Antyoksydacyjna rola tradycyjnej medycyny chińskiej w chorobie Parkinsona
Mar 23, 2022
Fahim Muhammad a, 1 , Yan Liu b, 1 , Yongtao Zhou c, d , Hui Yang e , Hongyu Li a, b,*
College of Life Sciences, Lanzhou University, Lanzhou, Chiny
b Szkoła Farmacji, Uniwersytet Lanzhou, Donggang West Road nr 199, Lanzhou, 730020, Chiny
c Wydział Neurologii, Szpital Xuanwu Stołecznego Uniwersytetu Medycznego, Pekin, Chiny
d Centrum KliniczneChoroba Parkinsona Choroba, Stołeczny Uniwersytet Medyczny, Pekin, Chiny
e Instytut Biologii Gansu Academy of Sciences, Chiny
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Znaczenie etnofarmakologiczne:NeuroprotekcyjneTradycyjny chińskiLekarstwo(TCM) jest praktykowany w medycynie alternatywnej od wczesnych dni. Związki neuroprotekcyjne pochodzące z TCM, takie jak chryzyna, kanabidiol, toonazynoidy i -Aaron, wywierają znaczną skuteczność wChoroba Parkinsonachoroba(PD). Ponadto te neuroprotekcyjne TCM (Tradycyjny chińskiLekarstwo)wykazywał właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe, antyseptyczne, przeciwbólowe. Ostatnie badania wykazały, że redukcja reaktywnych form tlenu (ROS) zmniejszyła toksyczność -synukleiny ( -syn) i wzmocniła regenerację neuronów dopaminergicznych, które są głównymi cechami PD (Choroba Parkinsonachoroba). Dlatego neuroprotekcyjne działanie nowego TCM (Tradycyjny chińskiLekarstwo)ze względu na swoje działania antyrodnikowe wymagały głębokich badań.
Cele badania:Ten przegląd ma na celu wyjaśnienie neuroprotekcyjnego TCM (Tradycyjny chińskiLekarstwo)i jego składniki o właściwościach antyoksydacyjnych dla społeczności naukowej do przyszłych badań.
Metoda:Istotne informacje na temat neuroprotekcyjnego TCM (Tradycyjny chińskiLekarstwo)został zebrany z naukowych baz danych (PubMed, Web of Science, Google Scholar, ScienceDirect, SciFinder, Wiley Online Library, ACS Publications i CNKI). Informacje uzyskano również od MS i doktorantów. pracy magisterskiej, książek i internetowych baz danych. Literatura cytowana w tym przeglądzie pochodzi z okresu od 2001 r. do 2 czerwca 0201 r.
Wyniki:Nowatorskie terapie PD(Choroba Parkinsonachoroba)są dostępne, opierają się głównie na Rivastigmine i Donepezil, oferują spowolnienie postępu choroby na wczesnym etapie, ale mają wiele wad. Naukowcy próbują znaleźć potencjalny lek przeciwko PD, który jest sprawny w zapobieganiu lub leczeniu postępu choroby, ale nadal wymaga dalszej identyfikacji. Uważa się, że głównymi sprawcami neurodegeneracji są urazy oksydacyjne i dysfunkcja mitochondriów. Jedynym czynnikiem sprawczym we wszystkich interakcjach są reaktywne formy tlenu (ROS) prowadzące do PD(Choroba Parkinsonachoroba), z dysfunkcji mitochondriów, toksyczność agregacyjną -syn i degenerację neuronów DA. Jest to oczywiste na podstawie równowagi redoks, która wydaje się być imperatywnym podejściem terapeutycznym przeciwko PD i była niezbędna dla znaczącej aktywności neuronalnej.
Wniosek:Nasze badanie wyjaśnia nowo odkryty TCM (Tradycyjny chińskiLekarstwo)oraz ich właściwości neuroprotekcyjne i antyoksydacyjne. Ale przywołaj także możliwe metody leczenia PD(Choroba Parkinsonachoroba)dla przyszłych badaczy.
Słowa kluczowe:Choroba Parkinsonachoroba, Reaktywne formy tlenu,Tradycyjny chińskiLekarstwo, alfa-synukleina, neuron dopaminergiczny
tradycyjna chińska MedycynaHerba Cistanchemoże leczyćChoroba Parkinsona
Produkty Cistanche z Chengdu Wecistanche
1. Wstęp
Choroba Parkinsonachoroba(PD) jest drugim na świecie postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym i powszechnym, przewlekłym schorzeniem po chorobie Alzheimera (AD). PD(Choroba Parkinsonachoroba)jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym związanym z wiekiem, występującym u około 1 procenta osób powyżej 60 roku życia i 4 procent populacji powyżej 85 roku życia (Wright Willis i in., 2010). Główne czynniki zaangażowane w inicjowanie PD(Choroba Parkinsonachoroba)to zwyrodnienia neuronów dopaminergicznych (DA) i nagromadzenie synukleiny ( -syn) w istocie czarnej par compact (SNP) mózgu. PD(Choroba Parkinsonachoroba)powoduje drżenie, sztywność i spowolnienie ruchów (Hirsch i in., 2016; Kalinderi i in., 2016; Van Den Eeden i in., 2003). Według statystyk PD dotyka 0,3 procent całej populacji w krajach uprzemysłowionych, podczas gdy rozpowszechnienie wskazuje na wzrost o ~1 procent populacji w wieku powyżej 60 lat (Zou i in., 2014). Jednocześnie zgłoszone wskaźniki zapadalności na PD wynoszą 8-18 na 100 tys. osób rocznie. W ciągu ostatnich 60 lat początek PD wykazywał znaczny wzrost częstości występowania (ryc. 1). Z ogólnoświatowych metaanaliz wynika, że częstość występowania PD jest około 40 razy bardziej dominująca u osób w wieku 80–80 lat niż u osób w wieku 40–49 lat (de Lau i Breteler, 2006). Zwykle PD jest wyjątkowe u jednostek<40 years="" old="" (chong="" et="" al.,="" 2015).="" but="" patients="" are="" apt="" to="" live="" with="" the="" disease="" for="" many="" years="" due="" to="" its="" slow="" and="" progressive="" nature="" (trinh="" and="" farrer,="" 2013).="" therefore,="" the="" vast="" spreading="" rate="" of="" pd="" tends="" to="" be="" high="" in="" the="" elderly="" (i.e.,="" 80="" years="" of="">
Ponadto badania wykazały, że PD(Choroba Parkinsonachoroba)jest wyższy w populacjach mężczyzn niż u kobiet (Lin i Farrer, 2014). Różnicę obliczono statystycznie między dwiema grupami wiekowymi (49–59) (Blandini, 2013). Jednak różnica między płciami była stosunkowo mniejsza w wieku 49–59 lat i znacznie bardziej znacząca u osób w wieku około 80 lat (Li i in., 2011). Jedna z głównych głównych przyczyn PD(Choroba Parkinsonachoroba)to reaktywne formy tlenu (ROS), które aktywnie degenerują neurony DA i wzmacniają nieprawidłowe fałdowanie białka -syn jako toksyczne jednostki wewnątrzkomórkowe (Wang i wsp., 2015; Yan i wsp., 2013). Biorąc pod uwagę wymagania społeczne i obciążenia ekonomiczne dotkniętych chorobą rodzin, neurobiolog pilnie identyfikuje i rozwija neuroprotekcyjne leki terapeutyczne o właściwościach antyoksydacyjnych.
Ryc. 1. Opisanie podsumowania częstości występowania PD(Choroba Parkinsonachoroba)w populacji chińskiej w porównaniu z Europą, a także przedstawiając metaanalizę rozpowszechnienia PD na świecie, w tym koszt na pacjenta z chP.
1.1. Różnice w oznakach i objawach PD
Najwyższe charakterystyczne funkcje motoryczne obejmują bradykinezję, sztywność, drżenie spoczynkowe i niepewność postawy. Na cechy niemotoryczne składały się objawy psychiatryczne, upośledzenie funkcji poznawczych, dysfunkcja węchowa i dysfunkcja autonomiczna (Li i in., 2011). Dlatego wiele PD(Choroba Parkinsonachoroba)podkategorie, w tym niestabilność postawy i drżenia związane z niepowodzeniami poznawczymi, trudności w przewidywaniu i wyższe zaawansowanie choroby (Su i in., 2021). Dodatkowe podtypy sugerują różne mechanizmy patogenetyczne i rozwój kilku PD(Choroba Parkinsonachoroba)cechy (Surmeier i in., 2017). Neuropatologicznie, PD dzieli się na kategorie według utraty neuronów, związanej z akumulacją -syn jako ciałka Lewy'ego (LB) i wtrąceniami cytoplazmatycznymi, szczególnie w pniu mózgu i obszarach korowych mózgu (Poewe i wsp., 2017). Aktualne badania wykazały, że stres oksydacyjny, niewłaściwe obchodzenie się z białkami i dysfunkcja mitochondriów odgrywają istotną rolę w patogenezie sporadycznej PD. Metody te przekonują czynniki niegenetyczne, prawdopodobnie w interakcji z podatnymi czynnikami genetycznymi (Lu i in., 2017). W związku z tym potrzebna jest świadomość dotycząca czynników niegenetycznych, aby zrozumieć patogenezę choroby i skutecznie doskonalić strategie terapeutyczne (Lu i in., 2013). Obszerne, dobrze zaplanowane i przyszłe badanie populacyjne jest odpowiednie do zbadania skuteczności kilku potencjalnych czynników ryzyka i ich powiązań (Wang i in., 2011). Stres oksydacyjny (OS) odgrywa kluczową rolę w zaburzeniach neurologicznych; ostatnio szczególną uwagę zwrócono na OS w kilku chorobach mózgu, w tym w chP. W rzeczywistości nadmierna produkcja ROS w miejscach mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów (ETC) jest uważana za nową przyczynę śmierci neuronów (Bohnen i Albin, 2011). Do tej pory nie ma trwałego lekarstwa na PD, a leczenie jest na ogół objawowe. Ostatnio dostępne podejścia do leczenia chorób neurodegeneracyjnych są ukierunkowane tylko na niewielką część populacji, jedynie redukując objawy zaburzeń i nie zapobiegając postępom choroby (Selikhova i in., 2009). Dlatego naukowcy skierowali swoje zainteresowanie w stronę neuroprotekcyjnego TCM (Tradycyjny chińskiLekarstwo)o właściwościach antyoksydacyjnych, aby zapobiegać i leczyć postęp PD poprzez ukierunkowanie na produkcję wolnych rodników w mitochondriach ETC w celu zmniejszenia OS.
1.2. Zaburzenia mitochondrialne i PD(Choroba Parkinsonachoroba)
Mitochondria ilustrują kluczowe role w życiu i śmierci komórki organizmu. Mitochondria przeprowadziły szereg głównych zmian regulacyjnych w komórkach organizmów: generacje ROS (Han i wsp., 2020), apoptotyczną śmierć komórek (Tamtaji i wsp., 2020), homeostazę wapnia (Elyasi i wsp., 2020), metabolizm aminokwasów i azotu , produkcje ATP, hem oraz biosynteza i detoksykacja żelaza i siarki (De Virgilio i in., 2016; Kulisevsky i in., 2013). Mitochondria dostarczają ogromnej ilości energii komórkowej w formie ATP poprzez cykl fosforylacji oksydacyjnej; dzięki temu cyklowi elektrony są przenoszone z kofaktorów przez kompleksy I–IV, znajdujące się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (Yang i wsp., 2020). W różnych miejscach mitochondrialnej ETC, ROS mogą być generowane, szczególnie w kompleksach I do III, gdzie elektrony prawie nie przepuszczają tlenu i tworzą anion ponadtlenkowy (O2.-), aby wytworzyć ROS w mitochondriach (Yamaguchi i wsp., 2020). Mitochondria są głównym miejscem produkcji ROS na poziomie komórkowym, a około 1–4 procent mitochondrialnego spożycia O2 jest przekształcane w ROS (Ahmed i wsp., 2021). Poza tym w ETC zachodzą reakcje enzymatyczne z udziałem enzymów – dehydrogenazy ketoglutaranowej, która wytwarza ponadtlenek. Maksymalny komórkowy ponadtlenek przekształcony w H2O2, albo przez reakcję redoks, albo spontaniczną dysmutazę (Akanji i wsp., 2021). H2O2 jest stabilnym i przepuszczalnym przez błony, reaktywnym wolnym rodnikiem, stosunkowo ma długi okres trwałości i umożliwia dyfuzję w obrębie komórek. Jako forma o aktywności redoks, H2O2 może uszkadzać niektóre enzymy poprzez utlenianie ich grup tiolowych. H2O2 może zostać zniszczony przez mitochondrialne systemy antyoksydacyjne i cytozolowe. Może generować reaktywne rodniki hydroksylowe (OH) w obecności kationów Fe plus 2 w reakcjach Fentona (Bento-Pereira i Dinkova-Kostova, 2021). Ze względu na silny potencjał utleniający OH może uszkadzać makrocząsteczki (DNA i białko) w miejscach pochodzenia. Później grupy OH stają się niezwykle niebezpiecznym elementem dla organizmu poprzez rozregulowanie mitochondrialne, istotną przyczynę PD(Choroba Parkinsonachoroba).
tradycyjna chińska MedycynaCistancheMócleczyć chorobę Parkinsona
cistanche tubulosa vs deserticola
1.3. ROS i PD
Generowanie ROS przez syntazę NO wiąże się z szeregiem szkodliwych zachowań. Mitochondria są również źródłem ROS, który wydaje się przyczyniać do starzenia się i chorób neurodegeneracyjnych. Innymi przykładami generowania ROS są kompleksy metali, cytochrom P450 i oksydaza monoaminowa (Yan i wsp., 2013). Uszkodzenie oksydacyjnego DNA z powodu ROS jest jedną z widocznych jednostek w PD(Choroba Parkinsonachoroba)(Chen i in., 2020). Główną przyczyną śmierci komórek nerwowych jest dysfunkcja mitochondriów i OS. Następnie podejścia terapeutyczne, które poprawiają ROS i poprawiają funkcje mitochondriów w zapobieganiu PD(Choroba Parkinsonachoroba)są dokładnie wyjaśnione w obecnym scenariuszu. ROS, takie jak rodniki hydroksylowe, nadtlenek wodoru i ponadtlenek, są stale produkowane w organizmach tlenowych. W normalnych warunkach fizjologicznych poziom produkcji ROS pozostaje w równowadze z pojemnością antyoksydantów. OS stanowi poważne zagrożenie dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zwłaszcza ze względu na wysokie zużycie tlenu, a także jego wzbogacenie w wielonienasycone kwasy tłuszczowe, co czyni go podatnym na peroksydację lipidów. To kilka czynników, które powodują zwiększenie produkcji ROS w PD (Fu i wsp., 2020). Urazy spowodowane OS powiązano z patogenezą chorób neurodegeneracyjnych, w tym PD(Choroba Parkinsonachoroba)i różne inne powiązane zaburzenia (ryc. 2). PD(Choroba Parkinsonachoroba)ma różne cechy patologiczne, w tym nieprawidłowe odkładanie się białek (-Syn) połączone z aktywacjami mikrogleju i zmianami w równowadze redoks tkanek w celu indukcji ROS (Angelova, 2021). To jest powód, dla którego PD(Choroba Parkinsonachoroba)przyczynia się do zwiększenia produkcji ROS. Metody te są przekonywane czynnikami niegenetycznymi, prawdopodobnie w interakcji z podatnymi czynnikami genetycznymi (Ghosh i wsp., 2020). W związku z tym potrzebna jest świadomość dotycząca czynników niegenetycznych, aby zrozumieć patogenezę choroby i skutecznie poprawić strategie terapeutyczne. Podczas gdy niedobory kompleksu I w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym, rozregulowanie generacji apoptozy neuronów, degeneracje neuronów DA i mutacje genetyczne LRRK2, SNCA, PINK1, wszystkie są możliwymi przyczynami powstawania ROS w PD (Dorszewska i wsp., 2021). W rzeczywistości nadmierny udział w produkcji ROS powoduje stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny jest powiązany z patogenezą PD (A i wsp., 2020). Potrzebne są duże ilości przeciwutleniaczy, aby uzyskać efekty obronne w OUN pacjentów z ChP. Poza tym podawanie przeciwutleniaczy jest niewystarczające, aby wyeliminować toksyczność ROS w dużych dawkach, co skutkuje małym okienkiem terapeutycznym otwartym w zaburzeniu neurologicznym. Wskazało to na potrzebę alternatywnych podejść do przeciwdziałania terapeutycznego i neutralizacji szkodliwych skutków ROS. Następnie, aby przywrócić komórkową równowagę redoks poprzez właściwości przeciwutleniające z ziołolecznictwa (Zeng, 2017).
Ryc. 2. Możliwe mechanizmy działania dysfunkcji mitochondriów poprzez ROS prowadzące do PD(Choroba Parkinsonachoroba).
1.4. Stres oksydacyjny (OS) i PD(Choroba Parkinsonachoroba)
OS jest kluczowym mechanizmem zaburzeń neurologicznych, które mogą bezpośrednio uszkadzać OUN. OS jest reakcją kaskadową charakteryzującą się znacznym wzrostem zawartości utlenionych związków. Te wzmożone utlenianie związków zaburzało zapotrzebowanie na tlen i zmniejszało antyoksydanty. W związku z tym powstają niestabilne i cytotoksyczne cząsteczki zwane wolnymi rodnikami (ROS). Niewielka ilość ROS nie powoduje uszkodzeń i koordynuje się z systemem antyoksydacyjnym organizmu, aby utrzymać normalną homeostazę. Przeciwutleniacze są reprezentowane przez enzymy przeciwutleniające jako czynniki ochronne dla ROS, np. katalaza (CAT), dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i transferaza S-glutationowa (GST); natomiast nieenzymatyczne czynniki antyoksydacyjne obejmują karotenoid, melatoninę i mikroelementy (Blesa i wsp., 2015). Czynniki te łączą się ze sobą, aby chronić przed urazami ROS. Enzymy, takie jak SOD, zwykle działają w połączeniu z nieenzymatycznymi czynnikami antyoksydacyjnymi, zwanymi kofaktorami, i ustanowionymi schronieniami antyoksydacyjnymi w celu neutralizacji wolnych rodników, a tym samym przywrócenia normalnej wewnętrznej homeostazy. Jednak gdy ROS przewyższa aktywność antyoksydacyjną komórek, pojawia się OS, co prowadzi do akumulacji związków cytotoksycznych, które powodują awarię enzymów, zaburzenia białek (-Syn) i utlenianie lipidów (Sarrafchi i wsp., 2016). Ponadto OS prowadzi do zniszczenia tkanek neuronalnych DA w SNPc, co jest istotne w PD(Choroba Parkinsonachoroba)patogeneza. Nie ma wątpliwości, że OS ma znaczący udział w OUN jako oksydacyjne uszkodzenie lipidów, białek i DNA. Jednak wielonienasycone kwasy tłuszczowe są najbardziej podatne na peroksydację lipidów, a OS poważnie wpływa na funkcję lipidów w utrzymaniu płynności i przepuszczalności błony. Podobnie uszkodzenie DNA przez OS zmienia jego właściwości kodujące podczas transkrypcji lub zakłóca normalne funkcje metaboliczne, a to uszkodzenie występuje głównie w modyfikacjach potranslacyjnych (Narne i wsp., 2017). W rezultacie kilka genów powodujących PD, takich jak PINK1, DJ-1, PARKIN, LRRK2 i SNCA, wygenerowało i wpływa na funkcjonowanie mitochondriów, powodując wytwarzanie ROS podatne na OS. Dlatego też metody homeostazy komórkowej, takie jak mitofagia i proteasomy ubikwityny, są również pod wpływem OS (Desai i wsp., 2018). Interakcja między różnymi mechanizmami genetycznymi i sporadycznymi przyczynia się do neurodegeneracji w wyniku reakcji oksydacyjnych prowadzących do OS, uszkadzających ważne komórkowe białka patogenne (-syn) i powodujące degenerację neuronów DA (ryc. 3). Dlatego różne monogenowe formy PD(Choroba Parkinsonachoroba)zostały odkryte z mutacjami w bogatej w leucynę kinazie powtórzeń-2 (LRRK2). LRRK2 jest najczęstszą przyczyną sporadycznej i genetycznej PD. LRRK2 jest złożonym białkiem z mutacjami domeny katalitycznej zaangażowanymi w patogenezę PD(Choroba Parkinsonachoroba)(Shah i in., 2018). Powszechna mutacja G2019S wiąże się ze zwiększoną aktywnością kinazy i powoduje defekty w autofagii, strukturze cytoszkieletu i transporcie pęcherzyków synaptycznych. Ostatnio zaobserwowano, że LRRK2-G2019S indukuje OS i urazy poprzez inaktywację mitochondrialnych przeciwutleniaczy, które są w stanie regulować działania LRRK2 na poziomie mitochondrialnym. Stąd antyoksydanty są wymagane do utrzymania środowiska oksydacyjnego i minimalizacji uszkodzeń ROS na poziomie mitochondrialnym (Ramos-Gonzalez i wsp., 2021). Głównym źródłem przeciwutleniaczy są leki ziołowe, w tym różne inne związki, które brały udział w zmniejszeniu produkcji ROS podczas leczenia, na przykład flawonoidy pochodzenia roślinnego (tab. 1).
Rys. 3. Przedstawienie możliwego mechanizmu stresu oksydacyjnego poprzez ROS prowadzące do PD(Choroba Parkinsonachoroba). ROS generowane w mitochondrialnym ETC poprzez reakcję redoks. Z powodu braku przeciwutleniaczy, nadmiar ROS generował i zaburzał SNCA, PINK-1, DJ-1 i LRRK-2, tworząc białko -Syn. Ta mutacja genetyczna osłabiła szlaki degradacji białka poprzez inaktywację maszynerii lizosomalnej, aw rezultacie nagromadzenie -Syn powoduje demencję z ciałami Lewy'ego, początkową formę stresu oksydacyjnego. Co więcej, nadmierna produkcja ROS również zaburzała równowagę systemu obrony antyoksydacyjnej w komórkach i prowadziła do gromadzenia się żelaza. Ta akumulacja żelaza powoduje uszkodzenie metabolizmu dopaminy. W skrócie, rysunek wyjaśnia początkową rolę ROS poprzez różne ścieżki generowania stresu oksydacyjnego, który jest główną przyczyną PD(Choroba Parkinsonachoroba)w komórkach neuronalnych.
1.5. -Syn i PD(Choroba Parkinsonachoroba)
Białko-syn związane z mitochondriami uczestniczyło w mitochondrialnej produkcji energii i biogenezie ogólnie związanej z PD(Choroba Parkinsonachoroba)patogeneza (Ryan i wsp., 2015). Fibrylarne, oligomeryczne i nierozpuszczalne -Syn są białkami neurotoksycznymi, na które wpływa kilka czynników. Wzory ciał Lewy'ego i neuryty Lewy'ego w neuronach PD(Choroba Parkinsonachoroba)pacjenci są zagregowanymi inkluzjami -syn (Lashuel et al., 2013). Te akumulacje -syn odgrywają główną rolę w progresji PD i zwiększają zagrożenie demencją z ciałami Lewy'ego (Mittal et al., 2017). W badaniu tkanek mózgowych pacjentów z chorobą Parkinsona protofibryle i oligomery -syn są silnie regulowane w górę (Duffy et al., 2018). -syn może wiązać się i lokalizować z błoną mitochondrialną i przerywać jej funkcje. Kilka czynników działających na strukturę -syn obejmuje modyfikacje potranslacyjne i mutacje genetyczne (Ono et al., 2011). Poza tym, aktywność -syn zmniejszająca aktywność kompleksu I i III w mitochondrialnej błonie wewnętrznej myszy sugeruje ścisłe powiązanie między funkcjami mitochondriów i -syn poprzez regulacje metabolizmu lipidów (Ferrer et al., 2011). Mutacje -syn (A30P i A53T) w błonie wewnętrznej mitochondriów są odpowiedzialne za zdolność amfifilową fosfolipidów, prowadząc do dysfunkcji mitochondriów poprzez zatrzymanie aktywności kompleksu I (Guardia-Laguarta i wsp., 2014). In vivo mutacja -syn A30P może przyczyniać się do uszkodzeń oksydacyjnych w mitochondriach i wyzwalać apoptozę mitochondrialną (Kleiner i wsp., 2021). Ten utleniający i nitratywny wpływ na reszty -syn promował nieprawidłowe agregacje -syn. Podczas gdy mutacje LRRK2, DJ-1, Parkin i PINK1 rozpoznane w genetyce PD stymulowały akumulację -syn, wywołując stres oksydacyjny i zakłócając wewnętrzne środowisko homeostazy neuronu (Shah i wsp., 2020). Chociaż mechanizmy toksyczności -Syn na błonie mitochondriów pozostają subtelne, prowokującą wskazówką jest to, że dysfunkcja mitochondriów może być pierwszym czynnikiem zaangażowanym w neurotoksyczne agregacje -Syn w neuronie DA SNPc. Ostatnio badania przeprowadzone na myszach Mito-Park potwierdziły, że uszkodzenie mitochondrialnego DNA jest zaangażowane w agregację formacji -syn obok formacji ciał Lewy'ego. Podsumowując, prawdopodobnie istnieje wzajemny związek między patologią zagregowaną -syn a dysfunkcjami mitochondriów, podczas gdy mutacje DJ-1 LRRK2, PINK1 i PARKIN są zaangażowane w postęp patologiczny -syn (Ryan i in., 2015). Poza tym, wcześniejsze badania opisywały raczej korzystne efekty działania -syn na poziomie komórkowym niż wspomniane powyżej szkodliwe efekty. Okazało się, że w określonych warunkach -syn działa jako białko pomocne w życiu komórek. Dzieje się tak, gdy endogennemu synowi przeciwdziała się zatruciem metamfetaminą. Natomiast rozregulowanie białka opiekuńczego cysteina-string-alfa prowadzi do patologii komórek, której przeciwdziała nadmierna ekspresja -syn. W serii z tym, ekspresja ekspresji -syn w górę chroniła komórki przed oksydacyjnym uszkodzeniem dopaminy. Ponadto skrócenie -syn wraz z niedoborami - i -synukleiny zmodyfikowało strukturę i funkcję mózgu (Oueslati i in., 2015; Ryskalin i in., 2018).
1.6. Neurony dopaminergiczne (DA) i PD(Choroba Parkinsonachoroba)
DA is a neurotransmitter under physiological conditions and shows an integral role in locomotory movement, learning, and memory (Mishra et al., 2018). DA is also one of the most widely deliberated neurotransmitters in the brain due to its contribution to neurological and numerous mental disorders. In the CNS of mammals, midbrain dopaminergic neurons are the primary source of producing DA. DA group cells function for the brain's identification and localization via histo fluorescence (Beaulieu and Gainetdinov, 2011). DA is anatomically and functionally situated in the mesencephalon and diencephalon of the brain region (Carmichael et al., 2021). This brain region consisted of nearly 90% of the DA brain cells. Most likely, the very popular is the nigrostriatal system, which originates in SNPc. The SNPc pathway plays an essential function in controlling voluntary motor movements (Speranza et al., 2021). DA neurons are related to >1 procent całkowitej liczby neuronów w mózgu i odgrywa znaczącą rolę w regulowaniu różnych cech prostego mózgu. Prawdopodobnie biorą udział w zachowaniach motorycznych, motywacjach i pamięci roboczej (Walton i in., 2020). W toksyczności neuronów DA, stres oksydacyjny odgrywa dominującą rolę poprzez rozregulowanie mitochondriów, główną przyczynę PD(Choroba Parkinsonachoroba)(Ferrazzoli i in., 2020). TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)odegrał istotną rolę w przywracaniu zwyrodnieniowych neuronów DA poprzez właściwości antyoksydacyjne jako część tradycyjnej recepty w historii medycznej (Chen i wsp., 2007). Wcześniejsze badania potwierdziły, że TCM o właściwościach antyoksydacyjnych wspiera ulepszone neurony DA eksponowane na 6-OHDA w różnych modelach PD i upośledzone funkcje pamięci (Zhang i in., 2015; Zou i in., 2014). Poprzednio stosowany neuroprotekcyjny TCM o wielu właściwościach wymieniono poniżej.
tradycyjna chińska MedycynaCistancheMócleczyć chorobę Parkinsona
Antocyjany
2. Wcześniejsze cele terapeutyczne neuroprotekcyjnego TCM o właściwościach antyoksydacyjnych przeciwko PD(Choroba Parkinsonachoroba)
Ginkgo biloba [G. biloba] jest bardzo popularnym TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)i jej ekstrakty szeroko stosowane w leczeniu zaburzeń pamięci przez długi czas (Li i wsp., 2020). Wstępne leczenie ekstraktem G. Biloba zmniejszyło degenerację neuronów DA u szczurów doświadczalnych zatrutych neurotoksyną 6-hydroksydopaminą (6-OHDA), w zależności od dawki (Guo i wsp., 2015; Ren i Zuo, 2012 ). Dalszy ekstrakt z G. Biloba poprawił deficyty motoryczne, poprawił koordynację mięśniową, zneutralizował produkty uboczne peroksydacji lipidów i przywrócił glutation (GSH) w SNPc. Podczas wstępnej obróbki ekstraktu G. Biloba odzyskane katalazy i dysmutazy ponadtlenkowe (SOD). EGb761 jest składnikiem G. Biloba i znacznie poprawił dysfunkcje u myszy zatrutych 1-metylo-4-fenylem-1, 2, 3, 6-tetrahydropirydyną (MPTP). Poza tym EGb761 znacznie zmniejszył indukowaną przez MPTP utratę poziomów dopaminy w mózgu (B ajenaru i wsp., 2021). Neuroprotekcyjne działanie EGb761 przeciwko leczeniu MPTP było związane z redukcją generacji ROS i zahamowaniem peroksydacji lipidów (Yin i wsp., 2021). Podobnie wstępne leczenie ania somnifera [W. Ekstrakt z Somnifera] wykazał właściwości antyoksydacyjne w modelach PD (szczurów) traktowanych 6-OHDA (Rajput et al., 2017; Sengupta et al., 2016). W innym badaniu, jednoczesne podawanie ekstraktu Centella Asiatica szczurom traktowanym MPTP znacząco przywróciło toksyczność indukowaną MPTP w biomarkerach oksydacyjnych i zwiększyło liczbę enzymów przeciwutleniaczy w prążkowiu i hipokampie (Haleagrahara i Ponnusamy, 2010). Co więcej, Rhizoma Curcuma longa w chińskim Jiang Huang po leczeniu znacząco hamowała redukcję GSH generowanego przez MPTP i peroksydację lipidów oraz poprawiała ekspresję SOD i SNPc (Jurenka, 2009). Podobnie, Quercus dentata (Q. dentata) po chińsku [Hu shu] jest słynnym TCM i znacznie osłabił degeneracje poprzez ekspozycję na 6-OHDA w PD(Choroba Parkinsonachoroba)modele szczurze (Taib i in., 2020). Ponadto Q. dentate po leczeniu zmniejszył generacje mitochondrialnych ROS, poprawił ekspresję SOD i peroksydazy glutationowej (GPx) w porównaniu z grupami kontrolnymi (Lee i wsp., 2020). Dalsze wstępne leczenie kwercetyną poprawiło równowagę motoryczną i koordynację sygnałów u eksperymentalnych myszy leczonych MPTP i znacznie obniżyło poziom 4-hydroksy-2- nominalnego (4-HNE) w SNPC mózgu w porównaniu z grupami kontrolnymi. Poza tym ekstrakt kwercetyny posiadał właściwości antyoksydacyjne, znacznie zmniejszał produkcję ROS i wzmacniał ekspresję SOD w mózgu (Benameur i wsp., 2021; Gomes i wsp., 2014). Radix Scutellaria (R. Scutellaria) w języku chińskim [Huang qin] jest jednym z skutecznych TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)leki szeroko stosowane w leczeniu demencji u osób starszych. Na przykład, R. Scutellaria chronił neurony dopaminy przed toksyną i poprawiał funkcje motoryczne u myszy laboratoryjnych leczonych MPTP w zależności od dawki. Podczas gdy R. Scutellaria przywrócił ekspresję biomarkera antyoksydacyjnego w prążkowiu mózgu (Gaire i wsp., 2014; Zhao i wsp., 2020). W PD(Choroba Parkinsonachoroba),apoptoza została uznana za główny mechanizm śmierci neuronów DA. Kilku inicjatorów i kaspaz kata interweniuje w apoptozę. Aktywacja kaspazy inicjującej-9 pośredniczyła w wewnętrznej ścieżce zwanej słynną ścieżką, w której pośredniczą mitochondria. Podobnie aktywacja kaspazy-8 pośredniczyła w zewnętrznym szlaku apoptotycznym znanym jako szlak, w którym pośredniczą receptory śmierci komórkowej. Obie kaspazy inicjujące łączą się w jedną ścieżkę kaspaz katów i składają się z kaspazy-3 i kaspazy-6. Dlatego aktywacja kaspaz kata prowadzi do cech morfologicznych apoptozy, takich jak późniejsze fragmentacje DNA. Zgromadzone badania wykazały antyapoptotyczne właściwości kilku chińskich ekstraktów ziołowych. Te antyapoptotyczne właściwości TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)odgrywają bardzo ważną rolę w zwalczaniu PD i jego progresji. Na przykład, wstępne leczenie ginsenozydem (Rg1), lekiem na bazie żeń-szenia Radix w języku chińskim, zwanym [Ren shen], wzmocnił antyapoptotyczne białko Bcl-2 i mRNA Bcl-2 i zmniejszyło proapoptotyczne Bax, ekspresje mRNA Bax u myszy leczonych MPTP (Lee i wsp., 2012; Zhou i wsp., 2014). W innym badaniu Herba Cistanche (H. Cistanche) w języku chińskim [Rou Cong Rong] zatrzymała redukcję dopaminy i poprawiła funkcje motoryczne podczas leczenia u myszy wystawionych na działanie MPTP. Ponadto H. Cistanches zmniejsza indukowaną przez MPTP aktywację szlaków sygnałowych proapoptotycznej kaspazy-3 i kaspazy-8 (Li i wsp., 2016). Podczas gdy badanie ekstraktu Fructus Mori (F. Mori) po chińsku zwane [Sang Shen] na myszach zatrutych MPTP wykazało, że znacznie poprawiło to deficyt motoryczny i zmniejszyło liczbę mitochondrialnych generacji ROS w porównaniu z grupą kontrolną (Deng i wsp., 2014; Kim i Och, 2013). Badanie in vitro, ekstrakt z owoców morwy po leczeniu chronił linie komórkowe SHSY5Y poprzez hamowanie apoptotycznej ścieżki sygnałowej (Liu i wsp., 2020; Tam i wsp., 2021). Podobnie, wyciąg z Radix Notoginseng (R. Notoginseng) w języku chińskim [San Qi] po leczeniu zmniejszył ekspresję -Syn i kontrolował prokaspazę-3, prokaspazę-9 kaspazę-12, i proapoptotyczne ekspresje sygnałowe w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto R. notoginseng promował cząsteczki o właściwościach antyoksydacyjnych i hamował ekspresję enzymów prozapalnych u szczurów z modelami PD (Lan i wsp., 2012). Radix chuanxiong (R. chuanxiong) w języku chińskim [Chuan xiong] jest bardzo popularnym TCM i od setek lat jest szeroko stosowany w leczeniu chorób nerek, serca i mózgu (Chen i in., 2019; Zeng, 2017). Podawanie bis-nitronu tetrametylopirazyny (TN-2), pochodnej R. chuanxiong, szczurom wystawionym na działanie MPTP przez 14-dni zapobiegło redukcji dopaminy w porównaniu z grupą kontrolną (Zeng et al., 2018 ). Ponadto, TN-2 podczas leczenia kontrolował dysfunkcje ekspresji Bcl-2 i Bax oraz aktywował białka kaspazy (Jin i wsp., 2014).
Podobnie Radix Salviae Miltiorrhizae (RS Miltiorrhizae), w języku chińskim [Danshen], jest dobrze znanym tradycyjnym ziołem stosowanym od tysięcy lat w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Tanshinon I jest jednym z głównych bioaktywnych flawonoidów RS Miltiorrhizae. Modulacja nadmiernej reakcji mikrogleju może oznaczać nowy cel terapeutyczny, zmniejszający postęp zaburzeń neurologicznych. Tanszynon I został oceniony w celu zmniejszenia neurozapalenia podczas leczenia poprzez hamowanie ekspresji mRNA TNF- , IL-1 , iNOS oraz uwalnianie TNF- i tlenku azotu (NO) w mikrogleju aktywowanym lipopolisacharydem (LPS) szlaku (Phung i in., 2020).
Podczas gdy aktywacja mikrogleju może zapewnić neuroprotekcję poprzez hamowanie stanów zapalnych układu nerwowego. To komórkowe zapalenie nerwów zostało powiązane jako jeden z czynników sprawczych różnych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak PD(Choroba Parkinsonachoroba). Szlak metaboliczny sfingolipidów (SMP) odgrywa istotną rolę w proliferacji komórek, przeżyciu, chemotaksji i zapaleniu nerwów w makrofagach obwodowych. Kinaza sfingozyny1 (SphK1), ważny enzym SMP, i jej receptory ulegają ekspresji w komórkach mikrogleju myszy, gdzie SphK1 zmienia ekspresję prozapalnych cytokin tlenku azotu w mikrogleju eksponowanym na LPS. Traktowanie LPS poprawiło ekspresję mRNA i białek SphK1 w mikrogleju. Tłumienie SphK1 przez jego inhibitory zmniejszyło ekspresję mRNA iNOS, TNF-, IL-1 oraz uwalnianie TNF- i tlenku azotu (NO) w mikrogleju aktywowanym LPS (Jiang i wsp., 2020).
Ponadto dodanie fosforanu sfingozyny 1 (S1P), produktu rozpadu metabolizmu sfingolipidów, zwiększyło poziomy ekspresji TNF-, IL-1 i iNOS oraz produkcję TNF- i NO w aktywowanym mikrogleju. Podsumowując, supresja SphK1 w aktywowanym mikrogleju hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych i NO, a dodanie egzogennego S1P do aktywowanego mikrogleju wzmacnia ich odpowiedzi zapalne. Poza tym, przewlekła produkcja cytokin prozapalnych przez mikroglej jest również zaangażowana w modulację SphK1, S1P i stany zapalne układu nerwowego (Yuan i wsp., 2020). Dlatego metabolizm sfingolipidów pod TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)leczenie może być postrzegane jako przyszłe potencjalne podejście terapeutyczne w kontroli zapalenia nerwów w celu leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych (Rahman i wsp., 2021).
Jak wspomniano powyżej, wszystkie TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)i ich neuroprotekcyjne role poprzez śledzenie różnych mechanizmów przeciwko PD(Choroba Parkinsonachoroba)odegrał znaczącą rolę w naukach neurologicznych. Jednak badania nad nimi nie wystarczają do spełnienia faktycznego wymogu PD, aby zapobiec lub całkowicie wyeliminować. Dlatego badacze mózgu na całym świecie pracują nad substancjami neuroprotekcyjnymi i ekstraktami z leków ziołowych, aby odkryć skuteczne leczenie PD. W związku z tym opracowanie nowego syntetycznego lub znalezienie naturalnego leku do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych jest pilnym i trudnym zadaniem w naukach podstawowych i medycynie klinicznej. Terapie zastępcze oparte na dopaminie składają się z prekursorów dopaminy; jednak w przyszłości mogą pojawić się niekorzystne efekty przy długotrwałym stosowaniu (Wu i in., 2021). Nowatorska farmakoterapia i terapie zastępowania komórek rutynowo stosowane wcześniej na modelach ludzkich wymagają szeroko zakrojonych ocen (Zhu i wsp., 2021).
tradycyjna chińska MedycynaCistancheMócleczyć chorobę Parkinsona
cistanche propiedades
3. Niedawno odkryty neuroprotekcyjny TCM o właściwościach antyoksydacyjnych przeciwko PD(Choroba Parkinsonachoroba)
Obecne dostępne metody leczenia zaburzeń neurologicznych są ukierunkowane tylko na niewielką część osób, prawie nie łagodzą objawów choroby i nie zatrzymują postępu. Zatwierdzone przez US Food and Drug Administration (FDA) leki przeciwko PD(Choroba Parkinsonachoroba), takie jak Rivastigmine i Donepezil, zmniejszają PD(Choroba Parkinsonachoroba)objawy i spowalniają postęp, ale niebezpieczne dla długotrwałego stosowania. Leczenie L-DOPA poprawiło objawy motoryczne PD(Choroba Parkinsonachoroba)u większości pacjentów, ale często powodował powikłania ruchowe, rozpoznawane jako dyskineza wywołana L-DOPA ze względu na jej długotrwałe stosowanie. Obecnie dostępne leki do leczenia PD zatwierdzone przez FDA(Choroba Parkinsonachoroba)są oporne na leki przeciwmalaryczne i antybiotyki, inne niż układ sercowo-naczyniowy i hormonalny. Wszystkie takie problemy z obecnymi terapiami prowadzą ostatecznie do trwałego kalectwa lub śmierci pacjentów. Bada się kilka metodologii farmakologicznych, w tym naturalny ekstrakt z TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)wywrzeć korzystny efekt przeciwko PD (Guo i in., 2007). Konwencjonalne leki przeciw parkinsonizmowi skutecznie poprawiają objawy PD w ciągu kilku początkowych lat wystąpienia u pacjentów, jak wspomniano powyżej (Prasad i Hung, 2021). Pacjenci z chorobą Parkinsona czasami rzadziej cierpią z powodu objawów niezwiązanych z motoryką (depresja, lęk i drażliwość). Podczas gdy w inny sposób bardzo cierpią na fluktuacje ruchowe, takie jak objawy czuciowe, neuropsychiatryczne, żołądkowo-jelitowe i autonomiczne, w tym zmęczenie, ból i zaburzenia snu. Te objawy motoryczne i brak motorycznych są prawdopodobnie wynikiem leczenia mediatorami dopaminergicznymi (Rota i wsp., 2020). Różne badania wykazały, że objawy ruchowe PD są powiązane na wszystkich etapach z podstawowym podziałem jakości życia (Meloni i wsp., 2020). TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)ma długą historię zastosowań na całym świecie i jest stopniowo uważany za medycynę alternatywną do eliminowania zaburzeń za pomocą różnych metod (Matos i wsp., 2021; Ren i Zuo, 2012). Długa historia, szerokie zastosowanie, stara tradycja i maksymalna liczba dokumentacji medycznej bez skutków ubocznych podkreślają ogólną wartość TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo). Od kilku lat w wielu czasopismach SCI publikowane są badania nad związkiem między aktywnymi składnikami (receptami) TCM a chorobami neurodegeneracyjnymi. Ta wiadomość zachęca naukowców do zrozumienia mechanizmów TCM z nowej perspektywy badawczej, zapewniając nowe podstawy teoretyczne do zastosowań klinicznych. Dokładny molekularny mechanizm działania TCM o właściwościach antyoksydacyjnych przeciwko chorobom neurologicznym jest wciąż badany i wymaga badań na pełną skalę. Jednak optymalizacja produkcji ROS poprzez szlak antyoksydacyjny Nrf2, który uczestniczy w wytwarzaniu PD poprzez DLB (demencja z ciałami Lewy'ego), jest dobrze przemyślana jako główny cel tych produktów TCM (Ji, (2021) Ji i wsp., 2021a,b). Obiecujący kandydat z neuroprotekcyjnego TCM o właściwościach antyoksydacyjnych wymagał neutralizacji uszkodzeń wywołanych przez ROS poprzez stymulację endogennych enzymów antyoksydacyjnych zlokalizowanych w OUN. Enzymy te obejmowały peroksyredoksyny, katalazy i dysmutazy ponadtlenkowe (Schreibelt i wsp., 2007; van Muiswinkel i wsp., 2005). Transkrypcja białek cytoprotekcyjnych jest kontrolowana przez jądrowy czynnik transkrypcyjny Nrf2, który odgrywa kluczową rolę w regulacji komórkowych reakcji redoks (Nguyen i wsp., 2004). Jednak po ekspozycji na ROS, Nrf2 odłącza się od cytoplazmatycznego Keap1. Następnie przemieszcza się do jąderek jądra, łącząc je z elementami odpowiedzi antyoksydacyjnej w regionach promotora genu i kodującymi enzymy antyoksydacyjne (Nguyen i wsp., 2003). Podobnie, liczne ksenobiotyki zawierające 1, 2-ditiol-3-tion, tertbutylohydrochinon, sulforafan i fumaran dimetylu imitują przejściowe sygnały oksydacyjne wspierające transkrypcję enzymów antyoksydacyjnych kierowanych przez Nrf2- (Itoh i in. ., 2003). W tym artykule dokonujemy przeglądu zaangażowania neuroprotekcyjnego TCM o właściwościach antyoksydacyjnych w zmniejszaniu uszkodzeń wywołanych przez ROS w patologii PD, podążając za domniemanym ochronnym szlakiem generowanym przez antyoksydant Nrf2- (Clements et al., 2006) Tabela 1. Poza tym, wcześniej neuroprotekcyjny TCM wykazywał działanie antyapoptotyczne poprzez wzmocnienie Bcl-2 i zmniejszenie ekspresji Bax na poziomie mRNA podczas leczenia (Li i wsp., 2014; Xue i wsp., 2014). Ponadto te neuroprotekcyjne TCM aktywowały szlaki autofagii i eliminowały nieprawidłową toksyczność białka na poziomie komórkowym w SNPc (Ting i wsp., 2018). OS opisuje destrukcyjne procedury wynikające z braku równowagi między tworzeniem ROS a ograniczoną obroną antyoksydacyjną. Ze względu na zwiększoną produkcję ROS i/lub zaburzoną obronę antyoksydacyjną, zaburzenie komórkowej równowagi redoks ostatecznie prowadzi do zmian oksydacyjnych makrocząsteczek biologicznych, takich jak białka, lipidy i kwasy nukleinowe (Ganie i wsp., 2016).
Badania wykazały, że wiele roślin wykazuje właściwości lecznicze przeciwko chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak PD(Choroba Parkinsonachoroba)w ciągu ostatnich kilku dekad. W tabeli 1 wymieniono nazwy niedawno odkrytych neuroprotekcyjnych składników TCM o właściwościach antyoksydacyjnych. Dlatego celem napisania tego artykułu przeglądowego jest omówienie niektórych znaczących TCM (Baishao, Shichangpu, Danggui, Shanzhuyu, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao w milieuangQin) na ich potencjał neuroprotekcyjny z właściwościami antyoksydacyjnymi jako dodatkowymi cechami przeciwko DLB i PD (Tabela: 1) (Ren i Zuo, 2012).
4. Aktualne problemy do pokonania w terapii PD
W niektórych badaniach wspomniano, że TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)leczenie jest zaangażowane w modyfikację potranskrypcyjną na poziomie mRNA (Lyu i wsp., 2019). Te zmiany mogą być korzystne lub prowadzić do niebezpiecznej roli w PD(Choroba Parkinsonachoroba), wymagały dalszych badań na dużą skalę. Na przykład ekstrakty z liści G. Biloba stosuje się w leczeniu przewlekłych zaburzeń neurologicznych. W związku z tym zastosowano oligonukleotyd mikromacierzy o dużej gęstości, aby opisać efekty transkrypcyjne w korze i hipokampie szczurzych SNPc. Analiza ekspresji genów mRNA wykazała ponad 3-krotną zmianę w ich ekspresji. W korze mRNA dla asocjacji mikrotubul i fosfatazy treoninowej uległy znacznemu wzmocnieniu. Badanie pokazuje, że pokarmy dla szczurów uzupełnione ekstraktem G. Biloba wyróżniają działanie neuromodulatorów in vivo i wykazują zmiany ekspresji genomowej (Singh i wsp., 2019). Dlatego potrzebne są dalsze badania w celu monitorowania biologicznych działań poddanych obróbce ekstraktów na poziomie potranskrypcyjnym. Podczas gdy w innym badaniu splicing prekursorowego mRNA jest niezbędnym krokiem w potranskrypcyjnej modyfikacji ekspresji genów, zapewniającym znaczną ekspansję funkcjonalnych proteomów organizmów eukariotycznych o ograniczonej liczbie genów w neuroprotekcyjnym TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)leczenie. Przeciętny ludzki gen składa się z siedmiu intronów i ośmiu eksonów, wytwarzając trzy lub więcej izoform alternatywnego splicingu mRNA. Badania biochemiczne umożliwiły analizę strukturalną, funkcjonalną i składową kompleksu splicingowego w wielu fazach cyklu spliceosomów. Alternatywne mechanizmy splicingu obejmują połączenia mRNA-białko czynników splicingu z miejscami monitorowania określanymi jako wzmacniacze lub tłumiki. Dlatego mutacje, które prowadzą do chorób, często znajdują się w miejscach splicingu w pobliżu granic aksonów lub intronów, a nawet mogą wystąpić w pobliżu elementów wzmacniających lub tłumiących RNA. Razem, badania te zapewniają systematyczne postrzeganie tego, w jaki sposób zachodzą zespoły spliceosomów, ich dynamika i kataliza oraz jak alternatywny mechanizm splicingu jest kontrolowany i rozwija się przez TCM (Fu i in., 2013; Han i in., 2017). Takie odkrycia czynią z maszynerii spliceosomów nowy i atrakcyjny cel dla TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)i jego składniki jako interwencje terapeutyczne przeciwko PD. Poza tym może stanowić zagrożenie w postaci TCM i jego neuroprotekcyjnego wpływu behawioralnego na zmianę działania maszynerii splicingowej. W OUN splicing alternatywny jest skutecznym mechanizmem regulującym funkcje genów (Su et al., 2018), ale dalsze badania muszą być prowadzone na szeroką skalę pod wpływem neuroprotekcyjnego TCM o właściwościach antyoksydacyjnych w przyszły.
5. Przyszłe cele terapeutyczne PD(Choroba Parkinsonachoroba)
5.1. Fosfotransferaza tyrozynowa (Fyn)
Fyn jest niereceptorową kinazą z rodziny Src i jest silnie związana z rozwojem mózgu, regulacją układu odpornościowego i proliferacją komórek. Podsumowując, badania przedkliniczne wykazały postępującą rolę Fyn w aspektach patogenezy PD. Może kontrolować fosforylację -syn, śmierć neuronów DA indukowaną przez OS lub ulepszoną ekscytotoksyczność glutaminianu i neurozapalną w pośredniczeniu szlaku sygnałowego. Odkrycia te sugerują, że ukierunkowanie terapeutyczne Fyn lub powiązanych z nim szlaków może charakteryzować nową metodologię przeciwko PD(Choroba Parkinsonachoroba)leczenie w przyszłości (Angelopoulou i in., 2021).
5.2. Sarakatynib
Sarakatynib jest nieselektywnym inhibitorem Fyn i został już zweryfikowany w badaniach klinicznych dotyczących choroby Alzheimera. Dlatego celowanie w nową selektywną rolę inhibitorów Fyn w PD(Choroba Parkinsonachoroba)może pomóc w opracowaniu przyszłych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na Fyn w ramach neuroprotekcyjnego TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)(McFarthing i in., 2020).
5.3. Zdegenerowany akson
Zdegenerowany akson jest krytycznym etapem w patogenezie chorób neurologicznych (Lingor et al., 2012). Zbiorcze dowody sugerują, że degeneracje aksonów występują na wczesnym etapie PD(Choroba Parkinsonachoroba)szlaków i stanowią obiecujący cel dla przyszłych strategii terapeutycznych (Cheng et al., 2010).
5.4. Dorosły hipokamp
Neurogeneza jest uważana za istotną część mózgu dla postępu i leczenia depresji i lęku. Ludzkie pośmiertne i genetyczne modele zwierzęce PD(Choroba Parkinsonachoroba)w badaniach zaobserwowano zaburzenia neurogenezy hipokampa w poważnym stopniu (Lim et al., 2018). Są to wszystkie niemotoryczne rodzaje powiązanych objawów już obserwowanych w PD(Choroba Parkinsonachoroba). Neurogeneza hipokampa dorosłych może prowadzić do opracowania nowego celu terapeutycznego przeciwko PD dla przyszłych naukowców i zapewnić obiecujące lekarstwo na PD (Agrawal i Schaffer, 2005).
5.5. Białka szoku cieplnego (HSP)
HSP uznane za molekularne białka opiekuńcze wspierające fałdowanie białek stały się ostatnio nowym celem badań w PD(Choroba Parkinsonachoroba). W PD patogenezę choroby podkreślają nieprawidłowo sfałdowane białka i wewnątrzkomórkowe ciała inkluzyjne (Ebrahimi-Fakhari i wsp., 2014). Ponadto HSP mogą mieć działanie antyapoptotyczne i utrzymywać regularną homeostazę neuronów DA przed stresem. Dlatego niektóre niedawne odkrycia nowych induktorów HSP sugerowały, że HSP mogą być potencjalnym celem terapeutycznym dla PD i innych zaburzeń neurodegeneracyjnych w przyszłości (Erekat et al., 2014).
5.6. Receptor kannabinoidowy CB2 (CB2r)
CB2r to nowatorskie podejście do zapobiegania i leczenia chorób OUN. Receptory te odkryto w OUN i tkankach obwodowych. Ostatnie badania twierdzą, że CB2r może być celem terapeutycznym PD w ramach neuroprotekcyjnego leczenia TCM w przyszłych badaniach (Teodoro i wsp., 2021).
5.7. Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR)
Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) należą do nadrodzin receptorów jądrowych”. Wcześniej, w różnych procedurach metabolicznych, PPAR jest głównym celem dla uczulaczy na insulinę, obejmujących homeostazę glukozy. Podczas gdy ostatnie badania potwierdziły charakterystykę aktywacji PPAR w neurogenezie. Dlatego w przyszłych badaniach neurologicznych PPAR może służyć jako potencjalny cel terapeutyczny przeciwko PD (Avarachan i wsp., 2021; Lim i wsp., 2021).
5.8. Niedotlenienie
Niedotlenienie to stan niedotlenienia mózgu. Różne serie badań wskazywały na kluczową rolę hipoksji w PD(Choroba Parkinsonachoroba)patogeneza. Jednak ciężka hipoksja jest szkodliwa dla mózgu. Tutaj przedstawiamy niedotlenienie, nowy cel terapeutyczny w leczeniu PD(Choroba Parkinsonachoroba)pod neuroprotekcyjnym wpływem TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)o właściwościach antyoksydacyjnych (Burtscher et al., 2021).
tradycyjna chińska MedycynaCistancheMócleczyć chorobę Parkinsona
Korzyści z salsy cistanche
6. Możliwe mechanizmy neuroprotekcyjne TCM
Przedstawiamy efekty TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)zioła na regenerację neuronów i ich wpływ na różne główne dolegliwości neurodegeneracji, w tym depresje, niedokrwienie mózgu AD i PD, które prawdopodobnie dostarczyły odniesienia dla leczenia klinicznego (Bandiwadekar i wsp., 2021). W rezultacie coraz więcej pacjentów z PD(Choroba Parkinsonachoroba)stosować medycynę komplementarną i alternatywną (CAM). Dane epidemiologiczne oszacowały, że częstotliwość stosowania CAM w chP wynosi od 25,7 do 76 procent w siedmiu odrębnych krajach (Farr i in., 2020; Redd i in., 2021). Ponadto TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)jest jednym z podstawowych modułów CAM, który od tysięcy lat odgrywa kluczową rolę w opiece medycznej w Chinach przeciwko pacjentom z zaburzeniami pamięci i demencją. Chińskie leki ziołowe w większości należą do terapii farmakologicznych. Ekstrakty ziołowe mogą zapobiegać utracie neuronów, a ich bioaktywne związki mają działanie przeciwzapalne, przeciwapoptotyczne i przeciwutleniające (Meng i wsp., 2020; Mohd Sairazi i Sirajudeen, 2020). Leczenie PD oparte na TCM przyniosło różne pozytywne wyniki, takie jak działanie hamujące DAT, działanie na stres antyoksydacyjny, hamowanie przeciwapoptotyczne i neurozapalne, nasilenie neurogenezy, zwiększenie wydzielania czynnika neurotroficznego (NTF), usuwanie nieprawidłowego białka toksyczność i redukcja generacji ROS w komórkach wewnętrznych poprzez jej właściwości antyoksydacyjne w komórkach neuronalnych. Z wcześniejszych badań eksperymentowano z niektórymi danymi w celu oceny potencjalnych korzyści terapeutycznych TCM w stosunku do PD(Choroba Parkinsonachoroba). Ale ich założenia są nieprzewidywalne ze względu na jakość badań pierwotnych i mniej danych, dlatego konieczne były dalsze badania (Chang i in., 2021).
6.1. Aktywność hamująca DAT
Future Indication wykazało, że w PD bierze udział wiele toksyn środowiskowych(Choroba Parkinsonachoroba)patogeneza. PD leczone neurotoksyną(Choroba Parkinsonachoroba)badania modelowe wykazały, że aktywność transportera DA (DAT) odgrywa zasadniczą rolę w śmierci neuronów DA wywołanej stresem oksydacyjnym poprzez wychwyt neurotoksyn (Chen et al., 2007). Dlatego modele eksponowane na neurotoksyny są wykorzystywane w badaniach neuroprotekcyjnych przeciwko PD (Chia i wsp., 2020). Hamujący wpływ polifenoli z herbaty na aktywność DAT stwierdzono na neuronach DA w SNPc eksponowanych modeli myszy (Prediger et al., 2011). Zielona herbata, dobrze znany TCM, zatrzymuje wchłanianie 1-metylo-4-fenylopirydyny (MPP plus ) i 3H-dopaminy, chroniąc neurony DA przed podatnością poprzez hamowanie aktywności DAT. Dalsze dowody sugerują, że EGCG może zmniejszać uszkodzenia spowodowane wolnymi rodnikami i stres oksydacyjny poprzez hamowanie DAT w SNPc (Limanaqi i wsp., 2019).
6.2. Aktywność antyoksydacyjna
TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)a ich ekstrakty na ogół działają jako przeciwutleniacze przeciw-OS. TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)W ekstraktach Passionflower, Toona Sinensis, Cannabis sativa, Huang qin, Baicalein, zielonej herbacie, ginsenozydzie i kurkuminie, potwierdzone badaniami in vitro i in vivo (Ding et al., 2018), stwierdzono działanie przeciwutleniające. Na przykład flawonoidy reagowały jako przeciwutleniacze, usuwając jony metali przejściowych, związki azotu i ROS. Ekstrakt zawierający polifenole z TCM wydawał się nietoksyczny dla neuronów DA SNPc i chronił neurony DA przed uszkodzeniami oksydacyjnymi (Javed i wsp., 2018). Nastroje antyoksydacyjne flawonoidów i polifenoli mogą być spowodowane hamowaniem białka jądrowego i aktywatora -1 oraz czynników transkrypcyjnych wrażliwych na redoks. Ekstrakty ziołowe glikozydów wykazywały działanie przeciwutleniające, co zmniejszało peroksydację lipidów w mózgu szczura (Lv i wsp., 2007). Odkryto, że kontrolując stres oksydacyjny, TCM zmniejsza apoptozę wywołaną przez DA w komórkach PC12. W tym samym czasie wszystkie inne neuroprotekcyjne TCM o właściwościach antyoksydacyjnych neutralizowały generacje ROS w różnych PD zwierząt(Choroba Parkinsonachoroba)modele leczenia. Na przykład wstępne traktowanie Chrysin zneutralizowało generacje ROS indukowane przez DA i uwolniło mitochondrialny cytochrom-C do cytozolu komórek (Liu i wsp., 2015).
6.3. Działanie przeciwapoptotyczne i przeciwzapalne
Działanie przeciwapoptotyczne i przeciwzapalne często obserwuje się w ekstraktach z ginsenozydów, passionflower, Toona Sinensis, Huangqin, Baicalein, zielonej herbaty i kurkuminy. Traktowanie tych TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)Ekstrakty na liniach komórkowych zatrutych 6- OHDA zmniejszyły NF-kappa B, główny czynnik w zapalnej śmierci komórek neuronalnych (Zhang i wsp., 2017). Bajkaleina zapobiegała NF-kappa B i zmniejszała ekspresję syntazy tlenku azotu (iNOS) poprzez hamowanie promotora transkrypcji iNOS (Qi i wsp., 2013). Aktywowany mikroglej jest również związany ze zwiększeniem ekspresji iNOS i przyczynia się do zapalenia nerwów w neuronach DA. Wcześniej odkryty TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)zweryfikował ich wpływ na aktywowany mikroglej w celu zmniejszenia ekspresji mRNA IL-1, iNOS i TNF- w LPS w celu powstrzymania wspomnianego wcześniej zapalenia nerwowego. Ten szlak aktywacji mikrogleju może być celem terapeutycznym weryfikacji nowych leków przeciw zaburzeniom neurologicznym. Co więcej, badania kliniczne zielonej herbaty wykazały, że NF-kappa B zatrzymał limfocyty T i wykazał neuroprotekcję w chorobach autoimmunologicznych. Neuroprotekcyjną rolę flawonoidów z Chrysin i bajkaleiny z TCM stwierdzono na podstawie ich reakcji hamowania neurozapalnego i aktywacji mikrogleju (Song i wsp., 2020). Później te polifenole i flawonoidy zmniejszyły degenerację neuronów DA, w której pośredniczy zapalenie nerwowe (Li et al., 2005). W ginsenozydzie (Rb1, Rb2) wykryto działanie przeciwzapalne. Ten ginsenozyd aktywował NF-kappa B i tłumił ekspresję cyklooksygenazy -2 (COX-2) u myszy. Co więcej, działanie przeciwapoptotyczne i przeciwzapalne TCM zwiększyło krążenie krwi w mózgu w stanach patologicznych (Xu i wsp., 2018).
6.4. Neurotrofinopodobny wpływ na wzrost neurytów
Linie komórkowe PC-12 są ważnym podłożem do badania PD(Choroba Parkinsonachoroba)choroba na początkowym etapie w laboratoriach badawczych. Stwierdzono działanie neuroprotekcyjne w TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)ekstrakty takie jak Ginsenoside, passiflora, kurkumina, konopie Sativa itp. (Xu et al., 2021). W obecności czynników wzrostu nerwów komórki PC-12 rosły i były uważane za kontrolę, podczas gdy neurotroficzną rolę różnych stężeń ginsenozydu oceniano poprzez analizę odrostu neurytów. Zaobserwowano, że ten ginsenozyd promował odrost neurytów w obecności suboptymalnej dawki (3-4 ng/ml) NGF dla 8d hodowli. Po 18 dniach hodowli ginsenozyd zwiększył neuryty przy braku NGF (Sng i wsp., 2021).
6.5. Aktywność hamująca receptory NMDA
TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)ekstrakt ziołowy wykazał działanie hamujące na receptory NMDA, które interweniują w sygnały neuronalne lub ekscytotoksyczność glutaminianu. Rb1 i Rg3 wyekstrahowane z TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)żeń-szeń w laboratorium badawczym znacznie przedłużył przeżycie neuronów i zmniejszył neurotoksyczność indukowaną glutaminianem w neuronach kory mózgowej myszy (Huang i wsp., 2019). W hodowli komórek hipokampa żeń-szeń Rg3 może hamować aktywację receptorów neuronów NMDA, co oznacza, że hamujące działanie receptorów NMDA może być jednym z nowych mechanizmów działania neuroprotekcji dla różnych TCM (Ip et al., 2016). Zaobserwowano również, że ekstrakt z TCM zwany SY-21 wykazuje neuroprotekcję poprzez hamowanie aktywności receptorów NMDA (Dajas et al., 2005). Fosforylacja tyrozyny, podjednostka NR2A receptorów NMDA związana z aktywacją receptorów NMDA. Podawanie SY-21 hamowało niedokrwienie, prowadząc do podwyższenia poziomu fosforylacji tyrozyny podjednostek receptorów NMDA (NR2A), co odzwierciedla regulację w górę aktywności receptorów NMDA (Wang et al., 2009).
6.6. Możliwe interwencje na kinazie białkowej C
Dane z poprzednich badań sugerowały, że niektóre mechanizmy, takie jak przeżycie lub śmierć komórki, oraz szlaki transdukcji sygnału przyczyniają się do TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)funkcje neuroprotekcyjne (Lin i in., 2014). Ścieżkę sygnalizacyjną PKC i wielofunkcyjne geny przeżycia komórek zaobserwowano w 6-zatruciu OHDA PD(Choroba Parkinsonachoroba)modele. Później leczony neuroprotekcyjny TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)o właściwościach antyoksydacyjnych. Wykazano, że leczenie neuroprotekcyjnym TCM zmniejsza liczbę zgonów linii komórkowych (SH-SY5Y) wystawionych na działanie 6-OHDA (Tian i wsp., 2007). TCM przywraca zubożenie aktywności kinaz regulowanych sygnałami pozakomórkowymi i PKC przez toksyczność 6- OHDA. Efekty neuroprotekcyjne zostały wyeliminowane przez inhibitory PKC (Menard i in., 2013). Analiza ekspresji genów wykazała, że TCM zatrzymał zmniejszenie sygnałów apoptozy, takich jak mRNA Mdm2 i BAX, i dodatkowo zwiększył sygnały antyapoptozy Bcl-w, Bcl-2 i Bcl-x mRNA wywołane zatruciem 6-OHDA (Moghadam i in., 2018). Wykazano, że zależny od dawki wpływ TCM zaobserwowano w modulowaniu szlaków przeżycia komórek lub związanych ze śmiercią komórek. W MPTP PD dokonano przeglądu wczesnych i późnych zdarzeń molekularnych w neurodegeneracji oraz ochronnej roli TCM o właściwościach antyoksydacyjnych(Choroba Parkinsonachoroba)modele (Bian i in., 2020).
7. Wnioski i perspektywa na przyszłość
7.1. Wniosek
Neuroprotekcyjny TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)Badania przedstawione w tym artykule przeglądowym zachęcają badaczy do myślenia o TCM i jego składnikach przeciwko zaburzeniom neurologicznym. Co więcej, nasz przegląd zmotywował przyszłych naukowców do zbadania nowatorskiego ekstraktu TCM i jego składników przeciwko zaburzeniom neurodegeneracyjnym wymienionym w Tabeli 1. Napisaliśmy już wystarczająco dużo o neuroprotekcyjnym TCM i jego właściwościach antyoksydacyjnych. Nie ma nawet jednej wątpliwości co do neuroprotekcyjnych właściwości jakichkolwiek wyciągów leków lub ich składników wymienionych w Tabeli 1. Jednocześnie w przyszłych badaniach należy również omówić wpływ neuroprotekcyjnego TCM i jego składników na różne modele neurologiczne. Na przykład w farmakogenomice dokładna rola neuroprotekcyjnego TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)ekstrakty i ich składniki również powinny być przedmiotem zainteresowania na dużą skalę. Składniki TCM odgrywają aktywną rolę w poprawie odporności wewnątrz organizmu, promowaniu neurogenezy, eliminowaniu białek neurotoksycznych i naprawie uszkodzeń nerwów w regionie SNPc mózgu poprzez szlaki antyapoptotyczne, przeciwzapalne i antyoksydacyjne, omówione powyżej. W tym miejscu chcemy podkreślić, że TCM należy do logicznej dyskusji w naukowym systemie leków, który jest uważany za uniwersalne koncepcje i różnice syndromów (Du i wsp., 2020a,b). Stosowanie chińskich ziół lub formuł medycyny chińskiej jest skomplikowane bez wskazówek teorii TCM.
tradycyjna chińska MedycynaCistancheMócleczyć chorobę Parkinsona
suplement antocyjanów
7.2. Perspektywy na przyszłość
TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)ma wiele celów w działaniu, a nie pojedynczy efekt w stanach patologicznych i fizjologicznych z kilkoma profilaktycznymi i naprawczymi strategiami leczenia, całkowicie odmiennymi od zachodniego systemu medycznego. Z powodu wąskiej przestrzeni lub braku świadomości, zgłoszono jeszcze tylko kilka rodzajów literatury, z których każda została opublikowana w międzynarodowych czasopismach głównie przez chińskich badaczy w ostatnich latach. Mimo to zyskuje zainteresowanie badaniami na poziomie międzynarodowym przez międzynarodowych naukowców z ostatnich kilkudziesięciu lat badań nad mechanizmami działania TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)składniki oparte na długoterminowej skuteczności klinicznej. Wśród nich wybieranych jest kilka komponentów dynamicznych, które są naturalnymi produktami wyekstrahowanymi z TCM. Ma określoną strukturę o wzorze chemicznym
i okazały się pomocne w działaniu antyoksydacyjnym w organizmie człowieka, zwłaszcza przeciwko zaburzeniom neurologicznym przez wiele lat Tabela 1. Te TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)składniki o właściwościach antyoksydacyjnych są całkowicie niepodobne do sztucznych związków otrzymywanych w wyniku wysokoprzepustowych badań przesiewowych. Zakłada się więc, że skutki TCM wspierającego regenerację neuronów w PD(Choroba Parkinsonachoroba)na poziomie komórkowym potrzebują dalszego wsparcia, aby zaangażować TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)studia w badaniach, naukowo i znacząco w podejściach klinicznych. Jednak kilka wyzwań do pokonania przed naturalnymi cząsteczkami z TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)może służyć jako lek neuroprotekcyjny i alternatywny dla PD(Choroba Parkinsonachoroba). W przyszłych badaniach konieczne jest odkrycie behawioralnego wpływu TCM na modyfikacje potranskrypcyjne. Kilka pytań wciąż wymagało odpowiedzi na przykład na temat znalezienia skutecznego leku przeciwko PD; Jak kompetentnie sprawdzać leki kandydatów, które mogą być stosowane w leczeniu neuroprotekcyjnym przeciwko PD?(Choroba Parkinsonachoroba)z ogromnej liczby dostępnych TCM(Tradycyjny chińskiLekarstwo)? Jakie są cele in vitro i in vivo naturalnych cząsteczek z TCM? Jak zachęcić cząsteczki do przejścia przez błonę zewnątrzkomórkową i barierę krew-mózg (BBB), aby bezpośrednio zmniejszyć toksyczność -Syn lub chronić neurony DA w SNP mózgu? To obiecujące, ale trzeba włożyć wiele pracy, aby ostatecznie odkryć naturalne składniki. Później zostać zaakceptowany jako neuroprotekcyjny i wdrożony w leczeniu PD(Choroba Parkinsonachoroba)pacjentów na całym świecie.
Oświadczenie o sprzecznym interesie
Wszyscy autorzy deklarują, że nie mają rzeczywistych ani potencjalnych sprzecznych interesów.
Podziękowanie
Serdecznie dziękujemy Fundacji Nauk Przyrodniczych prowincji Gansu w Chinach, 20JR10RA596, 20JR10RA756 oraz projektowi Talent Innovation and Przedsiębiorczość miasta Lanzhou, 2020-RC-43 za grant i wsparcie w tym badaniu, zwłaszcza dla Dr Liu, Yan pomagają w pisaniu i starannej modyfikacji.
Od: „ Antyoksydacyjna rolaTradycyjnychiński LekarstwowChoroba Parkinsonachoroba” przez Fahima Muhammada i innych
---Journal of Ethnopharmacology 285 (2022) 114821
