Mitochondria astrocytów w uszkodzeniu istoty białej, część 3

Odpowiedź mitochondriów astrocytów na uraz

Bodźce inicjujące reaktywność astrocytów, takie jak starzenie się, urazy i choroby, w podobny sposób wpływają na mitochondria astrocytów, prowadząc do ich dysfunkcji.

Związek między dysfunkcjami a pamięcią jest ważnym tematem i często wpływa na jakość życia ludzi. Chociaż zarówno upośledzenie czynnościowe, jak i upośledzenie pamięci mogą niekorzystnie wpływać na życie ludzi, nie ma między nimi niezbędnego związku. Wiele osób stwierdza, że ​​ich pamięć znacznie się poprawia po doświadczeniu pewnych dysfunkcji.

Pamięć danej osoby jest często ściśle powiązana ze stanem jej mózgu. Kiedy mamy dysfunkcję, wpływa to na nasz mózg i układ nerwowy, co prowadzi do utraty pamięci. Nie oznacza to jednak, że nie możemy poprawić naszej pamięci poprzez ćwiczenia i odżywianie. Zwłaszcza dla tych, którzy doświadczają upośledzenia funkcjonalnego, poprawa pamięci może być skrótem do powrotu do normalnego życia.

Na przykład poprawa naszej codziennej diety i nawyków ćwiczeń może poprawić zdrowie naszego mózgu, poprawiając w ten sposób pamięć. Możemy także stymulować mózg, czytając więcej i ucząc się nowej wiedzy, aby pomóc mózgowi utrzymać zdrowe korzyści. Ponadto uczestnictwo w działaniach społecznych i interakcja z rodziną i przyjaciółmi może również zwiększyć aktywność mózgu i pomóc poprawić pamięć.

Podsumowując, związek między dysfunkcją a pamięcią może być nieco skomplikowany, ale nadal możemy poprawić naszą pamięć aktywnymi metodami. Niezależnie od tego, czy poprawiamy nasz styl życia, czy zwiększamy możliwości uczenia się i nawiązywania kontaktów towarzyskich, możemy utrzymać nasze mózgi i ciała w zdrowszym stanie i zbudować mocny fundament pod naszą przyszłość. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy, aby zwiększyć pamięć

Cechy charakterystyczne tej dysfunkcji obejmują utratę regulacji Ca2+ [134, 135], nadmierną produkcję ROS, inicjację kaskad śmierci komórek i otwarcie porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów (mtPTP; [136]).

Podwyższony wzrost cytozolowego Ca2+ i stany przejściowe Ca2+ prowadzą do częstszych oscylacji Ca2+, a nadmierna akumulacja Ca2+ w mitochondriach wyczerpuje potencjał błony mitochondrialnej, prowadząc do upośledzonej produkcji i otwierania ATP z mtPTP.

Otwarcie mtPTP powoduje uwolnienie cytochromu c, a także innych cytokin i ROS [137]. Biorąc pod uwagę sieć astrocytów i zakres komunikacji między astrocytami, dysfunkcja mitochondriów, rekrutacja większej liczby astrocytów i rozszerzenie obszaru ich sieci może mieć daleko idące skutki. W rezultacie na przykład stres oksydacyjny wywołany przez -amyloid w astrocytach powoduje rozległe uszkodzenia neuronów poza obszarami odkładania się amyloidu [138, 139].

Uszkodzenie neuronów może zostać dodatkowo wzmocnione przez uwalnianie cytokin, ROS i czynników zapalnych [140–142]. Eksperymenty z dodaniem FC do hodowli astrocytów, co rozprasza potencjał błony mitochondrialnej astrocytów, zmniejszają wychwyt glutaminianu, prowadząc do zwiększonej neurotoksyczności [120].

Podobnie, celowanie w łańcuch transportu elektronów astrocytów spowodowało rozproszoną śmierć neuronów [128]. Dowody te sugerują, że astrocytarnemitochondria są niezbędne do wspierania neuronów i ich funkcji.

Dlatego dysfunkcja mitochondriów utrudnia ochronną rolę astrocytów, co sugeruje, że ukierunkowanie na astrocytemitochondria może zapewnić podejście terapeutyczne do otaczających neuronów. Mitochondria na końcach astrocytów są powiązane ze strukturami naczyniowo-mózgowymi i wykazują wysoką aktywność metaboliczną oraz dynamiczną sygnalizację Ca2+ [143] .

Jednakże wpływ dynamiki mitochondriów astrocytów na NVU, BBB i/lub patologie naczyniowo-mózgowe, takie jak otępienie naczyniowe, pozostaje niedostatecznie zbadany.

Handel mitochondriami między astrocytami i neuronami

Mitochondria astrocytów mogą również odgrywać kluczową rolę w ochronnej i korzystnej roli astrocytów. Odpowiadając na zapotrzebowanie energetyczne astrocytów, mitochondria mogą regulować uwalnianie czynników wzrostu, wspierać funkcje synaptyczne i/lub tworzyć bliznę glejową.

Zgodnie z tym, po uszkodzeniu mózgu astrocyty nie mogą zainicjować ochronnej odpowiedzi proliferacyjnej, jeśli ich mitochondria są dysfunkcyjne [128]. Rzeczywiście, astrocyty pozbywają się swoich dysfunkcyjnych mitochondriów poprzez mitofagię [144], prawdopodobnie w celu zminimalizowania szkodliwych skutków. Co ciekawe, astrocyty mogą pobierać mitochondria lub transportować je do i z innych komórek.

Na przykład mitochondria z komórek zwojowych siatkówki są wychwytywane przez astrocyty, podczas gdy mitochondria z astrocytów mogą być przenoszone do neuronów, co sugeruje dwukierunkowy transport mitochondriów między astrocytami i neuronami. Obecne dowody sugerują, że celem tego działania jest dostarczenie uszkodzonych mitochondriów z neuronów do astrocytów, aby uległy mitofagii, podczas gdy zdrowe mitochondria przemieszczające się z astrocytów do neuronów wspierają neurony w trudnej sytuacji. Mitochondria są uwalniane w pęcherzykach w szlaku sygnałowym CD38-cADPR zależnym od Ca2+-zależnego od Ca [145].

Następnie zwiększenie poziomu CD38 znacząco zwiększa uwalnianie pęcherzyków zawierających mitochondria w warunkach in vitro i in vivo [145]. Mitochondria pochodzące z astrocytów łączą się z mitochondriami neuronalnymi zlokalizowanymi w obszarze półcienia i zwiększają przeżycie neuronów. Oczekiwano, że obniżenie poziomu CD38 w modelu niedokrwienia negatywnie wpłynęło na pomiary wyników, co potwierdza obserwację, że w uwalnianiu mitochondriów za pośrednictwem astrocytów pośredniczy sygnalizacja CD38 w mózgu.

Istnieje duże zainteresowanie tym, czy podobny mechanizm przeżycia lub jego brak przyczynia się do chorób neurodegeneracyjnych. Wykorzystując pierwotne komórki nerwowe i ludzkie komórki nerwowe pochodzące z pluripotencjalnych komórek macierzystych (hPSC), wykazano dynamiczny transfer mitochondriów z astrocytów i komórek nerwowych do astrocytów poprzez sygnalizację CD38/cADPR z udziałem Miro1 i Miro2. Wprowadzenie związanych z chorobą Alexandra (AxD) mutacji hot spot w genie GFAP hPSC zaburza transfer mitochondriów między komórkami nerwowymi a astrocytami i ujawniło, że związane z AxD mutacje w genie GFAP zakłócają transfer mitochondriów astrocytarnych, zapewniając potencjalny mechanizm patogenny w AxD [146].

Co ciekawe, Miro1, podobnie jak Miro2, odegrały rolę w transferze mitochondriów, co wydaje się prawdopodobne, biorąc pod uwagę udział dwóch GTPaz w wewnątrzkomórkowym transporcie i transporcie mitochondriów [147, 148]. Potencjał Miro1 do regulowania transferu mitochondriów z mezenchymalnych komórek macierzystych do komórek nabłonka dróg oddechowych i kardiomiocytów wykazano już wcześniej [149, 150].

Co ciekawe, zarówno Miro1, jak i Miro2 mają dwie domeny wiążące EF-handCa2+- [147, 151]; to, czy przesłuchują z sygnalizacją CD38/cADPR, pozostaje do zbadania. Ustalenie, czy transfer mitochondriów między astrocytami i z komórek neuronowych do astrocytów zachodzi również in vivo, a także ujawnienie bardziej szczegółowych komórkowych funkcji tego transferu wymaga dalszych badań.

Mitochondria astrocytów jako cel terapeutyczny w chorobach neuronalnych

Podejścia terapeutyczne ukierunkowane na mitochondria w przypadku różnych urazów mózgu i chorób neurodegeneracyjnych z wykorzystaniem przeciwutleniaczy, inhibitorów mtPTP, środków rozprzęgających i paliw alternatywnych cieszą się długotrwałym zainteresowaniem.

Konwencjonalnie większość tych badań przeprowadzono z zamiarem ratowania mitochondriów neuronalnych. Jednakże dysfunkcja astrocytarno-mitochondrialna może mieć bardziej rozległe skutki ze względu na rolę, funkcję i lokalizację astrocytów w różnych strukturach mózgu, powodując rozległe rozregulowanie Ca2+, reakcje zapalne i rozregulowanie glutaminianu spowodowane deprywacją energii.

Leczenie mitochondriów w astrocytach może bezpośrednio wpłynąć na przeżycie neuronów ze względu na współzależność neuron-astrocyty. Wyzwaniem jest opracowanie metod specyficznych dla komórek i organelli. Opracowano kilka podejść, takich jak rekombinowane wektory wirusowe, nanocząstki lub wyspecjalizowane peptydy[88, 152–156]. Stosując te podejścia, zebrano dowody na ochronę neuronów poprzez celowanie w mitochondria astrocytów w kilku modelach chorób, takich jak ostre zmiany w korze mózgowej [157] – choroba Alzheimera z ekspresją amyloidu [87, 88, 158, 159], przewlekły ból [160] i rdzeń kręgowy uraz [161] i uraz OUN [89, 162].

W oparciu o te zachęcające wyniki można przetestować dalsze badania obejmujące koktajl przeciwutleniaczy, modulatorów mtPTP i alternatywnych substratów energetycznych wraz z aktywatorami CD38 w celu ustalenia wartości terapeutycznej zachowania mitochondriów astrocytów w różnych modelach uszkodzenia mózgu. Izolacja funkcjonalnych i zdrowych mitochondriów z endogennych lub Kolejnym tematem zainteresowania stały się źródła egzogenne do przeszczepienia do miejsca urazu.

Oryginalne inspirujące dane pochodzą z dziedziny kardiologii, ponieważ u pacjentów pediatrycznych z wrodzoną chorobą mięśnia sercowego po przeszczepieniu mitochondriów mięśnia piersiowego wykazano w badaniach klinicznych natychmiastową poprawę [163]. Podobne badania dotyczące chorób związanych z OUN nie zostały jeszcze przeprowadzone. Jednakże zachęcające obserwacje z kilku badań na zwierzętach [145, 164–167] dostarczają przekonujących uzasadnień, takich jak badanie wykazujące, że wstrzyknięcie izolowanych mitochondriów do glejaków żywych myszy powoduje przejście metaboliczne z glikolizy na oddychanie tlenowe, co koreluje ze zmniejszonym wzrostem guza [168 ]

W mysim modelu udaru przeszczepione mitochondria zostały przejęte przez komórki neuronowe i wykazano, że astrocyty w obszarze półcienia dostarczają mitochondria do neuronów. W rezultacie zmniejszono śmierć neuronów, co wiązało się z poprawą funkcji motorycznych i neurologicznych [145]. Dostarczanie mitochondrialne uzupełnione PEP1, nośnikiem peptydowym do pęczka przyśrodkowego przodomózgowia w modelu szczura z chorobą Parkinsona, oszczędzało neurony w istocie czarnej i poprawiało funkcję lokomotoryczną [169]. Natomiast dostarczenie żywych mitochondriów zwierzętom z uszkodzonym rdzeniem kręgowym utrzymywało energię, ale nie oszczędzało tkanki ani nie poprawiało powrotu do zdrowia [166].

Wyniki te potwierdzają zasadę f, zgodnie z którą mitochondria są organellami, które mogą być przenoszone z jednego narządu do drugiego i pełnić rolę wymaganą przez tkankę biorcy. Co więcej, można go wymieniać i przenosić między różnymi komórkami, aby wspierać funkcjonowanie i przeżycie. Obecnie nie wiadomo, jakie sygnały odróżniają dawcę od biorcy.

Podsumowując, istnieje kilka ważnych powodów, dla których ważne jest zbadanie astrocytemitochondrii jako celu terapeutycznego. Po pierwsze, w obliczu ostrego urazu, takiego jak udar mózgu, neurony umierają jako pierwsze; stąd możliwości ochrony neuronalmitochondriów są bardzo wąskie z klinicznego punktu widzenia. Po drugie, astrocyty przeżywają ostre urazy; stąd utrzymanie ich korzystnego charakteru zapewnia trwałą ochronę oprócz zmniejszonego ryzyka wystąpienia obrażeń.

Po trzecie, ponieważ astrocyty integrują się w wiele jednostek funkcjonalnych i wchodzą w interakcję z większością struktur komórkowych i anatomicznych, środki ochronne będą działać na wiele elementów oprócz neuronów. Wreszcie, w miarę jak potrzeba zapobiegania i ochrony przechodzi do faz regeneracji i powrotu do zdrowia, można wdrożyć różne środki ochronne, specyficzne dla przebiegu patologii choroby.

For more information:1950477648nn@gmail.com