Przednie neurony podstawno-boczne ciała migdałowatego zawierają zdalny engram pamięci strachu, część 2

Zdalne przywołanie pamięci strachu indukuje specyficzny dla subregionu zespół aBLA Fos

Analiza skrawków barwionych immunologicznie ujawniła, że ​​badanie przypomnienia pamięci aktywowało znacznie większą populację neuronów Fos + aBLA u myszy warunkowanych strachem (128 ± 5) niż myszy warunkowanych kontekstowo (83 ± 3) [test t niesparowany, t(8) {{9} }.027, P < 0,0001](Tabela 1).

Związek między barwieniem immunologicznym a pamięcią zawsze był gorącym tematem w społeczności naukowej. W miarę kontynuowania badań coraz więcej dowodów wskazuje, że barwienie immunologiczne może mieć pozytywny wpływ na pamięć.

Po pierwsze, barwienie immunologiczne może poprawić tworzenie i utrzymanie pamięci. Badania wykazały, że istnieją złożone interakcje między komórkami odpornościowymi a układem nerwowym, a odpowiednie barwienie immunologiczne może modulować aktywność neuronów, poprawiając w ten sposób poziom pamięci.

Po drugie, barwienie immunologiczne może wzmocnić związek między pamięcią a emocjami. Komórki odpornościowe w mózgu są rozmieszczone głównie w obszarach kontrolowanych przez pamięć i emocje. Dlatego odpowiednie barwienie immunologiczne może zwiększyć związek między pamięcią a emocjami oraz zwiększyć długoterminową skuteczność i stabilność pamięci.

Ponadto odpowiednie barwienie immunologiczne może również sprzyjać regeneracji i naprawie neuronów oraz promować ciągłą odnowę i wzmocnienie neuronów i synaps, poprawiając w ten sposób poziom pamięci.

Krótko mówiąc, związek między barwieniem immunologicznym a pamięcią jest pozytywny. Pełne wykorzystanie naukowej technologii barwienia immunologicznego może skutecznie poprawić poziom pamięci i promować zdrowie fizyczne i psychiczne. Musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto mięso może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczającą ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Badanie liczebności podobszaru aBLA w części dziobowo-ogonowej (ryc. 3A – C) za pomocą dwukierunkowej analizy ANOVA ujawniło istotny podobszar i interakcję z leczeniem [F(2,24)=5.402,P=0 .0116] (Rysunek 3D).

W grupie, w której przywołano wspomnienia strachu na odległość, gęstość zliczeń aBLA Fos + była większa w środku (254 ± 17) niż w części dziobowej (104 ± 11, P < 0,0001) lub ogonowej (158 ± 26, P {{ 9}}.0004) i był większy w podregionie ogonowym niż rostralnym (P=0.0490).

W grupie przywoływania pamięci kontekstowej gęstość Fos + była porównywalna w podregionie środkowym (134 ± 24) i ogonowym (135 ± 11), jednak w obu przypadkach była większa niż w podregionie dziobowym (51 ± 10) -region (środkowy, P=0.0019; ogonowy, P=0.0018). Analizy międzygrupowe wykazały, że gęstość zliczeń Fos + była większa tylko w środkowym podregionie aBLA grupy przywołującej wspomnienia strachu ( P < 0,0001).

Analiza gęstości zliczeń Fos + w kwadrantach za pomocą trójczynnikowej analizy ANOVA (rysunek 3E) ujawniła kwadrant [F(3,32)=6.450,P=0.0015 ] i leczenie [F(1,32)=78,63, P < 0,0001] efekty w środkowym podregionie aBLA, z większą gęstością Fos + zliczeń w strachu w porównaniu z grupą kontekstową w ćwiartce 1 (289 ± 28 vs , 165 ± 12, P=0,0031) i 2 (361 ± 22 vs. 167 ± 30, P < 0,0001).

Co więcej, analizy wewnątrzgrupowe wykazały, że przywołanie strachu indukowało większą gęstość zliczeń Fos + w ćwiartce 1 (289 ± 28) niż w ćwiartce 3 (180 ± 37, P=0.{{2{{27 }}}}168), podczas gdy ćwiartka 2 (361 ± 222) była większa niż ćwiartka 3 (P < 0,0001) i 4 (197 ± 20, P < 0,0001). Istotny efekt kwadrantowy zaobserwowano także w ogonowym podregionie aBLA [F(3,32)=16.21,P < 0,0001).

Grupa przypominająca strach miała większą gęstość zliczeń Fos + w ćwiartkach 2 (284 ± 59, P < 0.0001) i 4 (190 ± 32, P=0.0423)w porównaniu z ćwiartką 3 (70 ± 6), podczas gdy grupa z przywołaniem kontekstu miała większą gęstość zliczeń Fos + w ćwiartce 2 (309 ± 35) niż ćwiartka 1 (132 ± 6, P=P < 0,0001), 3 (57 ± 19, P < 0,0001) lub 4 (148 ± 7, P < 0,0001).

Porównanie gęstości zliczeń Fos + w grupie leczonej i ćwiartkach w podregionach rostrocaudalnych aBLA (rysunek 3E i tabela dodatkowa 2) dało wyniki podobne do tych dla tdTomato, gdzie ćwiartka 2 środka (361 ± 22, P <0.0001 ) i ogonowy (284 ± 59, P=0.0015)aBLA podregiony miały większą gęstość zliczeń Fos + niż podregion terostralny (109 ± 30).

Oceniliśmy także związek między zachowaniem zamarzania a wielkością zespołu neuronalnego Fos + w aBLA jako całości, w jego środkowym podregionie oraz w ćwiartce 2 środkowego i ogonowego podregionu. Ponownie nie zaobserwowano żadnych znaczących korelacji ani w grupie strachu, ani w grupie kontekstu (Rysunek 3F), co sugeruje, że zachowanie strachu nie odzwierciedla wielkości podregionu lub kwadrantu aBLA specyficznego dla zespołu aktywowanego podczas zdalnego przywoływania wspomnień strachu.

Dane na Ryc. 3 ilustrują, że zdalne przywołanie pamięci strachu zrekrutowało większy zespół aBLA Fos niż przywołanie pamięci kontekstowej. Podobnie jak w przypadku zespołu formowania pamięci strachu, najwyższa gęstość aktywacji po przywołaniu pamięci strachu była zlokalizowana w środkowym podregionie oraz w ćwiartce 2 zarówno środkowej, jak i środkowej podregionach ogonowych, ale ponownie zachowanie strachu nie korelowało z wielkością tych populacji.

Zdalne przywołanie pamięci strachu indukuje silny, specyficzny dla subregionu zespół aBLA do reaktywacji

Następnie określiliśmy ilościowo neurony podwójnie znakowane immunoreaktywnością tdTomato i Fos (tj. te, które zostały uwięzione podczas warunkowania strachem i reaktywowane podczas zdalnego przywoływania wspomnień).

Podwójnie oznakowane liczby w aBLA były większe w grupie strachu (35 ± 2) niż w grupie kontekstowej (17 ± 2) [test t niesparowanych, t(8)=6.505,P=0. 0002]. Co więcej, reaktywowana populacja stanowiła większą część populacji, która wpadła w pułapkę podczas warunkowania strachem (30 ± 2%) niż warunkowania kontekstowego (20 ± 3%) [test t niesparowanych, t(8)=3.346, P { {19}}.0101] (Tabela 1). Analiza gęstości zliczeń za pomocą dwukierunkowej ANOVA wykazała znaczącą interakcję między podregionem aBLA a leczeniem [F(2,24)=5.477, P=0.0110] (ryc. 4A – D).

W grupie strachu gęstość reaktywacji była większa w podregionie środkowym (P <{0}}.0001) i ogonowym (P=0.0001) niż w podregionie dziobowym (13 ± 4). W grupie kontekstowej podobny wzór zaobserwowano w podregionie środkowym (68 ± 5 vs. 27 ± 4, P < 0,0001) i ogonowym (53 ± 10 vs. 27 ± 10, P=0.0098) .

Porównanie gęstości zliczeń w ćwiartkach podregionów aBLA i leczenia (Rysunek 4E) za pomocą trójczynnikowej analizy ANOVA wykazało główne efekty dla obu środkowych [kwadranty: F(3,32)=28,98,P <0. 0001; leczenie: F(1,32)=49.10, P < 0,0001] i ogonowe[kwadranty: F(3,32)=18,10 P < 0,0001; leczenie: podregiony F(1,32)=10.94, P=0.0023].

W środkowym podregionie zdalne przywołanie pamięci strachu wywołało większą reaktywację neuronów w porównaniu z kontekstem w ćwiartce 1 (94 ± 7 vs. 31 ± 6, P < 0.0001), 2 (83 ± 15 vs. 38 ± 10, P=0.0072) i 4 (63 ± 9 vs. 20 ± 3, P=0.0129). W grupie strachu większą reaktywację zaobserwowano także w ćwiartkach 1 (P < 0,0001) i 2 (P=0,0009) w porównaniu do 3. W obrębie ogonaBLA większą reaktywację (P=0,0100) zaobserwowano zaobserwowane w kwadrancie 2 grupy strachu (133 ± 35) w porównaniu z grupą kontekstową (72 ± 10).

Co więcej, reaktywacja ćwiartki 2 w grupie strachu była istotnie większa niż w ćwiartce 1 (34 ± 7, P < 0.0001), 3 (23 ± 9, P < 0,0001) i 4 ( 39 ± 7, P.=0.0002). Podobnie reaktywacja ćwiartki 2 w grupie kontekstowej była większa niż ćwiartki 3(4 ± 2, P=0.0023) i 4 (16 ± 4, P=0.0292).

Porównanie gęstości zliczeń reaktywowanych wewnątrz grupy i w obrębie kwadrantu pomiędzy podregionami rostrocaudalnymi aBLA ponownie dało wyniki podobne do zliczeń tdTomato + i Fos + jako ćwiartka 2 środka (83 ± 15, P < 0.0 001) i podregiony ogonowe (133 ± 35, P <0, 0001) wykazały większą reaktywację niż podregion rostralny (16 ± 6) (rysunek 4E i tabela dodatkowa 2).

Następnie oceniliśmy związek między zachowaniem zamarzania a wielkością reaktywowanego zespołu neuronalnego w całości aBLA, w jego środkowym podregionie oraz w ćwiartce 2 podregionu środkowego i ogonowego.

Nie zaobserwowano żadnych znaczących korelacji ani w grupie strachu, ani w grupie kontekstu (Rysunek 4F), co sugeruje, że zachowanie strachu nie odzwierciedla wielkości zespołu fos, który został zarówno aktywowany podczas tworzenia pamięci strachu, jak i reaktywowany podczas przypomnienia.

Wyniki ryciny 4 wskazują, że zdalne przywołanie pamięci strachu zrekrutowało większy zespół reaktywacji aBLA Fo niż przywołanie pamięci kontekstowej. Podobnie jak w przypadku tworzenia i przypominania wspomnień strachu, najwyższa gęstość reaktywacji była ponownie zlokalizowana w środkowym podregionie oraz w kwadrancie 2 zarówno podregionu środkowego, jak i ogonowego, ale znowu zachowanie strachu nie korelowało z wielkością tych populacji zespołów.

Dyskusja

Wykorzystaliśmy myszy transgeniczne TRAP2 do zbadania zespołów neuronalnych aBLA aktywowanych podczas kontekstowego uczenia się strachu i podczas zdalnego przywoływania pamięci strachu. Odkryliśmy, że większe zespoły Fos zostały aktywowane przez uczenie się strachu i przywoływanie pamięci strachu w porównaniu z kontrolami kontekstowymi. Populacja neuronów aktywowanych zarówno podczas warunkowania, jak i ponownie podczas przypominania (reaktywacji) była również większa w grupie strachu. Zaobserwowaliśmy również, że zespoły były różnie rozmieszczone w podregionach aBLA i kwadrantach subregionalnych, ale rozkłady zliczeń topograficznych nie były skorelowane z zachowaniem związanym ze strachem.

Aktywacja zespołu Fos podczas tworzenia pamięci

Doniesienia o ekspresji Fos indukowanej w BLA przez testowanie pamięci strachu są niespójne (Holahan i White, 2004; DoMonte i in., 2016; Liu i in., 2022). Donoszono, że nawet po treningu przyzwyczajeniowym warunkowanie strachem za pomocą wstrząsów elektrycznych i warunkowanie kontekstowe bez wstrząsów zwiększają ekspresję Fos w porównaniu z przebywaniem w klatce domowej (Campeau i in., 1991; Pezzone i in., 1992; Milanovic i in., 1998; Radulovic i in. in., 1998; Rosen i in., 1998; Day i in., 2001; Holahan i White, 2004; Cho i in., 2017), a mimo to donoszono, że ekspresja Fos po zdalnym przywołaniu pamięci strachu albo wzrasta (Silva i in. ., 2019; Liu i in., 2022) lub nie wzrasta (Do-Monte i in., 2015; Cho i in., 2017) w porównaniu z przypomnieniem kontekstowym.

W przypadku warunkowania strachowego przeprowadzanego po treningu przyzwyczajania, jak w niniejszym badaniu, neurony wyrażające Fos prawdopodobnie reprezentują neurony poddawane wzmagającej plastyczności w celu kodowania pamięci strachu, a także te, które albo pozostają wrażliwe na bodźce kontekstowe pomimo treningu przyzwyczajającego, albo reagują na bodźce sensoryczne aktywowane bezpośrednio przez zastosowane wstrząsy.

Po warunkowaniu kontekstowym po treningu przyzwyczajania, ponownie jak przeprowadzono w niniejszym badaniu, neurony wyrażające Fos reprezentują przede wszystkim te, które pozostają wrażliwe na sygnały kontekstowe, z których niektóre mogą ulegać wzmacniającej plastyczności w celu kodowania pamięci specyficznej dla kontekstu. Obecnie nie ma powszechnie akceptowanego projektu eksperymentalnego, który całkowicie kontrolowałby aktywację Fos niezwiązaną z pamięcią. Ilościowe oznaczanie ekspresji fos w kontrolach przebywających w klatkach domowych, choć potencjalnie pomaga w interpretacji poprzez umożliwienie odjęcia „tła” Fosaktywności, nie dotyczy kontroli konkretnie pod kątem bezpośrednich skutków zastosowanych wstrząsów. Co więcej, neurony bezpośrednio reagujące na dostarczone wstrząsy mogą nie różnić się całkowicie od tych, które kodują pamięć strachu.

Pomimo tych powszechnie spotykanych wyzwań projektowych, nasze wyniki pokazujące, że tworzenie pamięci strachu i zdalne przywołanie pamięci strachu aktywowały większy zespół Fos aBLA niż zaobserwowano w kontrolach kontekstowych, sugerują, że zróżnicowane rozmiary zespołów Fos odzwierciedlają, przynajmniej częściowo, kodowanie pamięci ze względu na powiązanie bodźców bezwarunkowych o ujemnej wartościowości (tj. wstrząsy) z sygnałami kontekstowymi obecnymi w momencie warunkowania.

Różnice między obecnymi ustaleniami a niektórymi wcześniejszymi raportami mogą odzwierciedlać różnice w zastosowanej grupie kontrolnej (tylko kontekst vs. przebywanie w klatce domowej), intensywność lub czas wystąpienia bodźców bezwarunkowych (wstrząsy), różne zbadane regiony BLA, czas przywoływania pamięci w odniesieniu do warunkowania (niedawne vs. odległe) i być może nawet różnice w procedurach barwienia Fos i oznaczaniu ilościowym.

Wydaje się jednak mało prawdopodobne, aby nasze wykorzystanie dorosłego potomstwa TRAP2 x Ai14 wyjaśniało wyłącznie ilościowe różnice w rozmiarach zespołów Fos podczas przypominania sobie, ponieważ transkrypcja i translacja c-fos są nienaruszone u tych myszy (DeNardo i in., 2019; Roy i in., 2022).

Białko Fos zazwyczaj oznacza się ilościowo metodą immunohistochemiczną (IHC). Wcześniejsze badania IHC pokazują, że Fos indukowany w BLA uczenia się przez strach osiąga szczyt po około 90 minutach i pozostaje podwyższony przez maksymalnie 5 godzin (Chowdhury i Caroni, 2019). Pomimo tego ostatniego wyniki Fos IHC stanowią „migawkę” aktywności Fos w porównaniu z wynikami uzyskanymi za pomocą układu transgenicznego TRAP2, który wydaje się wychwytywać neurony, w których transkrypcja Fos była indukowana przez ~6 lub więcej godzin wokół podawania 4-OHT (DeNardo i in., 2019).

Zatem ekspresja tdTomato, jako wskaźnik indukcji Fos, potencjalnie odzwierciedla skumulowaną ekspresję wywołaną przez dłuższy okres. Rodzi to możliwość, że zespół tdTomato + TRAPed zawiera neurony Fosaktywowane przez bodźce niezwiązane z warunkowaniem strachu/kontekstu. Jak zauważono, wykorzystaliśmy trening habituacji do wzmocnienia specyficznego sygnału warunkującego strach w stosunku do „szumu” związanego z bodźcami kontekstowymi lub nowością eksploracji środowiska.

Dzięki temu projektowi eksperymentalnemu zróżnicowana ekspresja tdTomato może być bardzo istotna dla zrozumienia procesów pamięci strachu, ponieważ uważa się, że ekspresja Fos w godzinach następujących po warunkowaniu strachem jest konieczna do konsolidacji pamięci (Chowdhury i Caroni, 2018). Dlatego system TRAP2 może oznaczać neurony wykazujące ekspresję Fos, które składają się z pojedynczego zespołu aktywowanego specyficznie podczas uczenia się przez strach lub dodatkowych zespołów rekrutowanych w kolejnych godzinach, prawdopodobnie obejmujących zespoły konsolidujące pamięć. Łącznie te rozważania mogą wyjaśnić większy zespół fos (tdTomato +), który wykryliśmy podczas tworzenia pamięci strachu, a nie pamięci kontekstowej.

Zespół Fo podczas zdalnego przywoływania pamięci

Aktywacja

Wykorzystaliśmy IHC do uchwycenia zespołu Fos (Fos +) aktywowanego podczas zdalnego przywoływania pamięci strachu, który był większy niż uchwycony po przywołaniu zdalnego kontekstu. Odkrycie to jest zgodne z innymi raportami dotyczącymi ekspresji BLA Fos podczas zdalnego przywoływania wspomnień strachu (Silva i in., 2019; Liu i in., 2022) oraz równoległymi raportami specyficznymi dla aBLA opisującymi zwiększoną ekspresję mRNA c-fos podczas niedawnego tworzenia/przywoływania pamięci strachu (Kim i in., 2016; Zhang i in., 2020).

Warto zauważyć, że tworzenie pamięci strachu i zdalne przywoływanie pamięci aktywowały neurony aBLA w różny sposób, ponieważ tylko około jedna trzecia przeszła reaktywację.

Nienakładające się populacje neuronów aBLA nie były nieoczekiwane, ponieważ poprzednie badania wykazały, że część neuronów BLA reaguje na odczuwanie bodźca bezwarunkowego (tj. wstrząsów) (Corder i in., 2019) obecnego podczas tworzenia pamięci strachu, podczas gdy inna część może reagować specyficznie na bodźce warunkowe (konteksty) podczas przywoływania pamięci (Beyeler i in., 2018).

Te zmienne wzorce aktywacji w zespołach aBLA podczas różnych zadań związanych z pamięcią strachu (tj. tworzenie vs. przywoływanie) można wyjaśnić rekrutacją odrębnych obwodów neuronowych wynikającą z plastyczności inicjowanej podczas tworzenia pamięci strachu i późniejszej plastyczności sieci skutkującej migracją engramów przed testem zdalnego przywoływania pamięci (Grewe i in. in., 2017; DeNardo i in., 2019). Konieczne są przyszłe badania elektrofizjologiczne in vivo w celu zbadania reakcji podczas tworzenia pamięci strachu i przywoływania, porównując neurony zespołu fos BLA (tdTomato +) i neurony inne niż fosensemble.

Reaktywacja

Reaktywację neuronów BLA Fos aktywowanych przez uczenie się strachu udokumentowano w dwóch poprzednich badaniach, w których zdalne przywołanie pamięci strachu nastąpiło 14 (Kitamura i in., 2017) i 28 (Leeet al., 2022) dni po warunkowaniu. Chociaż nasze ustalenia po 21 dniach są podobne, nasze eksperymenty ujawniły również ustalenia, które nie zostały wcześniej opisane.

Jak zauważono, jedną z mocnych stron naszego projektu eksperymentalnego jest włączenie grupy kontroli pozytywnej (tj. wyłącznie ekspozycji na wskazówkę kontekstową). Kontrastuje to z wcześniejszymi zdalnymi badaniami pamięci strachu, w których wykorzystano grupę kontroli negatywnej (tj. klatkę domową). To ostatnie, chociaż pozwala na ocenę podstawowego BLA pod kątem aktywności, może ograniczyć interpretację, wykluczając porównanie wielkości zespołu reaktywacyjnego między grupami uwarunkowanymi kontekstem i grupami uwarunkowanymi strachem (Leeet al., 2022). Nasz projekt umożliwia takie porównanie i ujawnia znacznie większą reaktywację podczas przywoływania wspomnień ze strachu niż podczas ponownej eksploracji środowiska uwarunkowanego kontekstem.

Ponadto kluczowym odkryciem naszych eksperymentów była identyfikacja subregionalnej lokalizacji aBLA reaktywowanego zespołu (engramu). W szczególności znaleźliśmy wyższe zagęszczenia zespołów w strefach grzbietowych (kwadranty 1 i 2) środkowego podregionu aBLA oraz w strefie grzbietowo-przyśrodkowej (ćwiartka 2) podregionu ogonowego.

Wcześniejsze badania pamięci strachu zidentyfikowały neurony projekcji wejściowej i wyjściowej w pobliżu strefy grzbietowo-przyśrodkowej BLA, które mogą przyczyniać się zarówno do przetwarzania pamięci, jak i wartościowości (Kim i in., 2016; Beyeler i in., 2018). W grę wchodzą wzajemne połączenia między grzbietowo-przyśrodkowym BLA i obszarem przedlimbicznym przyśrodkowej kory przedczołowej (PL/PFC) (McGarry i Carter, 2017) oraz obszarem CA1 hipokampa brzusznego (vCA1) (Jimenezet al., 2020; Kim i Cho, 2020). . Wydaje się, że połączenia te reprezentują substraty synaptyczne napędzające regionalną i subregionalną indukcję Fos wśród naszych reaktywowanych zespołów.

Innym wyjściem aBLA wartym odnotowania jest torebkowa część centralnego ciała migdałowatego (Kim i in., 2016, 2017), która reaguje na szkodliwe bodźce i jest powiązana z zachowaniami lękowymi i strachowymi (Bourgeois i in., 2001).

Niejasny jest zakres funkcjonalnej heterogeniczności w obrębie zidentyfikowanych zespołów aBLA Fos. Podczas gdy wcześniejsze badania, które skupiały się na sygnałach wejściowych vCA1 do BLA (Kim i Cho, 2020; Lee i in., 2022) zidentyfikowały wzmocnienie synaptyczne podobne do LTP wśród neuronów zespołu pozornego uczenia się, trudno jest precyzyjnie porównać lokalizację tych wzmocnionych neuronów w porównaniu z naszym zespołem Fos aBLA neurony. Ocena stopnia, w jakim plastyczność wśród wcześniej zidentyfikowanych neuronów BLA związanych z krótkoterminową kontekstową pamięcią strachu (Kim i Cho, 2020; Leeet al., 2022) jest obecna wśród subregionalnych neuronów zespołu aBLA Fos objętych niniejszym badaniem oraz ocena ich wkładu w zdalną pamięć strachu związane z nimi zachowania będą wymagały bardziej szczegółowej charakterystyki ich fenotypów neurochemicznych i powiązań anatomicznych.

Aktywacja Fos jako wskaźnik zachowania

W tym przypadku analiza korelacji nie ujawniła związku między wielkością żadnego zespołu Fos aBLA a zachowaniem związanym ze strachem (tj. zamrożeniem postawy), co sugeruje, że albo sam rozmiar zespołu Fos nie jest głównym czynnikiem wpływającym na zachowanie lękowe, albo że Zespół Fosensam sam w sobie jest reprezentacją engramu pamięci, a nie populacja neuronów bezpośrednio przyczyniająca się do zachowań wywoływanych przez przywoływanie wspomnień.

W obrębie całego aBLA (patrz Tabela 1), większe zespoły Fos (tj. TRAPed, Fos + i neurony reaktywowane) zaobserwowano w grupie strachu w porównaniu z grupą kontekstową. Podobny wzór zaobserwowano w środkowym podregionie aBLA (patrz ryciny 2D, 4D). Te różnice wielkości mogą stanowić próg poziomu rekrutacji populacji aBLA wymagany do wywołania zachowań związanych ze strachem lub mogą wskazywać, że zachowania lękowe wymagają rekrutacji dodatkowych obwodów. Warto zauważyć, że w przypadku niektórych kwadrantów aBLA zniknęły różnice w wielkości zespołu między kontekstem a grupami strachu, co może sugerować, że zachowania lękowe wymagają bardziej anatomicznie rozproszonej rekrutacji neuronów aBLA. Co więcej, badania pokazują, że neurony aBLA o dodatniej wartościowości tylnej (pBLA) i ujemnej wartościowości neurony aBLA wzajemnie się hamują poprzez aktywację Interneurony BLA GABAergiczne (Kim i in., 2016; Zhang i in., 2020).

Dlatego zachowanie związane ze strachem może odzwierciedlać pobudzenie neuronów aBLA o ujemnej wartościowości, które nie tylko kierują sygnałami wyjściowymi specyficznymi dla strachu w całym układzie limbicznym, ale także pośrednio hamują neurony aBLA o dodatniej wartościowości. Tę drugą możliwość należy pogodzić z dowodami, że poszczególne główne neurony w aBLA i pBLA reagują zarówno na negatywne, jak i pozytywne bodźce walencyjne (Beyeler i in., 2018), co wskazuje, że wartościowość i powiązane kodowanie pamięci w BLA mogą nie być w pełni oddzielone.

Należy podkreślić, że liczba neuronów wyrażających wykrywalny poziom białka Fos nie jest miarą funkcji zespołu. Wiadomo, że zespół tworzący strach BLA otrzymuje sygnał monosynaptyczny z odpowiednich zespołów w regionie PL/PFC i vCA1 hipokampa (Kim i Cho, 2020). W odległych momentach te dane wejściowe mogą zarówno pobudzać zachowania podobne do strachu w kontekście niezwiązanym ze strachem (Lee i in., 2022), jak i ograniczać zachowania podobne do strachu w kontekście związanym ze strachem (Kitamuraet al., 2017). Ponieważ jednak dane wejściowe zespołu strachu PL/PFC nie powodują synaps wyłącznie na neuronach zespołu strachu BLA (Lee i in., 2022), nie jest jasne, w jakim stopniu zróżnicowane zachowania strachu odzwierciedlają aktywność zespołu strachu BLA. Dlatego przyszłe badania będą musiały nie tylko określić, czy zespół tworzący strach aBLA może wpływać na zachowanie podobne do strachu, ale także na zdolność do tego zespołów aktywowanych/reaktywowanych pamięcią strachu.

Wniosek

Tutaj wykazaliśmy, że mniej niż połowa neuronów zespołu Fos aktywowanych podczas tworzenia pamięci jest reaktywowana podczas przywoływania pamięci na odległość, a jednak zespoły strachu są większe niż ich odpowiedniki kontekstowe, szczególnie w środkowym podregionie aBLA i jego strefie grzbietowo-przyśrodkowej bardziej ogonowo. Łącznie odkrycia sugerują, że odległe engramy kontekstowej pamięci strachu obejmują zespoły neuronów aBLA o wspólnej populacji aktywowanej podczas uczenia się strachu i reaktywowanej podczas przywoływania pamięci strachu. Ta ostatnia populacja może stanowić krytyczny subregionalny substrat BLA, dzięki któremu wyuczony strach jest przechowywany w celu przypomnienia go w odległym momencie. Nieprzystosowana plastyczność wśród tych i innych funkcjonalnie sprzężonych populacji neuronów może być kluczem do zaburzeń psychicznych związanych ze strachem.

Oświadczenie o dostępności danych

Oryginalne wkłady przedstawione w tym badaniu znajdują się w artykule/materiałach uzupełniających. Dalsze zapytania można kierować do odpowiedniego autora.

Oświadczenie dotyczące etyki

To badanie na zwierzętach zostało sprawdzone i zatwierdzone przez Komisję ds. Opieki nad Zwierzętami i Użytkowania Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Teksasu w San Antonio.

Bibliografia

Beyeler, A., Chang, CJ, Silvestre, M., Leveque, C., Namburi, P., Wildes, CP i in. (2018). Organizacja neuronów kodujących wartościowość i zdefiniowanych przez projekcję w ciele migdałowatym podstawno-bocznym. Komórka Rep. 22, 905–918. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.097

Bourgeais, L., Gauriau, C. i Bernard, JF (2001). Projekcje z obszaru tenocyceptywnego jądra centralnego ciała migdałowatego do przodomózgowia: badanie PHAL na szczurach. EUR. J. Neurosci. 14, 229–255. doi:10.1046/j.0953-816x.2001.01640.x

Campeau, S., Hayward, MD, Hope, BT, Rosen, JB, Nestler, EJ i Davis, M. (1991). Indukcja protoonkogenu c-fos w ciele migdałowatym szczura podczas bezwarunkowego i uwarunkowanego strachu. Rozdzielczość mózgu 565, 349–352. doi: 10.1016/0006-8993(91)91669-r

Cho, JH, Rendall, SD i Gray, JM (2017). Mapy ekspresji Fos obejmujące cały mózg podczas uczenia się i przypominania o strachu. Uczyć się. Pam. 24, 169–181. doi: 10.1101/lm.044446.116

Chowdhury, A. i Caroni, P. (2018). Jednostki czasu uczenia się obejmującego utrzymanie ogólnoustrojowej ekspresji cFos w zespołach neuronowych. Nat. Komunia 9:4122.

Chowdhury, A. i Caroni, P. (2019). Korekta autora: Jednostki czasu uczenia się obejmujące utrzymanie ogólnoustrojowej ekspresji cfos w zespołach neuronowych. Nat.Comm. 10:3083. doi: 10,1038/s41467-019-11208-7

Corder, G., Ahanonu, B., Grewe, BF, Wang, D., Schnitzer, MJ i Scherrer,G. (2019). Zespół neuronowy ciała migdałowatego, który koduje nieprzyjemność bólu. Science 363, 276–281. doi 10.1126/science.aap8586

Day, HE, Badiani, A., Uslaner, JM, Oates, MM, Vittoz, NM, Robinson, TE i in. (2001). Nowość środowiskowa w różny sposób wpływa na ekspresję mRNA c-fos indukowaną przez amfetaminę lub kokainę w podregionach jądra łożyska prążkowia i ciała migdałowatego. J. Neurosci. 21, 732–740.

For more information:1950477648nn@gmail.com