Działanie przeciwutleniające Cistanche i ich aktywnych składników

Abstrakcyjny:Cistanche. (Baill.) owoce, ich ekstrakty i związki bioaktywnestosowane w medycynie alternatywnej jako adaptogeny i ergogenikis chroniące przed licznymi chorobami neurologicznymi, układ sercowo-naczyniowy,żołądkowo-jelitowy, wątroba, Izaburzenie skórys. Cistanchewyciągii ichaktywnyzwiązkiCzysilne przeciwutleniaczei mitoprotektory wywierająg przeciwzapalne,środek przeciwwirusowy, przeciwnowotworowe, Iefekty przeciwstarzeniowe. Cistanche związki polifenolowe – flawonoidy, kwasy fenolowe igłówne składniki, lignany dibenzocyklooktadienowe, są odpowiedzialne zaCistanche przeciwutleniaczzajęcia. Ten przegląd skupi się na bezpośrednim i pośrednim działaniu przeciwutleniającymCistanche ekstraktu i jego bioaktywnych związków w komórkach w warunkach normalnych i patologicznych.

Kliknij tutaj, aby poznać produkty powiązane z Cistanche do przeciwdziałania starzeniu

Słowa kluczowe:Cistanche; lignan; schizandryna B; przeciwutleniacz; proutleniacz; mitochondria

1. Wstęp

Cistanche. (Baill.) należy do rodziny Schisandraceae. Rośliny pochodzą z północno-wschodnich Chin, Japonii, Korei, Mandżurii i dalekowschodniej części Rosji. Ich fioletowo-czerwone jagody nazywane są owocami pięciu smaków ze względu na ich słodki, gorzki, ostry, słony i kwaśny smak [1–5]. Cistanche jest szeroko stosowany jako ziołowy suplement w tradycyjnej medycynie chińskiej oraz w zachodniej fitoterapii [1,2,4,5], podczas gdy w Rosji – jako silny adaptogen, poprawiający tolerancję na choroby i stres oraz zwiększający energię, wytrzymałość i sprawność fizyczną [2,3]. Cistanche jest stosowany jako środek konserwujący i dodatek w technologii żywności w celu wzmocnienia smaku, smaku i wartości odżywczej żywności [2]. Suszone owoce tzwCistanche i ich ekstrakty są pomocne w leczeniu zaburzeń neurologicznych, sercowo-naczyniowych i żołądkowo-jelitowych, zmniejszając uczucie zmęczenia, zmniejszając otyłość, chroniąc przed dysfunkcjami mitochondriów, bezsennością i nadmierną potliwością [1,2,5]. Pobudzają odporność, działają tonizująco, przeciwutleniająco, przeciwzapalnie, przeciwwirusowo, przeciwnowotworowo, przeciwstarzeniowo, przeciwcukrzycowo, ochronnie na wątrobę i skórę [1–5].

2. Właściwości chemiczneCistanche Składniki owocowe

Cistanchezawierają około 1,5% cukrów (polisacharydy i monosacharydy; glukoza, fruktoza, galaktoza i arabinoza), garbniki (hydrolizujące, np. estry kwasu galusowego i skondensowane, np. proantocyjanidyny i taniny typu katecholowego), substancje barwiące (głównie antocyjany ) i około 3 procent olejków eterycznych, z seskwiterpenami jako dominującymi związkami [6]. -bergamoten, -chamigrene, -himachalen i ylangen są głównymi składnikami olejków eterycznych (około 75 procent), podczas gdy utlenione seskwiterpeny, monoterpeny i utlenione monoterpeny stanowią mniejszą część (około 5 procent) [6]. Badania chemiczne wykazały również obecność triterpenoidów (triterpenoidów i nortiterpenoidów typu lanostan i cykloartanu), kwasów organicznych (kwas cytrynowy, fumarowy, jabłkowy, winowy), kwasów fenolowych (chlorogenowy, gentyzynowy, p-hydroksybenzoesowy, p-kumarowy, protokatechowy, kwas syryngowy i salicylowy) (7,8 l, flawonoidy (kwercetyna, izokwercytryna, rutyna, hiperozyd) 18 l, witaminy C i E, fitosterole i biopierwiastki (Cr, Cu, Co, Ca, Mg, FeZn, MnB, Ni, ) [1,7,9]. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche (Rysunek 1) są lignany dibenzocyklooktadienowe (1). Schisandrin jest najbardziej dominującym lignanem cistanche występującym w ilościach 2,2 5,3 mg/g w cistanche [2,10].

Aktywność przeciwnowotworowa lignanów cistanche jest zmniejszona w obecności grupy hydroksylowej w pozycji C7, co skutkuje zwiększoną hydrofilowością i zmniejszoną przepuszczalnością do dwuwarstwy lipidowej (11), podczas gdy grupa metylenodioksy między C12 a C13 zwiększa aktywność przeciwnowotworową. 3-ugrupowanie trimetoksylowe, grupa 6-acyloksylowa i brak grupy 7-hydroksylowej powodowały hamowanie P-glikoproteiny, a także zwiększały skuteczność przeciwnowotworową $chinensis 12). Gomizyna N i dezoksyschisandryna były najskuteczniejszymi lignanami przeciwnowotworowymi cistanche (11,12). Lignany cistanche bez grupy estrowej przy C6, grupy ahydroksylowej przy C7 lub ugrupowania metylenodioksy, o konfiguracji R-bifenylowej wykazują silne działanie przeciwpłytkowe, z 6,7-dehydroschisandrol A jako najbardziej aktywny związek (13).Egzocykliczna grupa metylenowa w strukturze lignanów cistanche jest niezbędna do działania przeciwutleniającego, które jest jeszcze bardziej wzmocnione w obecności grupy benzowloksy [14].

3. Biodostępność ekstraktu z Cistanche i jego składników

Badania biodostępności produktów cistanche przeprowadzono głównie na zwierzętach maksymalne stężenie schizandra wynoszące {{0}}.{1}}.07 i 0.15 plus 0,09 ug/ ml uzyskano po doustnym podaniu szczurom ekstraktu z cistanche w dawce 3 g/kg i 10 g/kg.15 W równoległym badaniu schizandra (10 mg/kg, podawana dożylnie (iv) lub doustnie (po)) wyciąg z cistanche (3 g/kg i 10 g/kg, po) podawano indywidualnie szczurom (15). Dawka cistanche (3 g/kg) była równoważna schisandrirowi 5,2 mg/kg), natomiast dawka Cistanche (10 g/kg) było równoważne schizandrynie (17,3 mg/kg) (15). Tak więc u szczurów biodostępność schizandry po podaniu doustnym wynosiła około 15,56 ± 10,47 procent (15). Kiedy szczurom Sprague-Dawley podawano 2 mg/kg (iv) lub 10 mg/kg (dożołądkowo (ig)) schisandrol B lub 6 ml/kg (ig) ekstraktu z cistanche (co odpowiada 15 mg/kg schisandrol B), bezwzględna biodostępność schizandrol B wynosiła około odpowiednio 18,73 proc. i 68,12 proc. [16]. Schizandryna B może modulować aktywność cytochromu P450 3A (CYP3A) in vivo u szczurów, a także zmieniać profile farmakokinetyczne innych substratów CYP3A (17. Badania dystrybucji w tkankach wykazały, że chisandryna B (18) i schizandra B były rozmieszczone w kilku badanych tkankach i gromadziła się głównie w wątrobie i nerkach (16,18). Bezwzględna doustna biodostępność schizandryny B zależała od płci zwierząt i wynosiła około 55,0 procent dla samic i 19,3 procent dla samców szczurów (19). Farmakokinetyka liniowa właściwości obserwowano w zakresie badanej dawki doustnej (10, 20 i 40 mg/kg szczura) cytryńca B (19) Schizandryna B była szeroko rozprowadzana w jajnikach i tkance tłuszczowej (19).

Wydalanie z moczem i kałem schizandry B było bardzo niskie; Schizandra B wydalana była głównie w postaci metabolitów (20). W medycynie alternatywnej suszone owoce cistanche podaje się pacjentom w dawce 0,5-1,5 g dwa razy dziennie przed posiłków przez okres 20-30 dni (3 Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych podczas stosowania cistanche, jednak przedawkowanie może powodować duszność, niepokój lub bezsenność [2,3,5].

4. Aktywność biologiczna ekstraktu z Cistanche i jego składników: główne mechanizmy działania

Suszone cistanche, ich ekstrakty i ich bioaktywne składniki wywierają szeroki wachlarz korzystnych efektów w warunkach normalnych i patologicznych (ryc. 2). Bioaktywne związki S. chinen.sis są przeciwutleniaczami, detoksyfikatorami, silnymi środkami hepatoprotekcyjnymi, hipoglikemizującymi, supresorami stanów zapalnych, neuro- i kardioprotektorami, immunostymulantami i supresorami nowotworów ([1-3,5]. Wykazują właściwości przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe oraz hamują agregację płytek krwi, są również silnymi adaptogenami i ergogenami.zdolne do zmniejszania zmęczenia i wspierania prawidłowego funkcjonowania mitochondriów komórkowych (2,7. Bioaktywne związki cistanche są również silnymi obrońcami skóry. Ich działanie przeciwstarzeniowe i rewitalizujące obejmuje nawilżenie, tonizację, działa kojąco na podrażnienia i gojenie się ran, zmniejszając rozszerzone naczynka krwionośne i odbudowując barierę ochronną skóry.

Główne mechanizmy korzystnego działaniaCistanche związki bioaktywne to m.inaktywacja systemu obrony antyoksydacyjnej, obniżenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej oraz osoczowej i wątrobowej transaminazy glutaminowo-pirogronowej, a także inaktywację cytochromu P450 [21]. Cistanche bioaktywne związki hamują prooksydacyjne szlaki sygnałowe: cyklooksygenazy 1 i 2 (COX{5}} i 2) [22], produkcję tlenku azotu (23) oraz ekspresję genów cytokin prozapalnych (24). składniki blokują kanały wapniowe (Ca2 plus ) (25) i hamują otwieranie porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów (mPTP), chroniąc w ten sposób przed śmiercią komórki (25-27) W komórkach nowotworowych bioaktywne związki cistanche mogą odwracać oporność wielolekową zależną od P-glikoproteina (Pgp-MDR) (28) i uwrażliwiają komórki nowotworowe na leczenie przeciwnowotworowe, np. doksorubicyną [29,30].Mogą również promować zatrzymanie cyklu komórkowego, hamując w ten sposób proliferację i aktywując apoptozę i autofagię [{{19 }}].

5. Aktywność przeciwutleniająca Cistanche

Ekstrakt z owoców i jego składniki Zaburzona równowaga w homeostazie prooksydacyjnej i antyoksydacyjnej powoduje stres oksydacyjny, który wzmaga produkcję toksycznych reaktywnych form tlenu (ROS). RFT w komórkach powstają głównie w mitochondriach jako produkty uboczne mitochondrialnego łańcucha oddechowego, przy czym niektóre z nich mogą pochodzić również ze źródeł związanych z jonami metali redoks i enzymatycznych (34,35).RFT są neutralizowane przez enzymatyczne i nieenzymatyczne endogenne antyoksydacyjne systemy obronne Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT), peroksydaza glutationowa (GPx) i reduktaza glutationowa (GR) należą do enzymatycznego systemu obronnego, podczas gdy małe cząsteczki przeciwutleniaczy, takie jak witamina C, witamina E i zredukowana glutation (GSH), stanowią część nieenzymatycznej obrony [34].Podobnie jak w przypadku wielu przeciwutleniaczy pochodzenia roślinnego, związki czynne Cistanche mogą bezpośrednio zmiatać reaktywne formy tlenu, aktywować system obrony antyoksydacyjnej w normalnych warunkach i działać jako proutleniacze w warunkach normalnych stany patologiczne (ryc. 3).

Rysunek 3.Działanie przeciwutleniające i prooksydacyjneCistanche ekstrakty owocowe i ich związki bioaktywne.

ROS – reaktywne formy tlenu

W sprawieCistanche związki polifenolowe: Flawonoidy, kwasy fenolowe i główne składniki lignanów dibenzocyklooktadienowych są uważane za odpowiedzialne za działanie przeciwutleniająceCistanchewyciąg [2,4]. 

5.1. Bezpośrednie oczyszczanie ROS przez ekstrakt z owoców Cistanche i jego składniki

Możliwość bezpośredniego oczyszczania ROSCistanche ekstrakty etanolowe wykazali Mocan A i in. przy użyciu testu wybielania DPPH, testu równoważnej zdolności antyoksydacyjnej Trolox, hamowania aktywności peroksydazy askorbinianowej hemoglobiny oraz hamowania peroksydacji lipidów katalizowanej przez cytochromc testy i spektroskopia elektronowego rezonansu paramagnetycznego [8]. Cistancheekstrakt etanolowy może bezpośrednio zmiatać ROS, łagodząc w ten sposób nadtlenek wodoru (H2O2) wywołane hamowaniem wzrostu komórek C2C12 [36]. Co więcej, różne schizandryny mogą neutralizować ROS z ludzkich leukocytów polimorfojądrowych stymulowanych octanem mirystynianu forbolu.37]. The relative order of the strength of ROS scavenging of schisandrins depended on their conformation and the presence of the hydroxymethyl group capable of attracting electrons, thus facilitating radical attack: S(-)-schisandrin B > S(+)-schizandra> schisandrin C >schizandryna B [37]. Efekt wychwytywania ROS schizandryny B był podobny do działania witaminy C [38]. Reakcja Fentona, oksydaza ksantynowo-ksantynowa lub testy ryboflawiny z napromieniowaniem UV wykazały, żeCistanche lignan schisanhenol może neutralizować ROS lepiej niż witamina E w eksperymentalnym modelu ludzkich neutrofili stymulowanych octanem tetradekanoilforbolu [39]. Ponadto w badaniach in vitroCistanchewodny ekstrakt chronił DNA ludzkich limfocytów krwi przed prowokacją oksydacyjną przez H2O2, oceniony testem kometowym [40]. 

5.2. Wpływ ekstraktu z owoców Cistanche i jego składników na enzymy iNieenzymatyczne endogenne systemy obronne przeciwutleniaczy

Cistanchezwiązki bioaktywne wywierają działanie przeciwutleniające w wielu tkankach, w tym w mózgu [41]. W modelu neurotoksyczności szczurów Wistar indukowanej D-galaktozą,Cistanche ekstrakty wodne lub etanolowe zmniejszały SOD, CAT i całkowite przeciwutleniacze oraz utrzymywały normalne poziomy GSH, dialdehydu malonowego (MDA) i tlenku azotu (NO) w surowicy, prążkowiu, hipokampie i korze przedczołowej, poprawiając w ten sposób deficyty poznawcze oceniane za pomocą labirynt wodny Morrisa i test biernego unikania typu „step-down” [42]. Schisan drin B (10, 25 lub 50 mg/kg podawany doustnie (po) przez 7 dni) może zwiększać poziomy enzymów antyoksydacyjnych, takich jak SOD, GPx i komórkowy GSH u myszy oraz hamować peroksydację lipidów w skopolaminie i mózgowy stres oksydacyjny wywołany cisplatyną [43]. Co więcej, schizandryna B wywierała działanie neuroprotekcyjne, zmniejszając poziomy MDA i wytwarzanie ROS, jednocześnie zwiększając aktywność SOD i wytwarzanie GSH w modelu stresu związanego z pływaniem na myszach, zmniejszając w ten sposób zachowania podobne do lęku.44]. Schizandryna B (5, 10 lub 20µM) może hamować wytwarzanie ROS w kokulturach mikrogleju i neuronów [45]. Działanie przeciwutleniająceCistanche dezoksyschisandryna lignanu (4, 12 i 36 mg/kgi.g. przez 14 dni) badano na amyloidzie-beta (1-42) A (1-42) model upośledzenia pamięci u myszy [46]. Deoksyschisandryna poprawiła A (1-42) wywołane przez ({0}}) zaburzenia pamięci krótkotrwałej i przestrzennej oceniane za pomocą testów labiryntu Y i labiryntu wodnego. W korze mózgowej i hipokampie myszy dezoksyschisandryna przywróciła hamowanie aktywności SOD i GPx, zwiększyła poziom GSH i stosunek GSH do utlenionego glutationu (GSSG) oraz obniżyła poziomy MDA i GSSG.46], łagodząc w ten sposób pogorszenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera [46]. Efekty czegośCistanche lignan schizandra C (15µg/kg lub 150µg/kg/dobę przez pięć dni w bocznych komorach mózgu za pomocą kaniuli wszczepionej stereotaktycznie) na zmiany patologiczne i upośledzenie pamięci oceniano w grupie A (1- 42) model choroby Alzheimera u myszy [47]. Schisandrin C przywróciła funkcje poznawcze i zmniejszyła uszkodzenie neuronów poprzez hamowanie całkowitej cholinoesterazy, zwiększenie aktywności SOD i GPx oraz zwiększenie poziomu GSH w hipokampie i korze mózgowej [47]. W modelu myszy leczonych skopolaminą schizantenol (10, 30, 100 mg/kg/dzień ip przez siedem dni) poprawiał zdolność uczenia się i zapamiętywania ocenianą w teście labiryntu wodnego Morrisa [48]. U myszy schizantenol w hipokampie zwiększał aktywność SOD i GPx, natomiast zmniejszał zawartość MDA i acetylocholinoesterazy.48].

Cistanchezwiązki bioaktywne były hepatoprotekcyjne w różnych modelach zatrucia wątroby [1,2]. W badaniach in vitroCistanche Lignany schisanthenol, schisandrin B i schisandrin C w stężeniu 1 mM hamowały peroksydację lipidów indukowaną żelazem/cysteiną, co oceniono na podstawie zmniejszenia tworzenia się MDA w mikrosomach wątroby szczura, i czyniły to skuteczniej niż witamina E.49]. W hepatocytach AML12 schizandryna B (15µM) może indukować odpowiedź antyoksydacyjną glutationu [50]. CistancheEkstrakt i jego związek aktywny – schizandryna B – chroniły przed hepatotoksycznością wywołaną tetrachlorkiem węgla poprzez zwiększenie mitochondrialnego poziomu GSH i zwiększenie aktywności GR, GPx i S-transferaz glutationu u myszy zatrutych tetrachlorkiem węgla [51–53]. Schizandryna B (3 mmol/kg/dzień doustnie przez trzy dni) również działała ochronnie w modelu hepatotoksyczności wywołanej tetrachlorkiem węgla u myszy, zwiększając wątrobowe poziomy witaminy C i witaminy E, jak również poziomy mitochondrialnego GSH.54]. Wzbogacony lignanemCistancheekstrakt poprawił wątrobowy układ przeciwutleniający/detoksykacyjny u szczurów po prowokacji aflatoksyną beta 1 lub chlorkiem kadmu poprzez zwiększenie poziomów GSH w wątrobie i wątrobowej GR oraz aktywności S-transferazy glutationowej [55]. Dodatkowo wyizolowany 5-hydroksymetylo-2-furfuralzCistanche(7,5, 15 i 30 mg/kg doustnie przez siedem dni) był hepatoprotekcyjny w modelu ostrego uszkodzenia oksydacyjnego wątroby wywołanego alkoholem u myszy, zmniejszając poziomy MDA i zwiększając aktywność CAT, GPx i SOD w tkance wątroby.56].

CistancheEkstrakt i jego aktywny składnik, schisandrin B, wywierają działanie kardioprotekcyjne poprzez wzmacnianie antyoksydacyjnego układu obronnego serca [57–61]. Cistancheekstrakt chroni przed kardiotoksycznością adriamycyny u szczurów poprzez obniżanie poziomów MDA i zwiększanie aktywności mięśnia sercowego GPx i SOD [60]. Wzbogacony lignanemCistanche wyciąg chronił serce przed uszkodzeniem oksydacyjnym w modelu in vivo zawału mięśnia sercowego i modelu ex vivo uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mięśnia sercowego u szczurów [61]. Ponadto schizandra B i C (10–30µM), ale nie schisandryna A, stymulowała katalizowaną przez cytochrom P-450- reakcję utleniania NADPH w badaniach in vitro mikrosomów serca szczura i/lub produkcji ROS w sercach szczurów (pojedyncza dawka 1,2 mmol/kg), co skutkowało wzrost mitochondrialnego poziomu GSH podczas, chroniąc w ten sposób przed urazem niedokrwienno-reperfuzyjnym [59]. 

Podczas kardiomiopatii indukowanej doksorubicyną u myszy, schizandryna B (25-100 mg/kg/dobę doustnie przez pięć dni) zmniejszała peroksydację lipidów, zapobiegała powstawaniu nitrotyrozyny i hamowała aktywację metaloproteinazy w sercu.58]. Podczas niedokrwienia/reperfuzji mięśnia sercowego (40 minut plus 1 godzina) u szczurów, schizandryna B (20 mg/kg) obniżyła poziomy MDA i zwiększyła całkowitą aktywność SOD, osłabiając w ten sposób uszkodzenia oksydacyjne.57]. Schizandryna B w komórkach HK-2 (2,5–10µM) i u myszy (20 mg/kg/dobę doustnie przez cztery tygodnie) obniżone poziomy MDA w nerkach i zwiększone wytwarzanie GSH w przypadku nefrotoksyczności wywołanej cyklosporyną A [62]. Ponadto, w nefrotoksyczności wywołanej gentamycyną u szczurów, schizandryna B (1-10 mg/kg/dobę przez 15 dni) wywierała działanie nefroprotekcyjne poprzez wzmacnianie mitochondrialnego statusu antyoksydacyjnego nerek: zwiększanie poziomu GSH i alfa-tokoferolu oraz aktywację SOD.26]. Cistanche ekstrakt etanolowy i ekstrakt etanolowo-wodny znacząco obniżyły poziomy MDA w płucach i zwiększyły aktywność SOD i poziomy GSH w modelu nadwrażliwości na kaszel świnki morskiej wywołanej 14-dniowym narażeniem na dym papierosowy [63].