie doktoratu (ANID-Becas Chile). MKS jest finansowany przez Medical Research Council Clinical ResearchTraining Fellowing (MR/V001671/1). Czas BDJ był częściowo finansowany z grantu badawczego Dawkinsa i Strutta z Brytyjskiego Stowarzyszenia Medycznego. NS jest wspierany przez British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Wyniki

W pełnym zestawie danych dostępnych było 502493 uczestników: 33 484 brakowało danych biochemicznych, a 37 746 miało diagnozę raka na początku badania: 431 263 uczestników zostało włączonych do analiz. W okresie obserwacji o medianie 11,3 (IQR 10,6 12,0) lat pojawiło się 41745 nowych diagnoz raka, 23 525 zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, z czego 11674 zgonów z powodu raka.

4.1. Rozkład podstawowych czynników ryzyka według kategorii eGFR

Dane wyjściowe według stadium PChN można znaleźć w Tabeli 1 (eGFRcys), Tabelach Danych Uzupełniających 1 (eGFRcr) i 2 (eGFRcr-cys). Ogólnie 53,4 procent stanowiły kobiety, mediana wieku wyniosła 57. 0 (IQR 5{{10}.0- 63.0) lat i 94,2 procent było rasy białej ( 2,0 procent południowoazjatyckich i 1,6 procent czarnych). Wraz ze spadkiem eGFR, kardiometaboliczne czynniki ryzyka miały tendencję do wzrostu: w porównaniu z grupą referencyjną, uczestnicy z CKD G3- 5 byli starsi (mediana wieku 64 (IQR 61 67) w porównaniu z 52 (IQR 46 59) lat, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Wskaźniki zdarzeń nowotworowych według kategorii eGFR

Wskaźniki zdarzeń nowotworowych i zapadalność na 100,000 uczestników i na 100,000 osobolat przedstawiono ogólnie, według podtypu raka i kategorii eGFR w tabelach uzupełniających 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) i 5 (eGFRcr-cys). We wszystkich trzech miarach wskaźnik zachorowalności na raka ogółem i we wszystkich podtypach raka wzrósł wraz ze zmniejszeniem eGFR. Było to bardziej widoczne w przypadku eGFRcys i eGFRcr-cys.

4.3. Analiza przeżycia

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73m2. Było to bardziej widoczne w przypadku eGFRcr. Dla każdego zmniejszenia eGFR o 10 ml/min/1,73m2 lub o jedno odchylenie standardowe, występował silniejszy związek między zapadalnością na raka a zgonem ogólnie z eGFRcys niż z eGFRcr lub eGFRcr-cys (Tabela 2). Zwiększenie uACR było pozytywnie powiązane z ryzykiem obu wyników leczenia raka, utrzymując się na poziomie ~90 mg/mmol dla zachorowalności na raka i ~80 mg/mmol dla zgonu z powodu raka.

4.3.1. Zapadalność na raka-ogólnie

W analizie wielu zmiennych niezależnie od siebie wiązały się: wiek, płeć męska, wyższy BMI, białko C-reaktywne, palenie tytoniu i alkohol w wywiadzie, pochodzenie etniczne, rosnąca deprywacja, cholesterol całkowity i LDL, leki obniżające poziom cholesterolu i leki przeciwnadciśnieniowe oraz historia cukrzycy typu 2 z wyższym ryzykiem zachorowania na raka (p<0.05 for="">

Po dostosowaniu wielu zmiennych wystąpił niewielki, ale wykrywalny wzrost zachorowalności na raka u osób z eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (95% CI 1,02-10,07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Śmierć na raka – ogólnie

Wiek, płeć męska, wyższy BMI, białko C-reaktywne, palenie i alkohol, pochodzenie etniczne, rosnąca deprywacja, uACR, białko C-reaktywne, skurczowe ciśnienie krwi, leki na cholesterol i ciśnienie krwi, cholesterol całkowity i LDL oraz historia cukrzyca typu 2 i choroba sercowo-naczyniowa były niezależnie związane z wyższym ryzykiem zgonu z powodu raka (p<0.05 for="">

Po dostosowaniu nastąpił umiarkowany wzrost zgonów z powodu raka u osób z eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1.21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Wykryto interakcję multiplikatywną między wiekiem a płcią dla wszystkich miar eGFR, zarówno z zapadalnością na raka, jak i zgonem z powodu raka (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Dodanie eGFRcys i eGFRcr-cys, ale nie eGFRcr, poprawiło ogólny model dopasowania do zachorowalności na raka (tabele uzupełniające 7 i 8). Największą poprawę zaobserwowano w przypadku eGFRcys.

4.3.3. Podtypy zachorowalności na raka

eGFRcys60 89 wiązał się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów hematologicznych (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1% szpiczaka mnogiego) i raka narządów litych jamy brzusznej (HR 1,12 (1.01-1.25)), nerek (HR 1,11 (1.01-1.21)) i dróg oddechowych (HR 1,11 (1.03-1.20)), a ryzyko to było zwiększone dla każdego z tych podtypów raka, gdy eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Dodanie eGFRcys poprawiło model odpowiedni dla zachorowalności na raka dróg oddechowych i nerek, narządów litych jamy brzusznej i raków hematologicznych, ale nie głowy i szyi, przewodu pokarmowego, raków specyficznych dla mężczyzn/kobiet lub czerniaka (tabela uzupełniająca 7).

4.3.4. Podtypy śmierci nowotworowej

eGFRcys60 89 wiązał się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu nowotworów hematologicznych (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 procent zgonów z powodu szpiczaka mnogiego), przewodu pokarmowego (HR 1,22 (1,10-1,35) i raka układu oddechowego (HR 1,15 (1,03 wykryto dla eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Dodanie eGFR cys poprawiło model przystosowania do śmierci z powodu raka przewodu pokarmowego, układu oddechowego, jamy brzusznej, głowy i szyi, hematologicznego i raka dróg nerkowych (tabela uzupełniająca 8).

4.3.5. Wyniki z wyłączeniem uczestników ze szpiczakiem mnogim lub nowotworami dróg nerkowych

Po wykluczeniu 4524 uczestników, u których zdiagnozowano szpiczaka mnogiego lub raka dróg nerkowych, eGFRcys pozostał związany ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka (eGFRcys 60- 89: HR 1,03 (1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Roczna analiza punktów orientacyjnych

Po wykluczeniu 6386 uczestników, u których zdiagnozowano raka lub zmarli w ciągu jednego roku od włączenia, eGFRcys pozostał związany ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka (eGFRcys 60 89: HR 1,04 (1,02 1,07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Oceń okresy zaawansowania

Po dostosowaniu wielu zmiennych eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Dyskusja

Wykazaliśmy, że zwiększone ryzyko zachorowalności na raka i zgonu z powodu raka może być wykrywalne we wczesnym stadium PChN i jest łatwiej wykrywane przy użyciu eGFRcys, który jest bardziej czuły i intuicyjnie liniowy niż eGFRcr lub eGFRcr-cys. eGFRcys i uACR są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka hematologicznego, nerki, układu oddechowego i jamy brzusznej. eGFRcys wydaje się zwiększać ryzyko zachorowalności na raka i zgonu z powodu raka w podobnym stopniu jak inne znane czynniki ryzyka, takie jak cukrzyca typu 2, wyższy BMI, większa deprywacja i wcześniejsze palenie.

Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie porównujące eGFRcr, eGFRcys i eGFRcr-cys pod kątem ryzyka raka. W przeciwieństwie do badań, w których oceniano związek między eGFRcr[3,5,7 11,27] lub eGFRcr-cys [4] z zapadalnością na raka i zgonem, wykazaliśmy, że eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 wiąże się z małym ale znaczący wzrost zachorowalności na raka i wyraźniejszy związek ze śmiercią z powodu raka.

Silny związek między PChN a nowotworami hematologicznymi [10] może wynikać ze wspólnych czynników ryzyka, w tym infekcji wirusowych (zapalenie wątroby typu B, C, HIV, Epstein-Barr i cytomegalowirus) oraz skutków immunosupresji [28]. Niektóre nowotwory hematologiczne (np. szpiczak mnogi) mogą bezpośrednio powodować niewydolność nerek: zmniejszająca się dysfunkcja nerek może stanowić wczesną manifestację nowotworu. Przeprowadziliśmy analizy wrażliwości (z wyłączeniem uczestników, u których rozwinęły się nowotwory dróg nerkowych i szpiczaka mnogiego oraz jednoroczne analizy przełomowe) w celu oceny i złagodzenia wpływu raka przedobjawowego na pomiary eGFR. Nasze wnioski pozostały niezmienione, ale akceptujemy, że istnieje możliwość, że niektóre z naszych ustaleń mogą być powiązane z odwrotną przyczynowością.

Bardziej spójny związek obserwuje się między PChN a nowotworami układu moczowego [1,3,7 9,29], które mają wspólne czynniki ryzyka, takie jak zespół metaboliczny, palenie tytoniu, przebyta nefrektomia, choroby genetyczne (takie jak stwardnienie guzowate), narażenia zawodowe i stosowanie leków. Wiadomo, że ostre uszkodzenie nerek (AKI) przyczynia się do rozwoju PChN [30] i jest bardziej prawdopodobne u osób z PChN. Wykazano, że uszkodzenie komórek indukowane przez AKI promuje proliferację klonalną komórek progenitorowych nerek jako część odpowiedzi gojenia, prowadząc do rozwoju podtypów raka nerkowokomórkowego, w tym choroby przerzutowej [31]. Strategie zapobiegania zarówno AKI, jak i PChN (jako czynnik ryzyka AKI) mogą bezpośrednio zmniejszać ryzyko raka dróg nerkowych w tej populacji.

Rak płuca był wcześniej wiązany ze zmniejszeniem eGFR [3] i bardziej konsekwentnie z albuminurią [3, 5,14]. Efekt ten jest nieco osłabiony, gdy weźmie się pod uwagę historię palenia tytoniu [4,14], co sugeruje, że albuminuria może być markerem podatności na nowotwory lub uszkodzenia tkanek związane z paleniem. Nowotwory i albuminuria są związane ze stanami zapalnymi [32,33], a albuminuria może być po prostu markerem nasilonego stanu zapalnego i dysfunkcji śródbłonka. Albuminuria pozostawała jednak związana z ogólnym i miejscowo specyficznym ryzykiem hematologicznych, jamy brzusznej, nerek i układu oddechowego, a słabiej związana z nowotworami przewodu pokarmowego i głowy i szyi, nawet po uwzględnieniu białka C-reaktywnego jako markera stanu zapalnego. Uzasadnione jest dalsze badanie mechanizmów leżących u podstaw tego związku.

PChN jest związana z chorobami układu krążenia: podwyższone ryzyko jest wykrywane wcześniej i silniej przez eGFRcys lub eGFRcr-cys w porównaniu z eGFRcr [2,16,34]. Badania randomizacji Mendla wykazują, że związek między podwyższonym poziomem cystatyny C a chorobą wieńcową nie jest przyczynowy, ale pośredniczy w nim eGFR [35]. Rak, choroby układu krążenia i choroby nerek mają wspólne czynniki ryzyka, takie jak wiek, palenie tytoniu, stany zapalne i zespół metaboliczny. eGFRcys wydaje się wychwytywać zagregowany profil metaboliczny i zapalny związany z chorobą przewlekłą w sposób, który jest klinicznie istotny i prosty do przetestowania i interpretacji przez klinicystów. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i raka, poszerzenie wiedzy na temat czynności nerek może pomóc w stratyfikacji ryzyka i planowaniu opieki zdrowotnej, szczególnie w stanie, który jest w dużej mierze bezobjawowy aż do późnego przebiegu choroby.

Istnieje kilka możliwych wyjaśnień nadmiernej śmiertelności z powodu raka obserwowanej w PChN. U osób z PChN można zdiagnozować raka na bardziej inwazyjnym etapie, albo poprzez nieoptymalne rozpoznanie objawów, albo bardziej agresywną chorobę. Osoby z PChN są systematycznie niedoreprezentowane w badaniach klinicznych onkologicznych [36, 38]: podstawy dowodowe dla leczenia raka w PChN są mniej ugruntowane, a pacjenci z PChN mogą otrzymywać mniej skuteczne lub mniej agresywne schematy leczenia onkologicznego. W PChN działania niepożądane (zwłaszcza nerkowe, w tym AKI [39]) mogą być częstsze, a pacjenci z PChN mogą nie tolerować dawki lub czasu trwania terapii przeciwnowotworowej w celu skutecznego leczenia. Leki stosowane w leczeniu PChN mogą wchodzić w interakcje z ogólnoustrojowymi terapiami przeciwnowotworowymi, ograniczając ich skuteczność. Zbadanie tych problemów jest uzasadnione w zestawach danych z bardziej szczegółowymi informacjami na temat zaawansowania raka i leczenia u uczestników z PChN.

Uznajemy pewne ograniczenia tej pracy. Po pierwsze, czynność nerek szacuje się na podstawie pojedynczej wartości wyjściowej kreatyniny lub cystatyny C, bez informacji o postępie choroby nerek w czasie. Po drugie, UK Biobank nie posiada danych na temat objawów raka, stadium zaawansowania w momencie diagnozy ani sposobów leczenia, więc nie możemy ocenić wpływu markerów PChN na leczenie i wyniki. Po trzecie, przyczyna zgonu została ustalona na podstawie powiązania z zapisami rejestru zgonów, a nie jako orzeczone punkty końcowe: możliwe, że mogła wystąpić błędna klasyfikacja przyczyny zgonu, prowadząca do przeszacowania lub niedoszacowania ryzyka związanego z eGFR lub albuminurią . Po czwarte, nie dostosowaliśmy się do wpływów hormonalnych u kobiet, jednak PChN wiąże się z zaburzeniami sygnalizacji hormonalnej i płodności [40], a pomiary eGFR mogły uchwycić niektóre z tych wpływów. Co więcej, profile hormonalne nie będą rutynowo mierzone w podstawowej opiece zdrowotnej. Po piąte, jest mniej uczestników z eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Istnieje zwiększone ryzyko zachorowalności na raka i zgonu z powodu raka w PChN, które jest wykrywane wcześniej i łatwiej za pomocą eGFRcys niż za pomocą obecnych metod. Podwyższone ryzyko związane z eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Finansowanie

Główny Urząd Naukowy; ANID Becas Chile; Rada Badań Medycznych; Brytyjskie Stowarzyszenie Medyczne; Brytyjska Fundacja Serca.

Bibliografia
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Przewlekła choroba nerek i ryzyko zachorowania na raka: indywidualna metaanaliza danych pacjentów 32 057 uczestników z sześciu badań prospektywnych. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, walijski CE, Celis-Morales CA, et al. Współczynnik filtracji kłębuszkowej według różnych miar, albuminuria i przewidywanie choroby sercowo-naczyniowej, śmiertelności i schyłkowej choroby nerek. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Korekta autora w: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Związek między czynnością nerek a ryzykiem raka: wyniki chińskiego badania podłużnego dotyczącego zdrowia i emerytury (CHARLS). J Rak 2020;11:6429-36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminuria, czynność nerek i ryzyko raka w społeczności. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Związek miar choroby nerek ze śmiertelnością specyficzną dla przyczyny: koreańskie badanie serca. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Ryzyko raka związane z chorobami przewlekłymi i markerami chorób: prospektywne badanie kohortowe. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. PChN a ryzyko zachorowania na raka. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327-34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL i in. Śmiertelność z powodu raka w przewlekłej chorobie nerek: obserwacja podłużna dużej kohorty. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121-8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Związek między przewlekłą chorobą nerek a śmiertelnością w stadium IV raka. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Ryzyko raka w przewlekłej chorobie nerek przed dializą: ogólnokrajowe badanie populacyjne z dopasowaną grupą kontrolną. Kidney Res Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Związek raka z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek na początku badania w dużej, reprezentatywnej, populacyjnej kohorcie obserwowanej przez okres do 30 lat. Int J Cancer 2013;133:1452-8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej i ryzyko zachorowania na raka. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530-9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Związek albuminurii i śmiertelności z powodu raka. Cancer Epidemiol Biomark Poprzedni 2010;19:2950-7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Związek albuminurii i zachorowalności na raka. J Am Soc Nephrol 2008;19:992-8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Szacowanie współczynnika filtracji kłębuszkowej z poziomu kreatyniny w surowicy i cystatyny C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cystatyna C kontra kreatynina w określaniu ryzyka na podstawie funkcji nerek. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: aktualny stan i jego znaczenie dla epidemiologii. Technol Polityki Zdrowotnej 2012; 1:123–6.
[18] Biobank Wielkiej Brytanii. UK Biobank: Protokół dla wielkoskalowych perspektywicznych zasobów epidemiologicznych UK Biobank Coordinating Centre Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Protokół postępowania z próbkami i ich przechowywania w brytyjskim Biobanku do pobierania, przetwarzania i archiwizowania ludzkiej krwi i moczu. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] Biobank Wielkiej Brytanii. Prezentacja brytyjskiego Biobanku. pobieranie, przetwarzanie i transport próbek krwi. (2011).
[21] Biobank Wielkiej Brytanii. Prezentacja brytyjskiego Biobanku. podręcznik biopróbek: zbiór próbek biologicznych, przetwarzanie i przechowywanie. (2011).
[22] Biobank Wielkiej Brytanii. Prezentacja brytyjskiego Biobanku. dokument towarzyszący towarzyszący danym biomarkera surowicy. Wersja 1.0. (2011).
[23] Choroba nerek: Poprawa Globalnych Wyników (KDIGO) Grupa Robocza ds. Transplantacji. Rozdział 1: definicja i klasyfikacja CKD. Kidney Int Suppl 2013; 3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Zdrowie i deprywacja: nierówności i Północ. Hełm Crooma; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Grenlandia S. Okresy zaawansowania ryzyka i oceny jako miary wpływu ekspozycji na występowanie chorób przewlekłych. Epidemiologia 1993;4:229–36.
[26] Zespół R Core. R: język i środowisko do obliczeń statystycznych R Znaleziono. Stat. Informatyka 2020 Wiedeń,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et al. Związki statusu witaminy K ze śmiertelnością i zdarzeniami sercowo-naczyniowymi u pacjentów dializowanych otrzewnowo. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Śmiertelność z powodu raka u biorców przeszczepu nerki: populacyjne badanie kohortowe w Australii i Nowej Zelandii, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703-11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR i in. Związek PChN z ryzykiem raka u osób starszych. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Przewlekła choroba nerek po ostrym uszkodzeniu nerek: przegląd systematyczny i metaanaliza. Nerka Int 2012;81:442–8. JS Lees i in. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Sparowane AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Ostre uszkodzenie nerek sprzyja rozwojowi gruczolaka brodawkowatego nerki i raka z komórek progenitorowych nerek. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Zapalenie i rak. Natura 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Stowarzyszenie białka C-reaktywnego i mikroalbuminurii (na podstawie krajowych badań badań zdrowia i żywienia, 1999-2004). Am J Cardiol 2008;101:401-6.
[34] Lees JS, Walijski CE, Celis-Morales CA, et al. Współczynnik filtracji kłębuszkowej według różnych miar, albuminuria i przewidywanie choroby sercowo-naczyniowej, śmiertelności i schyłkowej choroby nerek. Nat Med 2019;25:1753-60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cystatyna C nie ma związku przyczynowego z chorobą wieńcową. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Poprawa opieki onkologicznej nad pacjentami z przewlekłą chorobą nerek. J Clin Oncol 2020;38:188-92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasińska JM, et al. Reprezentacja płci w badaniach klinicznych związanych z dopuszczeniem leków przeciwnowotworowych przez FDA różni się między nowotworami litymi i hematologicznymi. Onkolog 2020;25:1-8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Reprezentacja pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w próbach leczenia raka. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Związek między chorobą nerek a rakiem: powikłania i leczenie. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Hormony płciowe u kobiet z chorobą nerek. Przeszczep Nephrol Dial 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Porównanie powiązań czynników ryzyka w Wielkiej Brytanii € Biobank z reprezentatywnymi, ogólnymi badaniami populacyjnymi z konwencjonalnymi wskaźnikami odpowiedzi: prospektywne badanie kohortowe i metaanaliza indywidualnego uczestnika. BMJ 2020;368:m131.