Niedobór autofagii w zaburzeniach neurorozwojowych Część 2

Złożone zaburzenia rozwojowe

WIPI2, ssaczy homolog drożdży Atg18, jest kluczowym regulatorem autofagii. WIPI2 oddziałuje z ATG16L1 i rekrutuje kompleks ATG12-ATG5-ATG16L1 do fagoforu, promując w ten sposób lipidację LC3 i późniejsze tworzenie autofagosomu [25].

Ludzka pamięć to wspaniały mechanizm, który pozwala nam zachować wspomnienia przeszłych doświadczeń i w każdej chwili przywołać z nich przydatne informacje. Jednak u niektórych osób może się okazać, że mają słabą pamięć, co może mieć wpływ na ich życie i pracę. Współczesna nauka potwierdziła, że ​​kluczowe regulatory mogą pomóc ludziom poprawić pamięć i chronić zdrowie mózgu.

Kluczowe regulatory odnoszą się do tych czynników, które mogą mieć wpływ na tempo metabolizmu oraz życie i zdrowie człowieka. Do tych kluczowych czynników regulacyjnych zalicza się zdrową dietę, odpowiednie ćwiczenia, dobry sen i zdrowie psychiczne. Czynniki te współdziałają, aby pomóc ludziom poprawić pamięć i zachować zdrowie mózgu.

Przyjrzyjmy się najpierw diecie. Dieta jest bardzo ważna dla zdrowia mózgu, ponieważ dostarcza składników odżywczych, których potrzebuje nasz mózg. Różne witaminy i minerały, takie jak witamina B6, kwas foliowy i witamina E, wszystkie odgrywają pozytywną rolę w poprawie funkcjonowania mózgu i pamięci. Ponadto dieta bogata w białko i tłuszcze może również pomóc nam chronić i poprawiać pamięć.

Ćwiczenia są również ważnym czynnikiem wpływającym na utrzymanie zdrowego mózgu i poprawę pamięci. Ćwiczenia poprawiają pracę serca i krążenie krwi, a także wspomagają dopływ tlenu do mózgu. Jednocześnie ćwiczenia mogą również stymulować mózg do uwalniania dopaminy, endorfin i innych hormonów, które mogą pomóc poprawić nastrój, zdolność myślenia i pamięć.

Dobry sen jest również jednym z najważniejszych czynników utrzymania zdrowia mózgu. Kiedy śpimy, mózg usuwa nagromadzone w nim toksyny, koordynuje interakcje między neuronami oraz pomaga nam chronić i wzmacniać pamięć. Dlatego konieczne jest zapewnienie odpowiedniego snu i snu co najmniej 7-8 godzin dziennie, aby mózg miał wystarczającą ilość czasu na odpoczynek i regenerację.

Wreszcie zdrowie psychiczne jest również bardzo ważne. Różne czynniki psychologiczne, takie jak stres, lęk, stres i depresja, mogą wpływać na funkcjonowanie mózgu i pamięć. Dlatego musimy w jak największym stopniu eliminować te negatywne emocje, częściej komunikować się z przyjaciółmi i rodziną, aktywnie uczestniczyć w różnych zajęciach i utrzymywać zdrową mentalność.

Podsumowując, kluczowe regulatory to ważne elementy, które pomagają nam zachować zdrowie i poprawiają naszą pamięć. Dieta, ćwiczenia, dobry sen i zdrowie psychiczne współdziałają, aby utrzymać nasz mózg w zdrowym stanie przez czas nieokreślony. Zacznijmy więc od teraz zwracać uwagę na swoje zdrowie! Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Przeprowadzając sekwencjonowanie całego egzomu u osób dotkniętych złożonymi zaburzeniami rozwojowymi, w tym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami mowy i języka, a także innymi nieprawidłowościami neurologicznymi i psychiatrycznymi, w niedawnym badaniu zidentyfikowano nową, niesynonimiczną mutację homozygotyczną (V249M) w genie WIPI2 [26].

To samo badanie wykazało, że mutacja V231M w WIPI2b (odpowiadająca V249M w WIPI2a) znacząco zmniejsza jego interakcję z kompleksem ATG16L1 i ATG5-12 [26]. W porównaniu z grupą kontrolną fibroblasty pochodzące od pacjentów niosących mutację V249M wykazują zmniejszoną lipidację LC3, co jest skorelowane ze zmniejszoną puncta WIPI2, a co za tym idzie zmniejszonym poziomem strumienia autofagii [26].

Wyniki sugerują, że upośledzenie tworzenia autofagosomu może powodować zaburzenia neurorozwojowe. Zgodnie z tym założeniem, Keays i in., przeprowadzając sekwencjonowanie całego egzomu w rodzinie, w której jedno z czwórki dzieci wykazuje ciężką atrofię kory mózgowej, upośledzenie intelektualne, ataksję i inne objawy neurologiczne. zidentyfikowali pojedynczą homozygoukodującą mutację (L1224R) w VPS15 w dotkniętym przypadku [27].

VPS15 jest kluczowym składnikiem kompleksu VPS15-VPS34-Beclin1, który odgrywa kluczową rolę w autofagosomeformacji. Eksperymenty przeprowadzone przez Keays i wsp. pokazują, że w porównaniu z grupą kontrolną fibroblasty skórne pochodzące od osób dotkniętych chorobą wykazują obniżony poziom białek VPS15, VPS34 i Beclin1, zmniejszone barwienie LysoTracker i podwyższony poziom białka p62, receptora ładunku autofagii [27].

Dalsze badania wskazują, że ektopowa ekspresja VPS15 typu dzikiego w komórkach pacjenta L1224R zwiększa poziom białka VPS15, stabilizuje VPS34 i Beclin1 oraz zmniejsza poziom białka p62 [27].

Odkrycia te wskazują, że mutacja L1224R w VPS15 jest powiązana z zaburzeniami neurorozwojowymi człowieka poprzez upośledzenie funkcji kompleksu VPS15-VPS34-Beclin1 w autofagii. ATG7 jest niezbędnym enzymem efektorowym w autofagii kanonicznej.

Ostatnio, przeprowadzając analizę genetyczną i kliniczną, Taylor i wsp. zidentyfikowali mutacje recesywne i powodujące utratę funkcji w obu allelach ATG7 u 12 osób z pięciu niespokrewnionych rodzin, które wykazują złożone zaburzenia neurorozwojowe, w tym ataksję i opóźnienie rozwoju [15].

Eksperymenty przeprowadzone na fibroblastach i mięśniach szkieletowych pochodzących od pacjentów wskazują, że ekspresja ATG7 jest zmniejszona lub nieobecna w komórkach pochodzących od pacjentów, co skutkuje upośledzoną lipidacją LC3 i przepływem autofagii [15].

Eksperymenty z komplementacją funkcjonalną na myszach i drożdżach potwierdziły niedobory funkcjonalne wywołane przez warianty zmiany sensu w ATG7 [15]. Podsumowując, badanie ujawnia kluczową rolę podstawowej autofagii w rozwoju i integralności neuronów człowieka.

Rozregulowanie autofagii w zaburzeniach neurorozwojowych

Coraz więcej dowodów wskazuje na rozregulowanie ASD mTORin [28–30]. mTOR jest centralnym regulatorem różnorodnych procesów komórkowych, w tym autofagii. mTOR jest ujemnie regulowany przez kompleks stwardnienia guzowatego 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Poprzednie badania wykazały, że myszy TSC2± wykazują konstytutywną nadaktywność mTOR, blokadę autofagii i w konsekwencji wady przycinania kręgosłupa [33]. Co więcej, inhibitor mTOR, rapamycyna, może korygować defekty przycinania kręgosłupa i zachowania istotne dla ASD u myszy TSC2±, ale nie u myszy TSC2±:ATG7 cKO [33].

Najnowsze badanie wykazało podobne wyniki u myszy warunkowo haploinsuficientnych i myszy z nokautem TSC1 z ograniczoną liczbą komórek parwalbuminy (PV), które wykazują przejściowe dysfunkcje autofagii, utratę unerwienia perizomatycznego i deficyty zachowań społecznych [34].

Co więcej, leczenie rapamycyną w wrażliwym okresie ratuje łączność komórek PV i zachowania społeczne u myszy z warunkowym haploinsufitem TSC1 [34]. Oprócz modeli ASD TSC1/2, ostatnie badania wykazały upośledzoną ekspresję białka związanego z autofagią Beclin1 w zwierzęcych modelach ASD, w tym u myszy Cc2d1a± i ADNP± [35, 36].

Badania te wskazują, że rozregulowanie autofagii może przyczyniać się do patologii neuronalnych i nieprawidłowych zachowań społecznych w przypadku ASD. Zespół łamliwego chromosomu X (FXS), wiodąca genetyczna przyczyna autyzmu, jest dziedziczną formą niepełnosprawności intelektualnej, obejmującą zachowania autystyczne, deficyty uwagi, labilność emocjonalną, zaburzenia poznawcze, i inne zaburzenia neurologiczne [37–39].

Upośledzenie umysłowe łamliwego chromosomu X (Fmr1) jest genem powodującym FXS [40]. Białko opóźnienia umysłowego Fragile Xmental (FMRP), kodowane przez gen Fmr1, jest białkiem wiążącym RNA, które ściśle reguluje funkcję wielu neuronalnych mRNA, krytycznych dla rozwoju neuronów i plastyczności synaptycznej [41, 42].Myszy Fmr1-KO to dobrze scharakteryzowany model FXS[40].

Poprzednie badania donosiły o rozregulowaniu sygnalizacji mTOR u myszy FXS i ludzi z FXS [43, 44]. Niedawne badanie pokazuje, że biochemiczne markery autofagii, takie jak LC3IIpuncta, aktywna forma p-ULK1 i p-Beclin1, a w konsekwencji przepływ autofagii, są znacznie zmniejszone, podczas gdy p62 gromadzi się, w neuronach hipokampa myszy Fmr1-KO, być może w wyniku rozregulowanej sygnalizacji mTOR [45].

Badania mechanistyczne wskazują, że aktywność mTORC1 jest zwiększona, a Raptor, definiujący składnik mTORC1, przemieszcza się do lizosomu [45]. Specyficzne wyłączenie neuronów hipokampa Raptoryny aktywuje autofagię i ratuje upośledzoną plastyczność synaptyczną i funkcje poznawcze u myszy Fmr1-KO [45].

Odkrycia wskazują, że autofagia zależna od TOR jest upośledzona w FXS, a aktywacja autofagii poprzez hamowanie mTOR zapobiega deficytom neuronalnym w FXS.

Ostatnie badania wykazały rozregulowanie autofagii zależnej od mTOR w innych zaburzeniach neurorozwojowych, w tym w zespole Schaafa-Yanga (SHFYNG) i zespole Koolena-de Vriesa (KdVS) [46, 47].

SHFYNG to zaburzenie neurorozwojowe spowodowane mutacjami MAGEL2, a u pacjentów z SHFYNG występują trudności z karmieniem, upośledzenie funkcji poznawczych z niepełnosprawnością intelektualną i zwiększoną częstość występowania ASD [48–50]. Schaaf i in. podali, że aktywność TOR jest zwiększona, czemu towarzyszy zmniejszony przepływ autofagii u myszy zerowych MAGEL2 i fibroblastów pochodzących od pacjentów SHFYNG [46].

Indukowane pluripotencjalne neurony pochodzące z komórek macierzystych (iPSC) od pacjentów SHFYNG wykazują upośledzone tworzenie dendrytów, które można uratować poprzez leczenie rapamycyną [46]. KdVS jest zaburzeniem neurorozwojowym spowodowanym mutacjami prowadzącymi do utraty funkcji w genie KANSL1, a u pacjentów z KdVS objawia się padaczką, wadami wrodzonymi i opóźnieniem rozwoju [51–53].

Ostatnio Kasri i in. podali, że neurony pochodzące z iPSC od pacjentów z KdVS wykazują nagromadzone autofagosomy w synapsach pobudzających, co skutkuje zmniejszoną gęstością synaptyczną i upośledzoną aktywnością sieci neuronowej [47].

Pod względem mechanicznym odkryli, że w neuronach pochodzących z iPSC aktywność mTOR jest zwiększona, a funkcja lizosomu zmniejszona, zapobiegając w ten sposób usuwaniu autofagosomu [47]. Podsumowując, odkrycia te wskazują, że autofagia zależna od mTOR jest zakłócona w tych zaburzeniach neurorozwojowych.

Autofagia kontroluje neurogenezę

Dowody na to, że mutacje powodujące utratę funkcji w genach niezbędnych do autofagii powodują zaburzenia neurorozwojowe, pokazują kluczową rolę autofagii w rozwoju neurologicznym. Jaki jest mechanizm leżący u podstaw funkcji autofagii w kontrolowaniu rozwoju neurologicznego? Autofagia jest konstytutywnie aktywna w rozwoju OUN [54].

Poprzez trawienie toksycznych białek lub agregatów i uszkodzonych organelli, autofagia krytycznie reguluje plastyczność neuronów podczas rozwoju neuronów. Biorąc pod uwagę rosnące zainteresowanie rolą autofaginy w proliferacji neuronów i utrzymaniu neuronalnych komórek macierzystych (NSC), tutaj dokonujemy przeglądu dowodów łączących autofagię z neurogenezą.

Stosując strategie nokautu, poprzednie badania badały rolę autofagii w neurogenezie embrionalnej [55]. Jiao i in. wykazali kluczową rolę autofagii w neurogenezie korowej podczas wczesnego rozwoju mózgu [56].

Odkryli, że ekspresja ATG5 wzrosła podczas rozwoju i różnicowania kory mózgowej [56]. Supresja ATG5 za pomocą elektroporacji krótkich shRNA o strukturze spinki do włosów powoduje zmniejszone różnicowanie neuronalnych komórek progenitorowych (NPC), a w konsekwencji upośledzoną morfologię neuronów korowych [56].

Badania mechanistyczne wskazują, że autofagia za pośrednictwem ATG5- reguluje szlak sygnalizacyjny -katenina, który ma kluczowe znaczenie dla proliferacji i różnicowania NPC w rozwoju neurorozwojowym.

Wykazali, że autofagia współpracuje z -Cateniną w modulowaniu proliferacji i różnicowania korowych NPC w neurogenezie embrionalnej podczas rozwoju mózgu [56]. Co więcej, w innym badaniu wykazano, że wyczerpanie ATG5 hamuje różnicowanie astrocytów in vitro i w rozwijającej się korze myszy, podczas gdy nadekspresja ATG5 wzmaga różnicowanie astrocytów [57].

Dodatkowe dowody wskazują, że poprzez promowanie degradacji SOCS2 autofagia za pośrednictwem ATG5-aktywuje sygnalizację JAK2-STAT3, która reguluje różnicowanie astrocytów, podczas gdy zaburzone różnicowanie astrocytów spowodowane niedoborem ATG5 można uratować poprzez knockdown SOCS2 [ 57]. Badania te wskazują, że autofagia za pośrednictwem ATG5-reguluje zarówno neurogenezę, jak i gliogenezę podczas wczesnego rozwoju mózgu.

For more information:1950477648nn@gmail.com