Biomarkery ostrego uszkodzenia nerek i patofizjologiczne mechanizmy postępu od ostrego uszkodzenia nerek przez ostrą chorobę nerek do przewlekłej choroby nerek

Biomarkery ostrego uszkodzenia nerek

Obecnie prowadzone są szeroko zakrojone badania mające na celu zbadanie nowych biomarkerów do wczesnego wykrywania i prognozowania AKI. Jak wskazano na konferencji Acute Illness Quality Initiative AKI Biomarker Consensus Conference, biomarkery te dzielą się na trzy szerokie kategorie: markery stresu, markery urazów i markery funkcjonalne [18]. Markery stresu służą jako wczesne wskaźniki stresu komórkowego i służą do przewidywania AKI. Natomiast markery urazów wskazują na uszkodzenie strukturalne, które może, ale nie musi, prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Wreszcie, markery funkcjonalne są powiązane ze zmianami współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR), co stanowi miarę zmian w czynności nerek. Subkliniczną AKI definiuje się jako obecność co najmniej jednego pozytywnego nowego biomarkera przy braku podwyższonego poziomu kreatyniny w surowicy, co wskazuje na wczesny stres i uszkodzenie nerek przed utratą funkcjonalności. Wartość dodana tych nowych biomarkerów polega na tym, że umożliwiają wczesną diagnozę i wykrycie uszkodzenia nerek, nawet w przypadku braku jawnego upośledzenia czynnościowego [19-21).

treat chronic kidney disease

kliknij, aby cistanche na chorobę nerek

Markery stresu

Urinary Dickkopf-3 (DKK3) to glikoproteina pochodząca z komórek nabłonka kanalików nerkowych (TEC), wykorzystywana do oceny ryzyka i przewidywania AKI. Stwierdzono, że przedoperacyjny poziom DKK3 w moczu jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym pooperacyjnej AKI [22]. Poziomy TIMP-2 i IGFBP-7 w moczu można wykorzystać jako markery wskazujące zatrzymanie cyklu komórkowego G1. Markery te mogą szybko wzrosnąć po stresie komórkowym, zwykle w ciągu 4 do 12 godzin, nawet przed wystąpieniem urazu [23,24]. U pacjentów, którzy osiągnęli stadium AKI 2-3, stężenie [TIMP-2]·[IGFBP7] w moczu wzrasta w dniu ekspozycji, wykazując wyraźny wzór wzrostu, a następnie spadku w przypadku większości ekspozycji [25]. Dlatego biomarkery, takie jak TIMP-2 i IGFBP-7, mogą pomóc w wykryciu subklinicznych postaci AKI, których nie można rozpoznać tradycyjnymi metodami testowymi.

Markery kontuzji

Aminopeptydaza alaninowa, fosfataza alkaliczna i transpeptydaza gamma-glutamylowa to enzymy zlokalizowane w kosmkach rąbka szczoteczkowego komórek kanalików proksymalnych [24]. Kiedy komórki te ulegną uszkodzeniu, enzymy te są uwalniane do moczu i można je wykryć i wykorzystać do wskazania uszkodzenia kanalików u pacjentów [26].

W AKI następuje aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), co skutkuje podwyższonym poziomem angiotensyny II (Ang II) w nerkach. Ang II uruchamia szlaki prozapalne i profibrotyczne, przyczyniając się do progresji AKI [27]. Angiotensyna jest peptydem prekursorowym peptydu angiotensyny, który jest stabilny w moczu, co czyni go praktycznym markerem do oceny aktywności RAAS i zapewnia bardziej szczegółowe informacje niż bezpośredni pomiar Ang II w moczu. Angiotensynogen występujący w moczu może służyć jako marker wewnątrznerkowej aktywności RAAS i przewidywać postęp PChN. U pacjentów z ciężką AKI angiotensynogen skutecznie przewidywał łączny wynik pogorszenia AKI [pole pod krzywą ROC (AUC)=0,77] i konieczność leczenia nerkozastępczego (RRT) lub śmiertelność (AUC {{5} }.73) [28].

Meprina A, złożona z podjednostek - i -, jest związaną z błoną obojętną metaloendopeptydazą z rodziny astaksantyn endopeptydaz cynkowych, która jest zlokalizowana głównie w błonie krawędzi szczoteczkowej kanalika bliższego i jelita [29]. Szeroko zakrojone badania podkreśliły jej rolę w patogenezie AKI spowodowanej uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym (IR) i nefrotoksycznością cisplatyny. Warto zauważyć, że po IR naczyń nerkowych zaobserwowano znaczącą zmianę w rozmieszczeniu alfa-fetoproteiny a od jej regularnego liniowego wzoru wzdłuż błony rąbka szczoteczkowego do leżącej pod nią błony podstawnej. Uważa się, że redystrybucja alfa-fetoproteiny a podczas insulinooporności prowadzi do uszkodzenia komórek i wyzwala reakcję zapalną. Co więcej, obecność medroksyprogesteronu w moczu podczas AKI sugeruje, że jest on wydalany w tym stanie patologicznym [30-32.

relieve kidney pain

Kalprotektyna jest cytoplazmatycznym kompleksem wiążącym wapń, pochodzącym z neutrofili i monocytów. W przypadku endogennej AKI stężenie kalprotektyny w moczu jest znacznie zwiększone [33,34]. Ligand chemokiny motywu CC 14 (CCL14) to chemokina prozapalna, która jest uwalniana do moczu, gdy komórki kanalików nerkowych są poddane obciążeniu lub uszkodzeniu. Zgodnie z wynikami badania RUBY podwyższone stężenie CCL14 można wykorzystać jako marker predykcyjny przetrwałej AKI u pacjentów w stanie krytycznym, zwłaszcza z ciężką AKI [35]. NGAL występuje w trzech różnych postaciach: monomerycznej postaci glikoproteiny pochodzącej z neutrofili i TEC, homodimerycznego białka pochodzącego z neutrofili i heterodimerycznego białka wytwarzanego przez komórki kanalików nerkowych. Te formy NGAL można wykryć w surowicy i moczu podczas rozwoju AKI, zwłaszcza po niedokrwiennym lub wywołanym toksycznością uszkodzeniu nerek [26,33,36], przy czym NGAL ma najlepszą dokładność przewidywania rozwoju AKI [37].

Urinary KIM-1 to przezbłonowa glikoproteina wytwarzana przez komórki kanalików bliższych i uwalniana do moczu po uszkodzeniu kanalików. Został zidentyfikowany jako wiarygodny marker AKI u dorosłych [15,36]. W rzeczywistości po uszkodzeniu kanalików uwalniane są dodatkowe biomarkery, w tym L-FABP, białko zlokalizowane w cytoplazmie kanalików proksymalnych nerek. Interleukina (IL)-18, cytokina prozapalna, jest także jednym z biomarkerów związanych z uszkodzeniem kanalików nerkowych. Monitorowanie poziomów tych biomarkerów może pomóc w ocenie i diagnozie AKI [36,38]. Cząsteczki te składają się z białek konstytutywnych uwalnianych przez uszkodzoną nerkę, substancji, których poziom ulega zwiększeniu w wyniku urazu oraz produktów tkanki innej niż nerkowa, które są filtrowane, wchłaniane ponownie lub wydzielane przez nerki [18].

Markery funkcjonalne

Poziom cystatyny C, inhibitora proteazy cysteinowej wytwarzanej przez jądrzaste komórki ludzkie, wzrasta w ciągu 12–24 godzin po uszkodzeniu nerek [39]. Uważa się, że cystatyna C ma większą dokładność niż stężenie kreatyniny w surowicy w identyfikacji osób z obniżonym GFR [40]. Po pierwsze, stężenie kreatyniny w surowicy nie odzwierciedla szybko zmian GFR, zwłaszcza w przypadku niestabilnego GFR [41]. Ponadto kreatynina w surowicy nie jest usuwana z organizmu wyłącznie na drodze filtracji kłębuszkowej; obejmuje również częściowe wydzielanie przez kanaliki nerkowe. Ten powszechnie uznany proces może skutkować znacznym przeszacowaniem GFR. Dlatego cystatyna C jest szczególnie przydatna do wykrywania łagodnych spadków GFR [42]. Proenkefalina A jest endogennym hormonem polipeptydowym występującym w różnych tkankach, takich jak rdzeń nadnerczy, układ nerwowy, układ odpornościowy i tkanka nerek [43]. Doniesiono, że proenkefalina A jest użytecznym biomarkerem do wczesnego wykrywania AKI i przewidywania krótszego czasu trwania oraz skutecznego uwolnienia RRT [44,45]. Zarówno cystatyna C, jak i proenkefalina A są uważane za biomarkery urazu, a także biomarkery funkcjonalne. Stosowane łącznie umożliwiają pełniejszą ocenę i trafniejsze rozpoznanie AKI [24].

Ograniczenia i możliwości przyszłych badań nad nowatorskimi biomarkerami AKI

W przeciwieństwie do troponin sercowych, które są specyficznie uwalniane przez uszkodzone kardiomiocyty [46], biomarkery uszkodzenia nerek i kreatynina w surowicy mogą oddziaływać z odpowiedzią zapalną. Taka reaktywność krzyżowa może komplikować ich zdolność do dokładnego podsumowania uszkodzenia nerek, szczególnie w stanach takich jak posocznica [47]. Szczytowe stężenia różnych biomarkerów różnią się w zależności od czasu, jaki upłynął od początkowego urazu, co stanowi poważne wyzwanie w dokładnej interpretacji tych wyników w warunkach klinicznych. Przyszłe badania powinny kłaść nacisk na badanie mechanizmów urazu, aby pogłębić wiedzę na temat różnych fenotypów AKI w oparciu o ich cechy patofizjologiczne. Badanie biologicznego przejścia od początkowego obciążenia nerek do pojawienia się subklinicznej lub klinicznej AKI może otworzyć nowe cele dla interwencji terapeutycznej. Postępy te mogą obejmować terapie celowane lub podejścia strategiczne, a wszystkie mają ostateczny cel, jakim jest poprawa wyników leczenia pacjentów.

Patofizjologia AKI

Ma ona swoje podłoże w różnorodnych urazach, takich jak hipoperfuzja nerek, posocznica, poważny zabieg chirurgiczny, choroby immunologiczne wpływające na miąższ nerek, stosowanie środków radiokontrastowych lub leków nefrotoksycznych, a także przyczyny pozanerkowe [69]. Patofizjologia AKI różni się w zależności od sytuacji, a etiologię AKI można sklasyfikować jako przednerkową, wewnątrznerkową lub pozanerkową [70]. W artykule krótko podsumowano tę patofizjologię.

Przyczyny przednerkowe

① W przypadku hipoperfuzji nerek spowodowanej hipowolemią, uruchamiane są mechanizmy autoregulacyjne i neurohumoralne w celu utrzymania GFR. Jednakże utrzymująca się hipoperfuzja nerek prowadzi do trwałego niedoboru tlenu i wyczerpania trifosforanu adenozyny (ATP), co powoduje uszkodzenie komórek nabłonkowych [71]. To następnie aktywuje odpowiedź zapalną, powodując uszkodzenie śródbłonka i ostatecznie uszkodzenie nerek [72,73].

② W posocznicy cytokiny zapalne mogą indukować aktywację leukocytów, rekrutować neutrofile oraz powodować uszkodzenie i krzepnięcie śródbłonka. Ponadto te mediatory stanu zapalnego mogą wiązać się ze specyficznymi receptorami wyrażanymi przez komórki śródbłonka i nabłonka kanalików nerkowych, prowadząc do bezpośredniego uszkodzenia [74]. Uszkodzone komórki uwalniają wzorce molekularne związane z uszkodzeniami (DAMP), które dodatkowo przyczyniają się do rozszerzenia naczyń, zwiększonej przepuszczalności naczyń i środowiska prozakrzepowego [75]. Ponadto zaburzone DAMP i wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP) mogą aktywować receptor Toll-podobny 2 (TLR2) i receptor Toll-podobny 4 (TLR4) na kanalikach proksymalnych, inicjując następnie śródmiąższowe zapalenie. Dysfunkcja naczyń, uszkodzenie śródbłonka, rozregulowanie układu odpornościowego i nieprawidłowe reakcje komórkowe na uszkodzenie wspólnie przyczyniają się do rozwoju AKI w przebiegu sepsy [76].

③ AKI spowodowane poważną operacją można przypisać utracie płynów, w tym utracie krwi i wynaczynieniu płynu do trzeciej przestrzeni [77]. Ponadto środki znieczulające mogą powodować rozszerzenie naczyń obwodowych i depresję mięśnia sercowego, wpływając w ten sposób na perfuzję nerek. W przypadku AKI związanej z kardiochirurgią krążenie pozaustrojowe może powodować uszkodzenie IR, prowadząc do uszkodzenia i śmierci komórek poprzez zwiększenie przepuszczalności mitochondriów [77,78]. Uszkodzenie nerek IR jest główną przyczyną AKI, prowadząc do okołooperacyjnej apoptozy komórek nabłonka kanalików nerkowych, martwicy i stanu zapalnego [79].

Przyczyny wewnątrznerkowe

① Leki nefrotoksyczne są przenoszone i koncentrowane w nefronie, co może powodować uszkodzenie komórek nabłonka kanalików nerkowych (TEC) poprzez bezpośrednie działanie cytotoksyczne. Ponadto toksyny te mogą powodować skurcz komórek mezangialnych poprzez upośledzenie hemodynamiki wewnątrznerkowej [72,80]. Niektóre leki nefrotoksyczne mogą powodować ostre uszkodzenie kanalików. Na przykład polikationowe aminoglikozydy, które mają istotny wpływ na anionowe błony fosfolipidowe, mogą oddziaływać z receptorami megaliny-kubosomów zlokalizowanymi na powierzchni wierzchołkowej. Ta interakcja sprzyja endocytozie aminoglikozydów, co skutkuje ich późniejszą internalizacją do komórek i ostatecznym transportem do lizosomów [81]. Uszkodzenie lizosomów z utworzeniem osteoblastów i uszkodzeniem mitochondriów prowadzi do apoptozy i/lub martwicy komórek kanalikowych. Ponadto niektóre leki, takie jak antybiotyki -laktamowe, inhibitory pompy protonowej i immunoterapia, mogą wywoływać ostre śródmiąższowe zapalenie nerek [82]. Leki te lub ich metabolity mogą wywoływać odpowiedź immunologiczną poprzez różne mechanizmy. Mogą przyczepiać się do błony podstawnej kanalików jako hapteny lub prehapteny, wywołując odpowiedź immunologiczną przeciwko temu antygenowi. Komórki dendrytyczne i komórki kanalikowe prezentują antygen naiwnym komórkom pomocniczym T CD41, co prowadzi do powstania różnych podzbiorów komórek pomocniczych T. Komórki te uwalniają cytokiny, takie jak interleukiny i interferony, które przyciągają makrofagi, eozynofile, limfocyty T CD8 i komórki tuczne/bazofile do kanalików śródmiąższowych, ostatecznie prowadząc do ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek [83].

② U osób genetycznie podatnych na aktywację autoimmunologiczną konsekwencje dla nerek mogą obejmować zapalenie i uszkodzenie kłębuszków, takie jak szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek [84].

Przyczyny pozanerkowe

Niedrożność zewnątrznerkowa lub wewnątrznerkowa może zwiększać ciśnienie wewnątrzkanalikowe, upośledzać przepływ krwi przez nerki i inicjować proces zapalny, który ostatecznie prowadzi do AKI [85].

Streszczenie

Podział chorób nerek na AKI, AKD i CKD podkreśla ryzyko progresji i związek przyczynowy pomiędzy AKI/AKD i CKD. Odpowiada na zapotrzebowanie na lepsze biomarkery do wczesnego wykrywania AKI, wykraczające poza tradycyjną kreatyninę w surowicy, oraz na złożone szlaki molekularne zaangażowane w przejście od AKI do CKD. Biomarkery służące do wczesnego wykrywania AKI dzielą się na markery stresu, urazu i funkcjonalne. AKI powstaje w wyniku wielokrotnych urazów, prowadząc do złożonych zdarzeń patofizjologicznych, takich jak niedotlenienie komórek, stan zapalny i nefrotoksyczność, a w konsekwencji uszkodzenie nerek.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, w tym chorób nerek. Otrzymuje się go z suszonych łodyg Cistanche Deserticola, rośliny pochodzącej z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche są glikozydy fenyloetanoidowe, echinakozyd i akteozyd, które, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na zdrowie nerek.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, odnosi się do stanu, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację obowiązkowych szlaków zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

kidney care

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.