Autonomiczne zmiany sercowo-naczyniowe w przewlekłej chorobie nerek: skutki dializy, przeszczepu nerki i odnerwienia nerek

edmund.chen@wecistanche.com

Wstęp

Autonomiczna kontrola krążenia ulega głębokim zmianom w przewlekłym okresiechoroba nerek,z istotnym wpływem na przywspółczulną i współczulną regulację serca i krążenia obwodowego [1•, 2•]. Zmiany te mogą mieć istotne niekorzystne skutki kliniczne u pacjentów z przewlekłąchoroba nerek, co skutkuje zarówno występowaniem ostrych epizodów niedociśnienia śróddialitycznego, jak i rozwojem i progresją powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnieniowa choroba serca, choroba wieńcowa, niewydolność serca i poważne zaburzenia rytmu serca, co prowadzi do zwiększonego ryzyka śmiertelnych i niezakończonych zgonem chorób sercowo-naczyniowych. wydarzenia [1•, 2•]. Czy i w jakim stopniu te zmiany autonomiczne są nieodwracalne lub czy hemodializa może na nie korzystnie wpłynąć oraz?przeszczep nerkijest przedmiotem dyskusji. Niniejszy przegląd rozpoczynamy od opisu zmian w współczulnej i przywspółczulnej kontroli sercowo-naczyniowej, które występują w obecności przewlekłejchoroba nerekoraz omówienie wyników badań przeprowadzonych przez naszą grupę i inne osoby na ten temat. Następnie opisujemy mechanizmy odpowiedzialne za te zmiany, skupiając się w szczególności na zaburzonej modulacji odruchowej układu krążenia nerwu błędnego i adrenergicznego. Następnie następuje dogłębna ocena dyskutowanej kwestii, odwracalności dysfunkcji autonomicznej w wyniku zabiegu hemodializy, ze szczególnym uwzględnieniem danych zebranych przez naszą grupę. Zmiany w autonomicznej regulacji sercowo-naczyniowej wywołane przez:przeszczep nerkizostaną następnie omówione. Na koniec nacisk zostanie położony na autonomiczny wpływnerkowyodnerwienie przy stosowaniu w leczeniu przewlekłychchoroba nerekzwiązane z opornym nadciśnieniem tętniczym.

Słowa kluczowe:Współczulny układ nerwowy. Barorefleks . Odruch krążeniowo-oddechowy. Niewydolność nerek . Hemodializa . Przeszczep nerki. Odnerwienie nerek.choroba nerek

CISTANCHE POPRAWI CHOROBY NEREK/NEREK

Autonomiczne zmiany sercowo-naczyniowe w przewlekłej chorobie nerek

Pierwszy dowód na to, że chronicznychoroba nerekcharakteryzuje się dysfunkcją układu autonomicznego układu krążenia sięga 50 lat wstecz, kiedy Goldberger i współpracownicy oraz Soriano i współpracownik [3, 4] donieśli, że odpowiedź tętna na manewr Valsalvy, fizjologicznie charakteryzuje się wzrostem (faza napięcia), a następnie redukcją (uwolnienie). fazy), ulegają głębokim zmianom u pacjentów z mocznicą. W szczególności, reakcje obniżające częstość akcji serca wydawały się być upośledzone na wczesnym etapie przebiegu klinicznegochoroba nerek.Wyniki te, potwierdzone i rozwinięte w kolejnych latach przez innych badaczy [5, 6], przypisywano upośledzeniu przywspółczulnej regulacji czynności węzła zatokowego [1, 7, 8]. Sugerowano, że zmiany te są odpowiedzialne za niezdolność do zwiększenia pojemności minutowej serca w odpowiedzi na zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, prowadzącą do częstego występowania hipotonii śród- i podialitycznej [9].

Wraz ze zmianami przywspółczulnym wymienionymi powyżej, przewlekłymichoroba nerekcharakteryzuje się również głębokimi nieprawidłowościami w współczulnej kontroli sercowo-naczyniowej. Zostały one pierwotnie opisane na podstawie pomiaru stężeń norepinefryny w osoczu żylnym [10–12]. Takie podejście ma ograniczenie polegające na tym, że nie jest możliwe określenie, czy i w jakim stopniu zwiększone poziomy neuroprzekaźnika adrenergicznego w krążeniu odzwierciedlają rzeczywistą poprawę współczulnego odpływu sercowo-naczyniowego. Podwyższony poziom norepinefryny w osoczu może zależeć nie tylko od zwiększonego wydzielania z adrenergicznych zakończeń nerwowych, ale także od zmniejszonego klirensu tkankowego i/lub upośledzonego wychwytu zwrotnego neuronów [13•]. Pomimo tych ograniczeń, ocena funkcji współczulnej u osób przewlekłychchoroba nerekopiera się od wielu lat na oznaczeniu norepinefryny w osoczu żylnym, która, jak wykazano, jest stale zwiększana, szczególnie w bardziej zaawansowanych stadiach przewlekłegochoroba nerek.

W ciągu ostatnich 30 lat ocena ludzkiego adrenergicznego napędu sercowo-naczyniowego wzbudziła ponowne zainteresowanie badaczy i klinicystów ze względu na dostępność nowych technik analitycznych, które mogą przezwyciężyć ograniczenia testu norepinefryny w osoczu. Obejmują one technikę znakowania promieniotwórczego norepinefryny, analizę spektralną sygnału tętna, neuroobrazowanie i bezpośredni mikroneurograficzną rejestrację eferentnego ruchu nerwu współczulnego za zwojem w nerwach obwodowych (ramiennych lub strzałkowych) [13•]. Technika rozlewania noradrenaliny, która opiera się na wykorzystaniu materiału znakowanego radioizotopem, jest szeroko stosowana w innych stanach klinicznych charakteryzujących się nadmiernym pobudzeniem współczulnym, takich jak niewydolność serca, nadciśnienie, otyłość i zespół metaboliczny, do określania wzorców regionalnego napędu adrenergicznego wnerkowy,krążenie wieńcowe i mózgowe. Jego zastosowanie u pacjentów z przewlekłymchoroba nerekjest zarówno potencjalnie niebezpieczny ze względu na możliwość akumulacji radioaktywnych znaczników, jak i ma bardzo ograniczoną wartość dla zrozumienia regionalnej funkcji współczulnej, ponieważ klirens z całego organizmu znakowanej radioaktywnie norepinefryny zależy od zakonserwowanejczynność nerek[13•]. Innym podejściem do badania funkcji autonomicznej jest analiza widma mocy zmienności rytmu serca [13•]. Takie podejście jest atrakcyjne, ponieważ jest nieinwazyjne oraz stosunkowo łatwe i niedrogie w wykonaniu. Ma również istotne ograniczenia, zwłaszcza jako ilościowy i swoisty wskaźnik współczulnego serca, w przeciwieństwie do aktywności przywspółczulnej, a jego wgląd nie wykracza poza współczulną kontrolę rytmu serca [13•]. Pomimo tych ograniczeń analiza zmienności rytmu serca u pacjentów z mocznicą potwierdziła, że ​​przywspółczulna regulacja czynności węzła zatokowego jest upośledzona u pacjentów z mocznicą [14–17].

W przeciwieństwie do tego, bezpośrednia rejestracja eferentnego ruchu nerwu współczulnego mięśnia zazwojowego dostarcza bezpośrednich informacji na temat zachowania ośrodkowego odpływu współczulnego w przewlekłymchoroba nerek[13•]. Dane te zostały niedawno przejrzane przez naszą grupę w metaanalizie 29 badań, w których wzięło udział ponad 600 pacjentów z mocznicą [18••]. Nasza analiza ujawniła pięć głównych ustaleń. Po pierwsze, podobnie jak nadciśnienie, niewydolność serca i otyłość, przewlekłachoroba nerekcharakteryzuje się aktywacją współczulnego układu nerwowego, która obejmuje serce i krążenie obwodowe [13•, 19–23]. Po drugie, wzrost ruchu nerwów współczulnych występuje zarówno w przypadku łagodnego do umiarkowanego, jak i ciężkiego przewlekłegochoroba nerek,wskazując, że aktywacja współczulna rozpoczyna się wcześnie w przebiegu klinicznymchoroba nereki wzrasta wraz z nasileniemnerkowyupośledzenie [20, 23]. Po trzecie, jak opisano w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca, nadbieg adrenergiczny występujący we wcześniejszych fazach przewlekłychchoroba nerekmoże pełnić funkcję kompensacyjną, utrzymującą odpowiednią perfuzję tkanek, ale z czasem może powodować działania niepożądane skutkujące rozwojem i progresją uszkodzeń narządowych, takie jak przerost lewej komory i dysfunkcja rozkurczowa, zmniejszenie podatności tętnic oraz upośledzenie funkcji śródbłonka i rozciągliwości naczyń [ 1•, 2•, 13•, 24–26]. Po czwarte, nasilenie nadmiernego pobudzenia adrenergicznego wzrasta stopniowo wraz ze spadkiem filtracji kłębuszkowej w różnych fazach klinicznych choroby (ryc. 1). Można to wykryć w przewlekłymchoroba nereko różnej etiologii, takich jak stwardnienie nerek, przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek i śródmiąższowe zapalenie nerek [19–23, 27]. Wreszcie nadbieg współczulny nie występuje na poziomie krążenia skórnego, przypuszczalnie z powodu napędu adrenergicznego w łożysku naczyniowym skóry [2•].

Innym podejściem do oceny funkcji układu współczulnego jest technika neuroobrazowania, w której do obrazowania unerwienia współczulnego danego narządu, w szczególności serca, wykorzystuje się bardzo małe ilości radioznakowanej aminy współczulnej (123metajodobenzoguanidyny) [13•]. U pacjentów z mocznicą dochodzi do szybkiego wypłukiwania radioznakowanego materiału z serca, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego spichrzania pęcherzykowego lub zwiększonego uwalniania endogennej norepinefryny z nerwów adrenergicznych serca [28, 29]. Najłatwiejszym sposobem oceny funkcji układu krążenia za pośrednictwem układu współczulnego jest ocena tętna spoczynkowego. Jest to oparte na dowodach, że podwyższone wartości tętna (1) zależą od zwiększonego napędu adrenergicznego do serca i, w mniejszym stopniu, od obniżonego napięcia przywspółczulnego [1•], (2) są powszechne w stanach charakteryzujących się aktywacją współczulną, takie jak niewydolność serca, nadciśnienie i otyłość [30] i (3) są bezpośrednio i znacząco związane z uznanymi markerami adrenergicznymi, takimi jak norepinefryna w osoczu i ruch nerwów współczulnych mięśni, w różnych postaciach chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych, a także przewlekłychchoroba nerek[31]. Jednak niedawne badanie przeprowadzone przez naszą grupę sugeruje, że w przypadku przewlekłychchoroba nerek,częstość akcji serca nie odzwierciedla stopnia upośledzenia czynnościowego, na podstawie pomiaru szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [32]. Ta wariancja wynika z tego, co można zobaczyć, mierząc bezpośredni ruch nerwu współczulnego mięśnia za pomocą mikroneurografii klinicznej u pacjentów z przewlekłymchoroba nerek. Sugeruje to, że czułość częstości akcji serca jako markera współczulnego jest niższa w przypadku przewlekłychchoroba nerekniż w niewydolności serca, otyłości lub nadciśnieniu.

CISTANCHE POPRAWI FUNKCJĘ NEREK/NEREK

Zmiany w odruchowej kontroli sercowo-naczyniowejIstnieją przekonujące dowody na to, że upośledzona kontrola rytmu nerwu błędnego tętna i wzmożony napęd współczulny obserwowane w przewlekłych przypadkachchoroba nerekmają odruchowe pochodzenie. Dowody na upośledzenie kontroli rytmu nerwu błędnego tętna pochodzą z obserwacji, że reakcja bradykardii na stymulację baroreceptorów tętniczych poprzez dożylne wstrzyknięcie fenylefryny w bolusie była istotnie zmniejszona u pacjentów przewlekle hemodializowanych w porównaniu z osobami zdrowymi w tym samym wieku [7]. Odkrycie to zostało później potwierdzone innymi metodami oceny funkcji układu współczulnego, takimi jak dożylne wstrzyknięcie angiotensyny w bolusie lub inhalacja azotanu amylu lub ocena spontanicznej wrażliwości baroreceptorów poprzez analizę widma mocy sygnału tętna metodą szybkiej transformacji Fouriera [8, 14-17].

Nasza grupa badała kontrolę autonomicznego odruchu sercowo-naczyniowego u 25 młodych (wiek: 31,2±2,6 lat, średnia ± SEM) pacjentów z mocznicą, poddawanych hemodializie trzy razy w tygodniu przez średnio 4 lata obserwacji (34). Oceniliśmy kontrolę baroreceptorów i receptorów sercowo-płucnych w krążeniu przed i po hemodializie u wszystkich pacjentów oraz w wybranej grupie pacjentów, poprzeszczep nerki[1, 33, 34]. Badanie zostało zatwierdzone przez komisje etyczne zaangażowanych instytucji. Kontrolę tętna przez baroreceptory tętnicy szyjnej oceniano techniką komory szyjnej [33], która umożliwiała selektywną stymulację baroreceptorów tętnicy szyjnej poprzez stopniowe zwiększanie ciśnienia przezściennego tętnicy szyjnej poprzez zastosowanie podciśnienia w komorze szyjnej. Odruchowe obniżenie częstości akcji serca mierzono w ciągu 2-3 cykli pracy serca bezpośrednio po bodźcu z baroreceptora, analizując zapis EKG. Wrażliwość barorefleksu wyrażono jako nachylenie regresji liniowej między wydłużeniem odstępu RR na EKG a podciśnieniem przyłożonym wokół szyi. Jak pokazano na ryc. 2, czułość baroreceptora była istotnie zmniejszona u pacjentów z mocznicą (czarne słupki) w porównaniu z grupą 10 zdrowych osób kontrolnych w tym samym wieku (białe słupki), co potwierdza upośledzenie kontroli tętna przez baroreceptory tętnicy szyjnej.

Oceniliśmy również kontrolę receptorów sercowo-płucnych w zakresie oporu naczyniowego przedramienia, stężenia żylnej norepinefryny w osoczu i aktywności reninowej osocza u tych pacjentów. Zastosowaliśmy klasyczną technikę podciśnienia w dolnej części ciała, która poprzez zmniejszenie powrotu żylnego do serca dezaktywuje receptory objętościo-wrażliwe w komorach serca i łożysku naczyniowo-płucnym [34]. Jak pokazano na ryc. 3 (białe słupki), manewr ten wywołał znaczny wzrost napięcia współczulnego zwężającego naczynia w łożysku naczyniowym mięśni szkieletowych, ze znaczącym wzrostem oporu naczyniowego przedramienia i stężenia norepinefryny w żylnym osoczu oraz aktywności reniny u zdrowych osobników kontrolnych. Wszystkie te reakcje odruchowe były znacznie osłabione u pacjentów z przewlekłąchoroba nerek, szczególnie w schyłkowej fazie choroby (czarne słupki) [33]. Nasze nowsze odkrycia wskazują również, że wraz ze zmianami odruchu ciśnieniowego tętniczego i odruchu krążeniowo-oddechowego, przewlekłechoroba nerekcharakteryzuje się również wyraźną aktywacją chemoreceptorów tonicznych, co może dodatkowo przyczyniać się do zwiększonego popędu współczulnego obserwowanego u tych pacjentów [35].

Autonomiczne i odruchowe efekty hemodializyW wielu badaniach oceniano wpływ długotrwałej hemodializy na kontrolę autonomicznego układu sercowo-naczyniowego [1, 5, 19, 33, 36, 37]. Chociaż wyniki generalnie nie wykazały znaczącej poprawy dysfunkcji autonomicznej związanej z mocznicą, odnotowano pewne wyjątki. Jak wspomniano powyżej, ocenialiśmy odruchy tętnic szyjnych i krążeniowo-oddechowe u pacjentów z mocznicą przed i po zabiegu ostrej hemodializy [33]. Stwierdziliśmy, że po pojedynczej sesji hemodializy kontrola tętna przez baroreceptory tętnicy szyjnej uległa znacznemu wzmocnieniu, a odpowiedzi naczyniowe i humoralne na dezaktywację receptorów sercowo-płucnych uległy znacznej poprawie (ryc. 3). Wśród czynników proponowanych do wyjaśnienia różnych wyników zgłaszanych w różnych opublikowanych badaniach, wiodącym jest czas trwania stanu mocznicowego, który jest

związane z neuropatią, która jest zwykle nieodwracalna i nie reaguje na interwencje terapeutyczne, takie jak hemodializa. Ponadto rodzaj zastosowanej procedury dialitycznej może wpływać na odpowiedzi autonomiczne. Może tak być w przypadku nocnej hemodializy, o której doniesiono, że obniża poziom norepinefryny w osoczu, zwiększa zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń krwionośnych, poprawia wrażliwość na odruch baroretyczny i normalizuje ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem w schyłkowym stadiumchoroba nerek[38, 39]. Może to dotyczyć również hemofiltracji lub ultrafiltracji, ale nie dializy otrzewnowej, o której nie doniesiono, aby zmieniała zaburzenia autonomiczne wykrywane u pacjentów z mocznicą [1, 36, 40]. Wykazano, że stosowanie częstych (codziennych) krótkoterminowych sesji hemodializy bez wydłużania całkowitego czasu dializy znacznie zmniejsza ruch nerwu współczulnego, tworząc w ten sposób ważną opcję terapeutyczną dla zwykłej procedury trzy razy w tygodniu [41].

Autonomiczne i odruchowe efekty transplantacji nerkiPrzedstawione powyżej dowody nie wyjaśniają kluczowej kwestii, czy i w jakim stopniu nieprawidłowości autonomiczne i odruchowe występujące w przewlekłychchoroba nerekmają charakter funkcjonalny, a nie strukturalny i czy można je odwrócić przez leczenie. To pytanie uzyskało jednoznaczną odpowiedź na podstawie wyników badań oceniających potencjalny wpływprzeszczep nerkina funkcję autonomiczną i odruchową. Badania te wykazały, że przywspółczulna kontrola serca wyraźnie poprawia się po:nerkowyprzeszczep. Zostało to udokumentowane lata temu poprzez ocenę odpowiedzi częstości akcji serca na manewr Valsalvy oraz stosunek wydech/wdech, a ostatnio poprzez analizę widma mocy sygnału częstości akcji serca [1, 5, 6, 15, 42]. Kontrola barorefleksu rytmu serca, oceniana techniką komory szyi, również uległa znacznej poprawie u 9 pacjentów z mocznicą, których zbadaliśmy 3 miesiące poprzeszczep nerki(rys. 2) [33]. Podobne nasilenie zostało wykryte przez innych badaczy stosujących technikę wazoaktywnego wlewu leków [1•]. Podobnie jak odruch ciśnieniowy tętniczy, odruch krążeniowo-oddechowy ulega znacznej poprawie po:przeszczep nerki. Stwierdziliśmy, że wzrost oporu naczyniowego przedramienia, norepinefryny w osoczu żylnej i aktywności reninowej osocza wywołany dezaktywacją receptorów krążeniowo-oddechowych wywołaną łagodnym stopniem podciśnienia w dolnej części ciała był istotnie nasilony poprzeszczep nerki, reakcje odruchowe stają się prawie nie do odróżnienia od tych obserwowanych u osób zdrowych [33].

Używając norepinefryny z osocza żylnego jako markera popędu adrenergicznego, my i inni odkryliśmy znaczną redukcję w następstwieprzeszczep nerki[1•, 2•, 33]. Tak było również w przypadku obrazowania 123metajodobenzoguanidyną [42]. Jednak inne metody oceny funkcji współczulnej nie wspierały dezaktywacji neuroadrenergicznej obserwowanej po:przeszczep nerkitymi metodami. Dotyczyło to w szczególności wyników badań opartych na mikroneurografii klinicznej, w których nie wykazano istotnego działania współczulnego hamującegoprzeszczep nerki[20]. To stwierdzenie jest prawdopodobnie związane z sympato-pobudzaniem wywoływanym przez cyklosporynę, takrolimus lub inne leki immunosupresyjne podawane w celu uniknięcianerkaodrzucenie przeszczepu allogenicznego [43, 44]. Zatrzymanie chorych nerek rodzimych jest kolejną przyczyną wzbudzenia współczulnego i chirurgicznego usunięcia nerek rodzimych w połączeniu zprzeszczep nerkimoże pozwolić na prawie całkowitą normalizację współczulnej funkcji sercowo-naczyniowej [20]. To odkrycie sugeruje, że sygnały pochodzące z rodzimej nerki (nerki), które aktywują ośrodkowy układ nerwowy, mogą maskować prawdziwe działanie współczulne hamująceprzeszczep nerkiu pacjentów z mocznicą [45].

CISTANCHE POPRAWI NIEWYDOLNOŚĆ NEREK/NEREK

Wpływ odnerwienia nerek na zmiany autonomiczne związane z niewydolnością nerekOstatnie badania kliniczne wykazały, że obustronna ablacjanerkowynerwy mogą skutkować trwałymi korzyściami dlaczynność nereku pacjentów z przewlekłymchoroba nerek[46•, 47]. W tej sytuacji zaobserwowano również wyraźne zmniejszenie ruchu nerwów współczulnych w mięśniach i uwalniania noradrenaliny w całym ciele [22]. Brak dostępnych informacji dotyczących wpływunerkowyodnerwienie na kontrolę układu przywspółczulnego układu krążenia, chociaż obserwacja, że ​​nie zaobserwowano żadnych wyraźnych zmian częstości akcji serca ponerkowyodnerwienie [22, 46•, 47, 48] przemawia przeciwko znacznemu wpływowi zabiegu na regulację nerwu błędnego serca. Podobnie nie zgłoszono żadnych obserwacji dotyczących wpływunerkowyodnerwienie na odruchową kontrolę układu krążenia u pacjentów z przewlekłą chorobąchoroba nerek,chociaż odnotowano poprawę kontroli barorefleksu ruchu nerwu współczulnego u pacjentów z rzeczywiście opornym nadciśnieniem tętniczym i zachowanymczynność nerek [49].

Wnioski

Przegląd ten stawia pytanie, które powinno być zaawansowane, a mianowicie, dlaczego należy oceniać i definiować autonomiczny profil sercowo-naczyniowy u pacjentów z przewlekłą chorobą?choroba nerek.Odpowiedź opiera się na dowodach, że funkcja autonomiczna ma niezależne znaczenie prognostyczne u tych pacjentów. Wykazano to w przypadku żylnej norepinefryny w osoczu, gdzie podwyższone poziomy krążącego neuroprzekaźnika adrenergicznego (a tym samym prawdopodobnie większe poziomy aktywacji współczulnej) wiązały się z niższym wskaźnikiem przeżycia, nawet po skorygowaniu danych o czynniki zakłócające [50]. Wykazano to również w przypadku nieprawidłowości w 24-h analizie widmowej częstości akcji serca, wyższe poziomy zmienności częstości akcji serca są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca oraz nagłej śmierci u pacjentów z mocznicą [51, 52 ]. Zatem ocena autonomicznych profili sercowo-naczyniowych pacjentów z przewlekłymchoroba nerekdostarcza przydatnych informacji do oceny indywidualnego ryzyka sercowo-naczyniowego, a tym samym do określenia najbardziej odpowiedniej interwencji terapeutycznej.