Streszczenie: Nowotwór stał się obecnie jedną z głównych chorób zagrażających zdrowiu człowieka. Konwencjonalne terapie nowotworów mają poważne skutki uboczne i są podatne na lekooporność, podczas gdy nowe terapie są drogie i stanowią duże obciążenie dla pacjentów.chińskie ziołaSkuteczne w leczeniu nowotworów zawierają różnorodne naturalne składniki aktywne, a wiele leków przeciwnowotworowych stosowanych w praktyce klinicznej pochodzi z ziół chińskich.Polisacharydy, wszechobecne w chińskich ziołach, są łatwe do ekstrakcji i mają działanie przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe i przeciwutleniające. Badania wykazały, żepolisacharydyz ziół chińskich mają znacznydziałanie przeciwnowotworowei charakteryzują się działaniem wielokierunkowym i wielomechanizmowym, co pozwala uniknąć rozwoju lekooporności, wykazując wielką wartość badawczą i potencjał do opracowania nowych leków przeciwnowotworowych. Ich mechanizmy przeciwnowotworowe obejmują głównie hamowanie proliferacji guza, promowanie apoptozy, indukcję autofagii, wpływ na cykl komórkowy, hamowanie angiogenezy guza, modulację przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) i odporności, promowanie stresu oksydacyjnego guza i regulacja kinazy fosfatydyloinozytolu 3- / kinazy białkowej B （PI3K / Akt）, receptora Toll-like 4 （TLR4）, kinazy białkowej aktywowanej mitogenem / czynnika jądrowego-kappa B （MAPK/NF-κB）, adenozyny 5' -monofosforan (AMP) - aktywowana kinaza białkowa/mechanistyczny cel rapamycyny (AMPK/mTOR), receptor naskórkowego czynnika wzrostu/kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym (EGFR/ERK), szlaki sygnałowe p53 i Wnt/-katenina.

Słowa kluczowe: zioła chińskie;polisacharydy;efekt przeciwnowotworowy;mechanizmy;ścieżki sygnałowe

Nowotwór jest główną chorobą powodującą śmierć człowieka. Przewiduje się, że do 2030 roku liczba chorych na nowotwory na świecie wzrośnie do 24,6 mln, a liczba zgonów z powodu nowotworów do 13 mln [1]. W ostatnich latach zachorowalność i śmiertelność z powodu nowotworów w moim kraju wzrasta z roku na rok. Pacjenci często nie mają wyraźnych objawów we wczesnym stadium, przez co tracą najlepszą możliwość leczenia, a koszt zaawansowanego leczenia jest wysoki, powodując duże obciążenie ekonomiczne dla pacjentów i społeczeństwa. Obecnie konwencjonalne metody leczenia to głównie radioterapia, chemioterapia i chirurgia, ale są one podatne na lekooporność i poważne działania niepożądane. Badania wykazały, że guzy są w różnym stopniu oporne na różne leki chemioterapeutyczne i leki celowane, a lekooporność poważnie wpłynęła na jakość życia pacjentów z nowotworami i stała się jednym z głównych wyzwań w leczeniu nowotworów [2].

W aspekcie leczenia nowotworów tradycyjna medycyna chińska kładzie nacisk na połączenie wzmacniania prawości i eliminacji czynników chorobotwórczych oraz zwraca uwagę na wszechstronne i wieloaspektowe leczenie chorób. Może stabilizować zmiany nowotworowe, łagodzić objawy pacjentów i poprawiać jakość życia. Ma wyjątkowe zalety. Współczesne badania farmakologiczne wykazały, że aktywne składniki tradycyjnej medycyny chińskiej mogą nie tylko skutecznie hamować wzrost guzów, ale także mają istotną zaletę w postaci mniejszej toksyczności i skutków ubocznych. Większość leków przeciwnowotworowych stosowanych obecnie w praktyce klinicznej, takich jak kamptotecyny, polisacharydy, harringtoniny, paklitaksel i winblastyna, pochodzi z chińskich leków ziołowych. Polisacharyd tradycyjnej medycyny chińskiej jest naturalną makrocząsteczką, która powszechnie występuje w różnych chińskich materiałach leczniczych i nie ma negatywnego wpływu na organizm [3-4]. Szereg badań wykazało, że polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mają różne działania biologiczne, takie jak przeciwnowotworowe [5], przeciwwirusowe [6], przeciwutleniające [7] i regulujące odporność [8], wśród których efekt guza jest szczególnie widoczny, z wieloma perspektywami i wieloma mechanizmami. Synergiczna cecha pozwala uniknąć rozwoju oporności na leki, skutecznie hamując w ten sposób proliferację, różnicowanie i przerzuty guza, co stało się przedmiotem obecnych badań.

1 Hamują proliferację komórek nowotworowych

W normalnych warunkach komórki ludzkie zwykle podlegają uporządkowanej proliferacji, różnicowaniu, starzeniu i apoptozie. Z powodu mutacji genu lub mutacji chromosomalnej komórki stają się nowotworowe, a ich czynności związane z proliferacją i różnicowaniem stają się nienormalnie aktywne. Badania wykazały, że polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą skutecznie hamować proliferację i różnicowanie komórek nowotworowych.Polisacharyd Cistanchehamuje PC komórek raka prostaty-3 [9], polisacharyd psyllium hamuje DAMB komórek raka piersi{2}} [10], a polisacharyd Cordyceps sinensis hamuje komórki raka okrężnicy HCT116 [11]. Uzależnienie dodatnio skorelowane z czasem działania.

2 Promuj apoptozę komórek nowotworowych

2.1 Szlak mitochondrialny

Apoptoza jest ważną drogą usuwania uszkodzonych lub zakażonych komórek w celu zachowania integralności tkanki i homeostazy komórkowej i charakteryzuje się kondensacją chromatyny komórkowej, aktywacją kaspazy, fragmentacją DNA i zmianami błony mitochondrialnej. Szlaki apoptozy komórek nowotworowych indukowanej polisacharydem TCM dzielą się głównie na szlak mitochondrialny (szlak endogenny) i szlak receptora śmierci (szlak egzogenny). W szlaku endogennym polisacharydy często prowadzą do zmian potencjału błony mitochondrialnej i aktywacji kaspazy-9 w komórkach nowotworowych, uruchamiając wiele szlaków zależnych od kaspazy, w tym aktywację kaspazy-3, a ostatecznie uwolnienie cytochromu C do indukować apoptozę. LIU i wsp. [12] odkryli, że polisacharyd arcydzięgla działa bezpośrednio na Gal-3, aktywuje kaspazę-9 i kaspazę-3 oraz prowadzi do apoptozy komórek białaczkowych.

Polisacharyd Atractylodes zmniejsza potencjał błony mitochondrialnej, prowadząc do zależnej od dawki apoptozy komórek Eca-109 [13].

2.2 Szlak receptora śmierci

W szlaku egzogennym polisacharydy TCM indukują głównie wiązanie receptorów śmierci i ich ligandów, aktywują kaspazę -8 i prowadzą do apoptozy. YU i in. [14] wykorzystali cytometrię przepływową do wykrycia apoptozy i technikę Western blot do wykrycia czynnika śmierci (Fas), receptora czynnika śmierci (Fas-L), kaspazy -3 i kaspazy -8, wskazując, że polisacharydy polisacharydy przez indukując ekspresję Fas i Fas-L, PTP reguluje w górę kaspazę -8, aktywując w ten sposób kaspazę -3, co powoduje apoptozę komórek SPC-A-1. Podsumowując, polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą promować apoptozę komórek nowotworowych z endogennych lub egzogennych szlaków poprzez aktywację kaspazy i receptorów śmierci.

3 Reguluje autofagię w komórkach nowotworowych

Autofagia to proces, w którym komórki tworzą autofagiczne pęcherzyki z podwójną błoną i rozkładają białka i organelle w pęcherzykach poprzez lizosomy. ]. Polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej regulują autofagię guza, działając na cząsteczki autofagii Beclin-1 i LC3. [16] potraktowali komórki HeLa polisacharydami Astragalus i wykryli poziomy ekspresji białek związanych z autofagią za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i Western blot, i stwierdzili, że polisacharydy Astragalus regulowały w górę Beclin -1, promowały transformację LC3, i regulowane w dół białka związane z autofagią. Ekspresja białka markera fagocytozy p62 promuje autofagię w komórkach HeLa.

Badania wykazały, że po potraktowaniu komórek BxPC-3 polisacharydem polisacharydem RP-02-1, białka związane z autofagią LC3B i Beclin-1 uległy znacznemu zmniejszeniu, co wskazuje na hamujące działanie RP{{5 }} na temat autofagii w komórkach raka trzustki. Przeciwnie, sprzyja apoptozie komórek nowotworowych, a wraz ze wzrostem stężenia polisacharydów

i stopniowo wzrastał [17].

4 zatrzymać cykl komórkowy

Cykl komórkowy to seria ściśle regulowanych zdarzeń biologicznych, które są ściśle związane z proliferacją i różnicowaniem guza. Polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej działają blokująco na cykl komórek nowotworowych. Polisacharyd Astragalus indukuje białka związane z autofagią, takie jak LC3B, Beclin{2}} i p62 w komórkach raka wątrobowokomórkowego SMMC{4}}.

Ekspresja białka białego jest blokowana we wczesnej fazie syntezy DNA (faza G{{0}}/G1) [18]. Polisacharyd Lycium barbarum LBGP-I-3 zatrzymuje cykl komórkowy MCF-7 w fazie G0/G1 poprzez rozpoznawanie i wiązanie się z receptorem Toll-like receptor 4 (TLR4) na komórkach MCF-7 [19]. Oznacza to, że polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej hamują mitozę komórek nowotworowych, hamując w ten sposób proliferację guza.

5 Hamuje angiogenezę guza

Tworzenie nowych naczyń krwionośnych może nie tylko dostarczać obfitych składników odżywczych dla wzrostu guza, ale także zapewniać nowy sposób przerzutowania guza. Hamowanie angiogenezy jest warunkiem działania przeciwnowotworowego i hamowania przerzutów nowotworowych. REN

i wsp. [20] wykazali, że polisacharyd z mniszka lekarskiego może hamować ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i HIF-1a poprzez Transwell, eksperyment z tworzeniem rurek, eksperyment z zarodkiem kurzy i immunohistochemię, tym samym znacząco hamując angiogenezę raka wątroby . PTP hamuje wzrost raka jajnika i angiogenezę poprzez obniżenie poziomów ekspresji CD34, receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i VEGF [21]. Powyższe badania wykazały, że polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą skutecznie zmniejszać ekspresję VEGF i działać hamująco na angiogenezę guza.

6 Hamuje inwazję guza i przerzuty

Przerzuty nowotworowe odnoszą się do procesu, w którym komórki nowotworowe przylegają do macierzy pozakomórkowej, atakują sąsiednie tkanki i dają przerzuty. Zdolność do przerzutów i inwazji jest głównym przejawem złośliwości guza. Badania wykazały, że polisacharyd Achyranthes (ABP) może hamować przerzuty raka płuc poprzez hamowanie ekspresji związanych z inwazją cząsteczek metaloproteinazy macierzy (MMP)-2 i MMP-9, zakłócając inwazyjną reakcję kaskadową [ 22]

. ZHONG i in. [23] zbadali wpływ różnych stężeń polisacharydu (ALP) Atractylodes macrocephala na migrację i inwazję ludzkich komórek kostniakomięsaka U-2 OS, wskazując, że ALP hamuje wiązanie E-selektyny z sLex poprzez konkurencyjne wiązanie się z E -selektyny, skutecznie hamując w ten sposób wiązanie E-selektyny z sLex. Hamuje adhezję, migrację i inwazję komórek HUVEC przez system operacyjny U-2. Dlatego polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą zmniejszać przerzuty i zdolność do inwazji komórek nowotworowych poprzez hamowanie MMP lub konkurencyjne wiązanie z E-selektyną.

7 Reguluje przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT)

EMT jest ściśle związana ze zdolnością do przerzutów i replikacji guza, głównie z udziałem MMP, fibronektyny (FN), wimentyny, E-kadheryny i innych pokrewnych cząsteczek. Hamowanie EMT jest jednym z ważnych mechanizmów hamowania przerzutów nowotworu. ZHONG i wsp. [22] potraktowali A549 i A549 polisacharydem Achyranthes.

Komórki PC{0}} i markery nabłonkowe E-kadheryna, -katenina, markery mezenchymalne N-kadheryna i wimentyna, czynniki transkrypcyjne związane z EMT Ślimak, EGFR i Ekspresja jego dalszych szlaków sygnałowych wskazuje, że Achyranthes ma więcej

Cukier może zakłócać EMT, konkurując z EGF o wiązanie z EGFR, hamując w ten sposób ekspresję markerów mezenchymalnych. SUN i wsp. [24] zbadali wpływ polisacharydu Acanthopanax senticosus na zdolność inwazji i migracji linii komórkowej niedrobnokomórkowego raka płuca NCL-H520 za pomocą eksperymentów Transwell i scratch oraz wykryli zmiany ekspresji powiązanych białek. -9, MMP{5}}, wimentyna i FN1 zwiększają ekspresję E-kadheryny i ostatecznie hamują przejście nabłonkowo-mezenchymalne komórek raka płuc. Podsumowując, polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej hamują MMP, FN, wimentynę, E-wapń

Mucyna i inne pokrewne cząsteczki hamują EMT i utrudniają replikację i przerzuty komórek nowotworowych.

8 Stres prooksydacyjny

Stres oksydacyjny występuje, gdy poziomy reaktywnych form tlenu (ROS) przekraczają obciążenie komórkowe, co prowadzi do braku równowagi między komórkowym układem oksydacyjnym i antyoksydacyjnym. Zawartość ROS w normalnych komórkach jest niska. Gdy poziom RFT wzrasta, metabolizm komórek zostaje przyspieszony, komórki szybko się proliferują i może wystąpić stres oksydacyjny, który może spowodować uszkodzenie DNA i doprowadzić do raka. Gdy zdolność komórek nowotworowych wzrasta, komórki nowotworowe ulegają stresowi oksydacyjnemu i apoptozie [25-26]. Polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą zwiększać poziom ROS w komórkach nowotworowych, hamować metabolizm energetyczny komórek i promować stres oksydacyjny, hamując w ten sposób proliferację guza. ZHANG i in. [27] potraktowali komórkę raka okrężnicy CT26 polisacharydem Dendrobium officinale DOP i stwierdzili, że DOP może znacznie zwiększyć poziom wewnątrzkomórkowych RFT, hamować funkcję mitochondriów i zmniejszać syntezę komórkowego ATP, hamując w ten sposób proliferację CT26.

Cukierki Cistanche Na Sprzedaż

9 Regulacja immunitetu

9.1 Makrofagi

9.1.1 Indukcja polaryzacji makrofagów Makrofagi związane z nowotworem (TAM) biorą udział w regulacji mikrośrodowiska guza. Po zmianie mikrośrodowiska lub po otrzymaniu przez TAM swoistej stymulacji sygnałowej, makrofagi można spolaryzować na typy M1 i M2, z których typ M1 M2 wydziela głównie interleukinę (IL)-6, IL-12, czynnik martwicy nowotworów ( TNF)- i inne cytokiny, które mają działanie przeciwnowotworowe; Typ M2 wydziela głównie IL-10, IL-13, transformujący czynnik wzrostu (TGF) )- bierze udział w naprawie tkanek oraz promuje proliferację i przerzuty nowotworu [28-29]. Badania wykazały, że polisacharyd astragalus (RAP) odwraca polaryzację makrofagów z typu M2 do typu M1 poprzez aktywację szlaku Notch, a jednocześnie promuje ekspresję markerów typu M1 na powierzchni makrofagów RAW264.7 i hamuje nowotwór proliferacja [30]. Polisacharyd POP2 z żywotnika w ilości 31,25-500 mg·L-1 może nie tylko pobudzać wydzielanie IL-6 i TNF-, ale także pobudzać uwalnianie IL-10 , co wskazuje, że POP2 może promować polaryzację makrofagów [31] .

9.1.2 Stymulacja fagocytozy makrofagów

Makrofagi na ogół usuwają patogeny poprzez bezpośrednią fagocytozę, a polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mają oczywisty wpływ na fagocytozę makrofagów. DONG i wsp. [32] zaobserwowali wpływ polisacharydu Pueraria na zdolność makrofagów RAW264.7 do fagocytozy Escherichia coli znakowanych FITC za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej i stwierdzili, że wraz ze wzrostem stężenia polisacharydu intensywność fluorescencji stopniowo wzrastała. Zdolność makrofagów do pinocytozy wykryto poprzez spożycie czerwieni obojętnej i stwierdzono, że w porównaniu z grupą kontrolną polisacharyd Pueraria Ge-1 (62,5~500 mg·L-1) ​​sprzyjał neutralizacji makrofagów w sposób zależny od stężenia Wychwyt czerwieni wskazuje, że polisacharyd Pueraria Ge-1 ma oczywiste działanie fagocytujące i pinocytotyczne na makrofagi. Acanthopanax senticosus polisacharyd AHP-II aktywuje makrofagi i promuje fagocytozę czerwieni obojętnej przez makrofagi, co wskazuje, że AHP-II znacznie poprawia fagocytozę makrofagów [33].

9.1.3 Podnoszenie poziomu tlenku azotu NO

NO jest cząsteczką hamującą proliferację komórek, wytwarzaną przez makrofagi. Powstaje głównie, gdy aktywowane makrofagi wyrażają dużą ilość syntazy NO. Reguluje głównie szlaki sygnałowe związane z apoptozą, indukując peroksydację białek lub lipidów i uszkodzenie DNA, co prowadzi do powstawania komórek nowotworowych. śmierć [34]. Polisacharyd Astragalus APS reguluje w górę poziomy NO i TNF- poprzez aktywację makrofagów [35]. MA i wsp.[36] wyekstrahowali polisacharydy piwonii PSAP{6}} i PSAP-2 z piwonii i interweniowali w makrofagach in vitro i odkryli, że polisacharydy piwonii znacząco promują proliferację makrofagów, stymulują makrofagi do produkcji NO i wytwarza silniejszą odporność. aktywny.

Powyższe badania eksperymentalne pokazują, że polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą promować polaryzację TAM, poprawiać zdolność fagocytarną, indukować je do wytwarzania cząsteczki NO hamującej proliferację komórek i różnych czynników odpornościowych, regulować mikrośrodowisko guza i poprawiać odporność przeciwnowotworową organizmu .

9.2 Aktywacja komórek NK

Komórki NK to wrodzone komórki odpornościowe pochodzenia limfoidalnego, które głównie wytwarzają interferon (IFN) i aktywują limfocyty T i B oraz mają zdolność zabijania różnych nowotworów. Polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą aktywować komórki NK

komórki, aktywują nieadaptacyjną odporność organizmu, aby zabijać nowotwory. SUN i in. [37] karmili polisacharyd GPS z żeń-szenia myszom modelowym z immunosupresją indukowaną cyklofosfamidem i wyizolowali komórki NK w śledzionie. Stwierdzili, że w porównaniu z grupą kontrolną proporcja komórek NK w modelu polisacharydowym myszy była znacznie zwiększona, a hamowanie proliferacji komórek było znacznie zwiększone, co wskazuje, że polisacharyd żeń-szenia ma promujący wpływ na zdolność zabijania komórek NK. Polisacharyd Rehmannia promuje proliferację i aktywację komórek NK u myszy i ma znaczący wpływ hamujący na ksenoprzeszczepy myszy CT26 [38].

9.3 Aktywacja DC

Komórki Komórki DC to profesjonalne komórki prezentujące antygen, które różnicują się i dojrzewają po stymulacji lub spożyciu antygenów w celu stymulacji odpowiedzi immunologicznej organizmu. Polisacharyd PG2 Astragalus promuje różnicowanie i dojrzewanie komórek DC śledziony, wzmacniając w ten sposób działanie przeciwnowotworowe, w którym pośredniczą limfocyty T [39]. Polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej aktywują głównie komórki DC poprzez regulację TLR4 i wyzwalają adaptacyjną odporność przeciwnowotworową organizmu. Polisacharyd Lycium barbarum LBP reguluje w górę TLR4, p38, kinazę regulowaną sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1/2, kinazę na końcu aminowym

Ekspresja Blimp1 (JNK) i Blimp1 promuje wydzielanie cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy II oraz CD80 i CD{3}}, a także zwiększa produkcję IL-4 i IL-6 , indukując w ten sposób dojrzewanie komórek DC [40]. Polisacharyd Portulaca oleracea indukuje aktywację komórek DC poprzez regulację szlaku TLR4/MyD88/czynnik jądrowy (NF)-κB, wykazując znaczący efekt hamujący wzrost raka piersi i przerzuty do płuc [41].

9.4 Inne komórki odpornościowe

Polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej sprzyjają również proliferacji limfocytów T i B oraz wzmacniają odporność organizmu. Polisacharyd Polygonatum zwiększał wskaźniki grasicy i śledziony myszy z obniżoną odpornością, zwiększał liczbę białych krwinek we krwi i zwiększał stosunek komórek T CD4 plus / CD8 plus u myszy w sposób zależny od dawki [42]. Polisacharyd Atractylodes PAMK może zmniejszać immunosupresję powodowaną przez cyklofosfamid poprzez promowanie proliferacji limfocytów T i B oraz zwiększanie udziału białych krwinek [43].

9.5 Cytokiny

Polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej zabijają także nowotwory, promując uwalnianie IL-6, IL-10, IL{2}}, IL-13, IFN-, TNF- i innych cytokin przez układ odpornościowy komórki. Jia Xi i in. [44] podawali różne stężenia polisacharydów Hedyotis diffusa myszom z rakiem płuc Lewisa i stwierdzili, że polisacharydy Hedyotis diffusa mogą znacznie zwiększać poziomy IL i TNF w surowicy myszy z rakiem płuc, hamując w ten sposób wzrost guza. Polisacharyd Poria znacznie zwiększa ekspresję cząsteczek MHC klasy II, CD40, CD80 i CD{10}} na powierzchni komórki oraz zwiększa poziomy IL-6 i IL-12, podczas gdy aktywację limfocytów T CD8 plus oraz promowanie produkcji immunoglobulin (Ig) G, IgG1 i IgG2a [45].Polisacharyd Cistanchesprzyja proliferacji limfocytów in vivo, zwiększa poziomy IL-2, IL{1}} i IFN- we krwi oraz stymuluje limfocyty do wydzielania IL-2, IL-4, IFN - i TNF- in vitro. Komórki dendrytyczne wytwarzają IL-10 i TNF- , wykazując istotne działanie immunomodulujące [46]. Jednym słowem, oprócz aktywacji różnych komórek odpornościowych, polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej indukują wydzielanie różnych czynników odpornościowych, takich jak interleukina i czynnik martwicy nowotworów, regulują środowisko immunologiczne wokół guza, a tym samym pośrednio zabijają guza.

10 regulujących ścieżek sygnalizacyjnych

10.1 Kinaza fosfatydyloinozytolu 3-/kinaza białkowa B (PI3K/Akt)

Szlak PI3K/Akt jest jednym z klasycznych szlaków sygnałowych związanych z nowotworem, zaangażowanym głównie w regulację proliferacji, różnicowania i metabolizmu komórek [47]. Guzy promują tworzenie mikronaczyń poprzez wpływ na szlak PI3K/Akt, zmieniając w ten sposób mikrośrodowisko, aby ułatwić ich własny wzrost. Hamowanie tego szlaku może sprzyjać autofagii komórek nowotworowych, poprawiać mikrośrodowisko guza, poprawiać wrażliwość guza na promieniowanie i poprawiać oporność guza na leki [48- 49]. TAO i wsp. [50] wykorzystali polisacharyd jedwabiu kukurydzianego S1 do interwencji w komórkach raka trzustki in vitro i stworzyli model przeszczepionego nowotworu. Cytometrię przepływową zastosowano do wykrycia apoptozy komórek, PCR, Western blot i immunohistochemii w celu wykrycia powiązanych cząsteczek szlaku sygnałowego i stwierdzono, że S1 traktował BxPC. Po komórkach -3 ekspresja fosforylowanego PI3K i fosforylowanego Akt była hamowana, podczas gdy S1 hamował ekspresję fosforylowanego EGFR i fosforylowanego CREB w sposób zależny od dawki. Polisacharyd Lycium barbarum LBP skutecznie hamuje proliferację pierwotnych ludzkich komórek naczyniowo-śródbłonkowych poprzez hamowanie szlaku PI3K/Akt, hamuje angiogenezę guza, aktywuje kaspazę-3, chłoniaka z komórek B-2 (Bcl-2) związane z białkiem X (Bax), indukując w ten sposób apoptozę [51]. Ponadto połączenie polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej i leków chemioterapeutycznych wykazało dobre efekty synergistyczne i detoksykacyjne. W porównaniu z monoterapią apatynibem, polisacharyd astragalus w połączeniu z apatynibem wykazywał silniejsze działanie hamujące na fosforylowany (p)-Akt i MMP{20}}, co skutkowało znaczącym wzrostem tempa apoptozy komórek AGS raka żołądka [52].

10.2 TLR4

TLR to klasa receptorów rozpoznawania wzorców. Ludzkie TLR dzielą się głównie na dwa typy: TLR1, 2, 5, 6 i 10 znajdują się po zewnątrzkomórkowej stronie powierzchni komórki, a TLR3, 7, 8 i 9 znajdują się w organellach wewnątrzkomórkowych. 53]. Wśród nich TLR4 może specyficznie rozpoznawać i wiązać polisacharydy, promować cytokiny

Bierze udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i odpowiedzi zapalnej [54]. Traktowanie komórek HeLa polisacharydem portulaka POL-P3b zwiększa ekspresję TLR4 w komórkach i hamuje dalszy szlak sygnałowy TLR4, ostatecznie zwiększając poziom Bax i zmniejszając poziom Bcl -2 [55]. Polisacharyd Salvia miltiorrhiza promuje ekspresję TLR1, TLR2, TLR4 i tworzenie kompleksu TLR-MyD88 poprzez wiązanie się z receptorami TLR na powierzchni limfocytów T, aktywując w ten sposób proliferację limfocytów T we krwi obwodowej pacjentów z nowotworem i zwiększając ich zabijanie wpływ na nowotwory [56]].

10.3 Kinaza białkowa aktywowana mitogenem/NF-κB (MAPK/NF-κB) Szlak MAPK/NF-κB jest często zaangażowany w supresję nowotworu jako dalszy sygnał ekspresji TLR4. Wśród nich polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej indukują głównie wczesną autofagię nowotworów poprzez regulację MAPK [57] ], NF-κB bierze udział w regulacji produkcji cytokin i odgrywa ważną rolę w regulacji stanu zapalnego, odpowiedzi immunologicznej i apoptozy [58]. Polisacharyd liści lotosu LLWP aktywuje szlak sygnałowy MAPK/NF-κB poprzez indukcję fosforylacji ERK, JNK, p38, aktywuje makrofagi i wytwarza NO, IL-6 i TNF-

[59]. Polisacharyd Polygonatum PSP poprawia wskaźnik śledziony i wskaźnik grasicy myszy z nowotworem poprzez pośredniczenie w szlaku MAPK/NF-κB, zwiększa stosunek limfocytów T CD4 plus/CD8 plus i promuje IL-1, IL{{6 }}, IL-12}p70, wydzielanie TNF-, co daje efekt przeciwnowotworowy [60]. Ponadto polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej sprzyjają również proliferacji komórek jednojądrzastych (PBMC) poprzez regulację szlaku MAPK/NF-κB [61], wzmacniają aktywność fagocytarną makrofagów [62] i zwiększają poziom IL{{15} }, IL{16}}A i IFN-. [63].

10.4 Starzenie się naczyń Kinaza białkowa aktywowana monofosforanem adenozyny/rapamycyna (AMPK/mTOR) Szlak AMPK/mTOR jest ściśle powiązany z autofagią. Kiedy komórki nowotworowe są głodzone, niedotlenione lub otrzymują inne specyficzne bodźce, AMPK działa jak czujniki energii, które są aktywowane w celu promowania przeprogramowania metabolicznego i zmiany komórkowych szlaków metabolicznych w celu utrzymania równowagi energetycznej [64]. Jednocześnie aktywacja AMPK indukuje defosforylację mTOR, regulując w ten sposób proliferację i metabolizm komórek [65]. Badania wykazały, że polisacharyd Dendrobium officinale DOP może zwiększać ROS i zmniejszać potencjał błony mitochondrialnej, aktywując w ten sposób szlak AMPK/mTOR, hamując proliferację komórek raka okrężnicy CT26 i sprzyjając autofagii [27].

10.5 EGFR/ERK EGFR, członek rodziny receptorów ErbB, jest pierwszą kinazą tyrozynową związaną z nowotworem, a jego nadekspresja i aktywacja są często związane z przerzutami nowotworu, lekoopornością i złym rokowaniem [66]. Polisacharyd HDP A. chinensis w 25, 50, 100 mg·L-1

Może skutecznie hamować szlak sygnałowy EGFR/ERK w A549, zmniejszać ekspresję cyklooksygenazy -2 (COX-2), MMP-2, MMP{5}} i markerów EMT wimentyna i N-kadheryna oraz zwiększają ekspresję EMT. -kadheryna, hamując w ten sposób zdolność A549 do przerzutów [67].

10.6 p53

p53 jest genem supresorowym guza, a około 50% ludzkich guzów jest związanych z mutacjami w TP53 [68]. Szlak p53 jest niezależnym od mTOR szlakiem związanym z autofagią. Gdy TP53 jest zmutowany, prowadzi to dalej do inaktywacji p53 i reguluje ekspresję genów związanych z metabolizmem, proliferacją i starzeniem się komórek nowotworowych [69]. Wang i in. [70] interweniowali w komórkach nowotworowych za pomocą GP polisacharydu imbiru in vitro i stwierdzili, że GP nie tylko reguluje Bax, Fas, FasL i kaspazę -3 poprzez kolorymetrię błękitu tiazolilowego (MTT), wykrywanie reaktywnych form tlenu (ROS), i cytometrii przepływowej. , ekspresja Bcl -2, oprócz apoptozy HepG2 poprzez szlak receptora śmierci, GP zwiększa również ekspresję wewnątrzkomórkowych p21 i p53, tak że cykl komórkowy HepG2 zostaje zatrzymany w fazie G0/G1 .

10,7 Wnt/ -katenina (Wnt/ -katenina)

Szlak Wnt/-katenina indukuje przejście nabłonkowo-mezenchymalne i hamuje ekspresję genów w dół, aby promować wzrost guza i przerzuty. Wśród nich -katenina, jako kluczowe białko docelowe regulujące szlak Wnt, tworzy kompleks, który prowadzi do fosforylacji -kateniny i aktywuje szlak Wnt/ -katenina [71]. Eliminacja polisacharydu Acanthopanax senticosus obniża poziom MMP-2, MMP{8}}, FN1, wimentyny, na

Oprócz regulacji E-kadheryny i hamowania przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego komórek NCl-H520, może również hamować inwazję i przerzuty niedrobnokomórkowego raka płuca [24].

Podsumowując, mechanizm przeciwnowotworowy polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej obejmuje wiele szlaków sygnałowych, a wiele szlaków działa synergistycznie i wpływa na siebie nawzajem, tworząc złożoną sieć mechanizmów molekularnych. osiągnąć cel polegający na stłumieniu guzów. Jednocześnie nadal istnieje wiele szlaków sygnałowych związanych z przeciwnowotworowym działaniem polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej, które wymagają dalszych badań i odkryć. Aby zapoznać się z przeciwnowotworowym działaniem polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej i ich mechanizmami, patrz Enhanced Publishing Additional Materials.

11 Podsumowanie i perspektywa

W ostatnich latach wzrasta liczba pacjentów z nowotworami. Chociaż w leczeniu klinicznym stosuje się nowe metody leczenia, ich ceny są wysokie i pacjentów z chorobą nowotworową trudno sobie na nie pozwolić. Konwencjonalne terapie, takie jak radioterapia i chemioterapia, mają duże działania niepożądane i są podatne na lekooporność, co nie sprzyja długotrwałemu leczeniu. Przeciwnowotworowe działanie tradycyjnej medycyny chińskiej jest niezwykłe. Jako jeden z głównych naturalnych składników aktywnych tradycyjnej medycyny chińskiej, polisacharyd ma prostą metodę przygotowania. Może hamować proliferację komórek nowotworowych, promować apoptozę, indukować autofagię guza, wpływać na cykl komórkowy i hamować angiogenezę guza.

Może bezpośrednio zabijać guzy poprzez regulację EMT, stresu prooksydacyjnego itp. Poprawia również mikrośrodowisko guza i reguluje odporność przeciwnowotworową organizmu poprzez regulację produkcji różnych komórek odpornościowych związanych z nowotworem i czynników odpornościowych. Ponadto polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mogą regulować PI3K/Akt, TLR4, MAPK/NF-κB,

AMPK/mTOR, EGFR/ERK, p53 i Wnt/-katenina oraz inne pokrewne szlaki sygnałowe odgrywają rolę przeciwnowotworową.

Powyższe badania wykazały, że polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej mają znaczące działanie przeciwnowotworowe i są nowymi lekami przeciwnowotworowymi wartymi dalszych badań i rozwoju. Ten artykuł podsumowuje mechanizm molekularny i powiązane szlaki sygnałowe polisacharydów medycyny chińskiej w lekach przeciwnowotworowych w ostatnich latach, co do pewnego stopnia wzmacnia wiedzę naukowców na temat polisacharydów medycyny chińskiej w lekach przeciwnowotworowych. Jednak obecne metody badawcze dotyczące przeciwnowotworowych polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej są ograniczone, brakuje różnych weryfikacji eksperymentalnych, a mechanizm molekularny nie jest całkowicie jasny; badania nad mechanizmem molekularnym koncentrują się głównie na konwencjonalnych celach przeciwnowotworowych oraz na genach o dobrym działaniu supresorowym. Niewiele jest badań na temat celów i mechanizmów; obiekty badawcze koncentrują się głównie na powszechnych chińskich materiałach leczniczych, a większość z nich to tonizujące leki chińskie, a polisacharydy tradycyjnej medycyny chińskiej nadal wykazują wiele działań przeciwnowotworowych.

Kliniczne leki przeciwnowotworowe są często stosowane w połączeniu i nadal nie jest jasne, jak skuteczne jest połączenie polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej i innych leków oraz czy może zmniejszyć toksyczność i zwiększyć skuteczność. Dlatego w przyszłości można zbadać więcej przeciwnowotworowych skutków polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej, a ich mechanizmy molekularne można wyjaśnić za pomocą eksperymentów in vitro i in vivo oraz badań klinicznych. Wraz z dogłębnym rozwojem badań wartość polisacharydów tradycyjnej medycyny chińskiej w leczeniu nowotworów będzie stopniowo odzwierciedlana i oczekuje się, że staną się powszechnie stosowanym klinicznym lekiem przeciwnowotworowym.

Wsparcie:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950