Czy produkty naturalne mogą leczyć chorobę nerek?
Mar 04, 2022
Sygnalizacja redoks w starzejącej się nerce i możliwość interwencji terapeutycznej za pomocą produktów naturalnych
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Yuan-Juan Chena,1, Xiao-Yong Yuc,1, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Mad,∗∗,
Ying-Yong Zhaoa,∗
aSzkoła Farmacji, Wydział Nauk Przyrodniczych i Medycyny, Northwest University, nr 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Chiny
bWydział Nefrologii i Nadciśnienia, School of Medicine, University of California Irvine, Irvine, CA, 92897, USA
cDepartament Nefrologii, Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej Shaanxi, nr 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Chiny
dKrajowe Instytuty Kontroli Żywności i Leków, Państwowa Agencja ds. Żywności i Leków, nr 2 Tiantan Xili, Pekin, 100050, Chiny
Słowa kluczowe:Cistanche, Korzyści z Cistanche, sygnalizacja redox,Choroba nerek, Starzejąca się nerka,Choroba nerek, Stres oksydacyjny,Naturalny produkt, cel terapii.
STRESZCZENIE
Choroby nereksą poważnymi problemami publicznymi z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością w populacji ogólnej oraz znacznym opóźnieniem czynności nerek wraz ze starzeniem się, niezależnie od przyczyny. Chociaż przypisano niezliczone strategie zapobiegania progresji choroby lub jej opanowania, niestety jak dotąd brakuje skutecznych terapii, częściowo ze względu na niewystarczającą wiedzę na temat leżących u podstaw mechanizmów patologicznych, co wskazuje, że pilnie potrzebne są głębsze badania. Do tego,naturalne produktysą coraz częściej uznawane za alternatywne źródło interwencji w chorobach ze względu na ich silne bezpieczeństwo i skuteczność, które mogą zostać wykorzystane do odkrywania nowych leków. W tym przeglądzie przede wszystkim omawiamy nowe postępy w zakresie mediatorów, które mogą być podatne na ukierunkowanie na starzejące się nerki ichoroby nerek, w tym oksydaza fosforanowa dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NOX), transformujący czynnik wzrostu (TGF- ), układ renina-angiotensyna (RAS), czynniki związane z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2 2 (Nrf2), receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR ), produkty końcowe zaawansowanej glikacji (AGE), a także mikroRNA i witageny. Warto zauważyć, że kończymy podkreślając niektórenaturalne produktyktóre mają potencjał, aby ułatwić rozwój nowatorskiego leczenia dla pacjentów z niezliczoną ilościąchoroby nerek.
JakNaturalny produkt,Cistanchepoprawiają pracę nerek i chronią nerki
1. Wstęp
Choroby nereknadal są głównymi problemami zdrowotnymi o wysokiej częstości występowania na całym świecie, a wiele procesów patofizjologicznych jest zaangażowanych w progresję [1–3]. Stres oksydacyjny jest stanem patologicznym, w którym wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) znacznie przekracza zdolność zmiatania systemów obrony przeciwutleniającej, co odgrywa szczególnie istotną rolę w patogenezie niezliczonych zaburzeń nerek [4–6]. Biorąc pod uwagę niewielką i ograniczoną skuteczność obecnych terapii dlanerkowychoroby, normalizacja ROS wykorzystująca interwencję opartą na mechanizmach stanowi obiecującą alternatywę wobec zatrzymaniachoroba nerekprogresja [7–11].
Coraz więcej dowodów ujawniło, że wcześniej szczegółowo opublikowano szereg procesów fizjologicznych, które w dużej mierze były poświęcone wytwarzaniu ROS, takich jak aktywacja szlaku heksozaminy, zwiększenie ekspresji kinazy białkowej C, zmiana szlaku poliolowego i hiperaktywacja autonomicznego układu nerwowego [4,12,13]. Tutaj tylko krótko podkreślamy ostatnie postępy w mediatorach wytwarzania ROS, które były ściśle związane z regulacją nerek ze starzeniem się i stanami patologicznymi dla zwięzłości, w tym oksydaza fosforanowa dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NOX), transformujący czynnik wzrostu (TGF- ), układ renina-angiotensyna (RAS), czynniki 2 związane z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2 (Nrf2), receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR ), zaawansowane produkty końcowe glikacji (AGE) oraz mikroRNA i witageny (ryc. 1). ROS ma ogromne znaczenie dla progresji choroby, a dogłębne zrozumienie tych mediatorów utoruje drogę do dynamicznego rozwoju terapii przeciwkochoroby nerekponieważ odgrywają one istotną rolę w sygnalizacji redoks.
Ryc. 1. Głównie mechanizmy molekularne i ich przenikanie w sygnalizacji redoks w starzejącej się nerce ichoroba nerek. Niezliczone enzymy przyczyniają się do wytwarzania ROS, z których rodzina NOX ma dedykowane generatory wewnątrzkomórkowego nadtlenku i wodoru, które są silnie zaangażowane w sygnalizację redoks. Elementy RAS mają ogromne znaczenie dla aktywacji sygnalizacji TGF-/Smad, która odgrywa kluczową rolę w wytwarzaniu ROS poprzez regulację NOX4. Dodatkowo, szlak sygnałowy AGERAGE jest również zaangażowany w progresję stresu oksydacyjnego poprzez pośredniczenie w NOX4. Warto zauważyć, że PPAR i Nrf2 wykazują potencjał ochronny przed stresem oksydacyjnym poprzez, odpowiednio, hamowanie TGF-/Smad i promowanie odpowiedzi przeciwutleniających. AGT, angiotensynogen; ANG I, angiotensyna I; ANG II, angiotensyna II; AT1, receptor angiotensyny II typu 1; AT2, receptor angiotensyny II typu 2; ERK, kinaza związana z sygnałem zewnątrzkomórkowym; HO, oksygenaza hemowa; MEK, kinaza białkowa aktywowana mitogenami/kinaza związana z sygnałami zewnątrzkomórkowymi; NQO1, dehydrogenaza NAD(P)H (chinon) 1; SARA, smad anchor do aktywacji receptora.
Ponadto doniesiono, że niektóre komercyjne leki zatwierdzone przez FDA wykazywały poważne skutki uboczne, co poważnie utrudniało ich kliniczne zastosowanie, co wskazuje na pilną potrzebę nowych leków i strategii [14–16]. W tym przeglądzie zwracamy uwagę na wiele naturalnych produktów, które mogą być ukierunkowane na wyżej wymienione mediatory, czego przykładem są 25-O-metylacja F [17], kwas poricoic ZA [18] i kwas salvianolowy A [19], które mogą zapewnić nową strategię terapeutyczną w leczeniuchoroby nerek.
2. Stres oksydacyjny związany z nowymi mediatorami w starzejących się chorobach nerek i nerek
2.1. Sygnalizacja NOX
Do wytwarzania ROS przyczyniają się niezliczone enzymy, z których rodzina NOX ma dedykowane generatory wewnątrzkomórkowego nadtlenku i wodoru, które silnie uczestniczą w sygnalizacji redoks w warunkach zdrowych i patologicznych [20–22]. Rodzina NOX składa się z pięciu izoform, w tym NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 i NOX5, które przyspieszają produkcję ROS w układzie naczyniowym [23–27]. W tym scenariuszu przenosimy koncepcję na NOX4 jest krytycznym czynnikiem wpływającym na różne zaburzenia nerek, ponieważ NOX4 występuje w nerkach w największej ilości [28-30].
W nerkach zwłóknienie jest patologicznym przedłużeniem odpowiedzi procesu gojenia się ran na przewlekłe lub powtarzające się urazy, co stanowi wspólną ścieżkę prawie wszystkich postępującychchoroby nerekniezależnie od etiologii i może ostatecznie prowadzić do zaburzenia architektury i utraty funkcji [31,32]. Gojenie się rany zwykle przebiega przez trzy okresy, które tymczasowo nakładają się, ale funkcjonalnie różnią się od siebie, w tym początkową fazę zapalną oraz fazę proliferacyjną
i dojrzewania [31,33]. Tymczasowa macierz zewnątrzkomórkowa zaostrzona przez fibrogenną cytokinę ulega degradacji i ułatwia przebudowę tkanek, której rozregulowanie lub przetrwały przewlekły uraz daje odpowiednią możliwość powstania zmiany włóknistej [34–36]. Chociaż zwłóknienie było wcześniej uznawane za nieodwracalny postęp [37], pojawiające się dowody wykazały, że pewne okoliczności pozwalają na ustąpienie zwłóknienia, gdy
wyeliminowano możliwe do uniknięcia przyczyny fibrogenezy [38–40]. RFT pochodzące z NOX były ściśle związane z włóknieniem wielu narządów, takich jak serce, wątroba, płuca i nerki [41–43], szczególnie w przypadku NOX4 w środowisku nefropatii, które zostało uznane za najliczniejsze izoformy w komórkach nabłonka kanalików proksymalnych nerki [ 29]. Udowodniono, że zmniejszenie ekspresji NOX4 przez leczenie kwasem karnozowym chroni przed jednostronnym zwłóknieniem nerek wywołanym przez niedrożność moczowodu, podsycając
duży entuzjazm dla blokady NOX4 jako atrakcyjnej terapii [44]. Jednak utrzymujące się kontrowersje dotyczące roli supresji NOX4 w łagodzeniu fibrogenezy istniały, ponieważ delecja NOX4 była również związana z przyspieszeniem włóknienia [45]. Ponadto podwyższenie poziomu ROS może działać jako silny sygnał przyspieszonego starzenia [46], a NOX4 był silnie związany z zaawansowanym wiekiem, ponieważ ułatwiał gojenie ran i różnicowanie miofibroblastów w młodych modelach zwierzęcych, podczas gdy nasilał znaczne zwłóknienie u starszych myszy. Co więcej, konsensus, że NOX4 działał jako kluczowy mediator dysfunkcji kłębuszków nerkowych w środowisku hiperglikemicznym poprzez modulowanie hydratazy fumaranowej, jest coraz częściej uznawany za nowy mechanizm cukrzycowejchoroba nerek[47], podkreślając znaczenie inhibicji NOX4 w leczeniu nefropatii cukrzycowej [29].
NOX odegrał również decydującą rolę w inicjacji i progresji nowotworzenia [48,49] poprzez pośredniczenie w homeostazie redoks. NOX4 sprzyjał powstawaniu nowotworów nerek poprzez ekspresję i akumulację ekspresji czynnika indukowanego hipoksją, co było wyzwalane mechanizmami transkrypcyjnymi i potranslacyjnymi [50]. Warto zauważyć, że angiogeneza przyspieszyła wzrost guza, a NOX4 przyczynił się do powstawania nowotworów nerek również poprzez modulowanie angiogenezy, co wskazuje, że NOX4 jest potencjalnym celem do wykorzystania terapeutycznego [51]. Niemniej jednak, ze względu na odpowiednie badania NOX4 w nowotworach są wciąż w powijakach, głębsze zrozumienie mechanistycznego NOX4 w nowotworach nerek pozostaje do ustalenia.
2.2. Sygnalizacja TGF-/Smad
Gdy zastanawiamy się nad odpowiednimi badaniami, a także podsumowujemy narastające wyniki, ogólnie uznaje się, że stres oksydacyjny odegrał kluczową rolę w niezliczonychchoroby nerekpoza środowiskiem zapalnym, podkreślając potencjał eradykacji ROS w rozwoju nowych strategii terapeutycznych [52–54]. TGF- i jego mała matka receptora przeciwko dekapentaplegii (Smad) ma kluczowe znaczenie dla zwłóknienia nerek poprzez różnicowanie miofibroblastów i akumulację zapalnych cytokin [55]. Dodatkowo, coraz więcej dowodów ujawniło, że TGF- był związany ze stresem oksydacyjnym, a NOX4 był najbardziej odpowiedzialny za generowanie ROS indukowanego przez TGF- - poprzez kaskadę sygnalizacyjną TGF-/Smad/ROS [56, 57]. Najbardziej przekonujące dowody na rozwiązanie fibrogenezy związane z TGF-/NOX4 u ludzi zaobserwowano w płucach. Montujące się badania podkreśliły, że NOX4 był podwyższony w odpowiedzi na TGF- wśród pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc [58], a leczenie terapeutyczne z hamowaniem NOX4 pośredniczone przez nasilenie degradacji proteasomów [59] lub mały interferujący RNA [60] może osłabiać postęp fibrogenezy . Niestety, jak dotąd, mechanizm leżący u podstaw TGF- i NOX4 w ludzkich i zwierzęcych modelach zwłóknienia nerek pozostaje nieuchwytny, a głębsze wyjaśnienie jest niezbędne do zapobiegania lub wykorzystania powikłań nerkowych.
2.3. RAS
Inną poważną konsekwencją nadmiernego ROS w komórkach wewnątrznerkowych jest aktywacja RAS i powiązanych z nim elementów [61], których lepsze zrozumienie może ułatwić wykorzystanie skutecznych strategii terapeutycznych dla pacjentów zchoroba nerek. RAS może potencjalnie wywołać zwłóknienie nerek, a aktywacja RAS jest indukowana przez ROS bezpośrednio lub za pośrednictwem generowania AGE. Wszystkie składniki RAS występują w tkankach nerek, w tym renina, angiotensynogen, enzym konwertujący angiotensynę, angiotensyna II, receptor angiotensyny II typu 1 i receptor angiotensyny II typu 2, a zwłóknienie może przejąć kontrolę nad angiotensyną II w celu pogorszenia fibrogenezy poprzez stymulowanie ekspresji TGF lub fosforylowanie Smad2 i Smad3 [55]. Warto zauważyć, że blokada RAS przez blokery receptora angiotensyny lub inhibitory konwertazy angiotensyny była pierwszym skutecznym lekiem przeciwwłóknieniowym, który okazał się skuteczny w łagodzeniu progresji fibrogenezy nerek [62].
Ponadto stres oksydacyjny jest również zaangażowany w patogenezę uszkodzenia nerek [63], a aktywacja RAS indukowana przez TGF- - wykazuje ogromną siłę w progresji choroby [64]. Ustąpienie uszkodzenia nerek i zwłóknienia wywołanego przez angiotensynę II w modelach zwierzęcych dostarcza dodatkowych dowodów na to, że powstrzymanie kaskady sygnalizacyjnej RAS umożliwiło przeżycie pacjentów zchoroby nerek [65].
Cistanchedo leczenia chorób nerek i ochrony nerek
Oś stres oksydacyjny/RAS przyczynia się również do rozwoju nefropatii cukrzycowej [4], co podkreśla znaczenie blokady stres oksydacyjny/osi RAS w leczeniu pacjentów z nefropatią cukrzycową. Warto zauważyć, że dokładne zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw modulacji stresu oksydacyjnego jest warunkiem wstępnym przed zastosowaniem klinicznym, ponieważ rodzaje utleniaczy ulegają dynamicznym zmianom. Ponadto RAS, zwłaszcza dla osi receptora angiotensyna II/angiotensyna II typu 1, przyspieszył uszkodzenie nerek wraz ze starzeniem się poprzez generację ROS [66], zapewniając nowy wgląd w zapobieganie chorobom.
2.4. Sygnalizacja Nrf2
Nrf2, indukowalny aktywator transkrypcji, jest powszechnie uznawany za głównego mediatora wariantów odpowiedzi detoksykacyjnych, a także homeostazy redoks i zapewnia cytoprotekcję przed stresem oksydacyjnym lub ksenobiotykiem [67,68]. Odpowiedzi antyoksydacyjne są modulowane przez ścieżkę sygnalizacyjną Nrf2 w połączeniu z białkiem 1 związanym z ECH podobnym do Kelcha (Keap1), co skutkuje podwyższoną ekspresją szeregu czynników antyoksydacyjnych w celu zrównoważenia stresu oksydacyjnego, takich jak oksygenaza hemowa 1, glutation S-transferaza i syntetaza c-glutamylocysteiny itp. [69]. W warunkach podstawowych Nrf2 występuje głównie w cytoplazmie jako czasowo nieaktywny kompleks poprzez wiązanie z Keap1, cząsteczką represora, która jest dodatnio związana z ubikwitynacją Nrf2 [70], podczas gdy alkilacja Keap1 ułatwia akumulację syntezy Nrf2 oraz jej translokację do jądra w środowisku oksydacyjnym [70–73]. W jądrze Nrf2 łączy się z sekwencjami regulatorowymi genów odpowiedzialnych za cząsteczki przeciwutleniające i detoksykujące, które były znane jako elementy odpowiedzi elektrofilowej lub elementy odpowiedzi przeciwutleniającej.
Biorąc pod uwagę rolę upośledzenia Nrf2 w zapaleniu wywołanym przez PChN i stresie oksydacyjnym [74], wiele badań wykazało, że rozwój farmakologiczny ukierunkowany na wzmocnienie ekspresji Nrf2 może być wykorzystany do zapobiegania nie tylkochoroby nerekale także wiele innych przeszkód patologicznych, w których stres oksydacyjny odgrywał szczególnie istotną rolę w patogenezie [4,75]. Dodatkowo Xiao i in. podkreślił, że przywrócenie Nrf2 i hamowanie Keap1 radykalnie złagodziło uszkodzenie kanalików wywołane mitofagią w zwierzęcych modelach cukrzycy, podkreślając, że Nrf2 może być potencjalnym celem terapeutycznym dla uszkodzenia nerek [76]. Mysz keap1-null jest idealnym modelem do badania aktywności Nrf2, ponieważ Keap1 silnie tłumi szlak sygnałowy Nrf2 w normalnych warunkach, podczas gdy myszy Keap1-null często umierają z powodu nadmiernego rogowacenia przełyku z powodu hiperaktywacji Nrf2, która poważnie ogranicza Badanie Nrf2. Na szczęście pojawiający się model mysi, przełykowy Nrf2-z wadliwym i ogólnoustrojowym Keap1-null, wykazuje wysoką ekspresję Nrf2 z powodu niedoboru Keap1, ale bez śmiertelności młodzieńczej lub nadmiernego rogowacenia przełyku, co wzbudza znaczny entuzjazm dla lepszego zrozumienia cytoprotekcji systemy obronne [77].
Ponadto istnieje wiele badań podkreślających, że uporczywe zwłóknienie w okresie starzenia może być związane z brakiem równowagi redoks między Nox4 i Nrf2 [78,79]. Częstość występowania patologicznego zwłóknienia wzrastała wraz z wiekiem poprzez utratę homeostazy Nox4-Nrf2 redoks, a starsze myszy wykazywały osłabiony potencjał do odwrócenia zwłóknienia, co podkreśla znaczenie przywrócenia Nox4-Nrf2 w interwencji terapeutycznej [80,81]. Niemniej jednak, chociaż zachowanie Nrf2 może skutecznie hamować uporczywe zwłóknienie, istnieje poważny niedostatek odpowiednich badań dotyczących zwłóknienia nerek, a ich kliniczne zastosowanie pozostaje ogromnym wyzwaniem.
2.5. Sygnalizacja PPAR
PPAR jest czynnikiem transkrypcyjnym zależnym od ligandów, który poza istotnym działaniem przeciwzapalnym odgrywa kluczową rolę w różnych procesach metabolicznych [82]. Pojawiające się dowody sugerowały, że PPAR był zaangażowany w równowagę redoks [83], a agonista PPAR wykazywał potencjał ochronny przed stresem oksydacyjnym [84]. PPAR miał ogromne znaczenie dla utrzymania homeostazy metabolicznej nerek, której wadliwość nasilała nefropatię/zwłóknienie nerek, co wskazuje, że zachowanie PPAR może być wykorzystywane do celów farmaceutycznych. Dodatkowo PPAR oddziaływał również z TGF- 1. TGF- 1 może regulować w dół PPAR poprzez miR-130a/301b w komórkach mięśni gładkich naczyń, podczas gdy PPAR hamował metabolizm glukozy poprzez pośredniczenie w TGF- 1/Smad3, co sugeruje, że PPAR był obiecującym i szczególnie obiecującym celem do zakończenia fibrogenezy [62].
Poza wyżej wymienionymi czynnikami, Klotho, białko przeciwstarzeniowe wyrażane głównie w nerkach, jest genem docelowym PPAR, który jest ściśle związany z rozwojem i progresjąchoroby nerek[85], co sprawia, że podeszły wiek jest bardziej możliwe do uniknięcia niż nieuniknione. Starzejąca się nerka jest podatna na różne uszkodzenia nerek [86], a PPAR odegrały zasadniczą rolę w niezliczonych odpowiedziach zapalnych związanych z wiekiem, w tymchoroby nerek[87]. Prawdopodobieństwo nosicielstwa uszkodzenia nerek jest wyższe w modelach zwierzęcych lub u pacjentów z utratą Klotho, a zachowanie Klotho może chronić nerkę przed różnymi środowiskami patologicznymi [85], podkreślając znaczenie interwencji Klotho w opracowywaniu strategii terapeutycznej. Niemniej jednak, chociaż wykazano, że agoniści PPAR odwracają lub zapobiegają uszkodzeniom nerek, nadal brakuje randomizowanych badań klinicznych w celu dalszego wyjaśnienia bezpieczeństwa i skuteczności tych cząsteczek, co poważnie opóźnia ich stosowanie.
2.6. Wieczność
AGE i receptor dla AGE (RAGE) są nierozerwalnie związane z zapaleniem nerek i stresem oksydacyjnym [88]. Przewlekła lub utrzymująca się hiperglikemia prowadziła do nieenzymatycznego kowalencyjnego wiązania szeregu węglowodanów, czego przykładem jest glukoza, z lipidami i białkami w procesie fizjologicznym znanym jako glikacja [89]. Produkty glikacji, które powstały w krótkim okresie, mogą się łączyć, tworząc usieciowane struktury rozpoznawane jako AGE. Te zmodyfikowane lipidy i białka były ściśle związane z RAGE i wyzwalały kaskadę sygnalizacyjną, poprzez którą generowanie ROS i aktywacja czynnika jądrowego-κB (NF-κB). Dodatkowo istnieje błędne koło, ponieważ NF-κB może również zwiększać ekspresję RAGE, przyspieszając dalszą syntezę cytokin i ROS [90].
W niezliczonych badaniach podkreślono, że stres oksydacyjny był główną etiologią nefropatii cukrzycowej [4], a szlak sygnałowy AGE-RAGE odgrywał kluczową rolę w patogenezie poprzez zaostrzanie wytwarzania ROS [91], który został uznany za jeden z pięciu komórkowych i molekularnych mechanizmy sygnalizacji redoks w powikłaniach cukrzycy [4]. Ponadto hamowanie AGE lub nokaut RAGE może radykalnie złagodzić uszkodzenia nerek spowodowane przez mechanizmy molekularne redoks, a także produkcję licznych cytokin prozapalnych [92], co sugeruje, że interwencja na osi AGE-RAGE-ROS może być badana w celu zapobiegania lub wykorzystywania nefropatii cukrzycowej poprzez łagodzenie stresu oksydacyjnego. Niestety, jak dotąd, dokładny proces AGE/RAGE na generację ROS pozostawał nieuchwytny z powodu bardzo ograniczonych badań, ale istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że sygnalizacja AGE-RAGE w znacznym stopniu przyczyniła się do aktywacji NOX [19].
Poza wyżej wymienionymi czynnikami nadekspresja AGE wiązała się również z niecukrzycową progresją zaburzeń nerek, takich jak otyłość [93] i zaawansowany wiek [94]. Nokaut RAGE może ułatwić odzyskiwanie uszkodzeń, podkreślając znaczenie blokady RAGE jako potencjalnego podejścia terapeutycznego [94, 95]. Warto zauważyć, że chociaż fakt, że zmniejszenie RAGE odegrało zasadniczą rolę w ochronie przed otyłością i starzeniem się u myszy, jest prawdopodobny, głębsze badania pozostają do ustalenia, ponieważ dostępne modele zwierzęce często nie są w stanie w pełni podsumować istotnych ludzkich chorób, a tym samym obiecujących terapii, które prowadzą do regresja damnifikacji może nie przekładać się bezpośrednio na strategię u ludzi.
2.7. MikroRNA
Badania funkcjonalne wykazały, że deregulacja mikroRNA jest przyczyną wielu chorób, przy czym mikroRNA działają jako aktywatory lub supresory, a wgląd w rolę mikroRNA w progresji choroby sprawił, że mikroRNA jest atrakcyjnym celem metod terapeutycznych [96–99]. Tutaj zwracamy uwagę tylko na mikroRNA-21, -205 i -153, które odgrywają kluczową rolę w chorobach nerek.
Liczne badania wykazały, że mikroRNA-21 przyczynia się do patogenezy zwłóknienia w wielu narządach, czego przykładem jest nerka, poprzez pośredniczenie szlaków metabolicznych, które miały istotne znaczenie dla produkcji ROS, a także wytwarzania ATP i sygnalizacji zapalnej [100], podczas gdy mikroRNA Hamowanie -21 lub nokaut może chronić przed fibrogenezą w odpowiedzi na uszkodzenie nerek [101]. Ponadto mikroRNA związane z włóknieniem -21 było najbardziej regulowanym w górę mikroRNA w zwierzęcych modelach allogenicznego przeszczepu nerki, którego antagonizm miał korzystny wpływ na przewlekłą dysregulację przeszczepu nerki, podkreślając, że wyciszanie mikroRNA może być obiecującą opcją terapeutyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki przeszczepu poprzez zatrzymanie progresji przewlekłej dysfunkcji przeszczepu nerki [102]. Niemniej jednak coraz częściej dostrzega się rodzący się konsensus, że zarówno nadekspresja, jak i supresja mikroRNA-21 może przyspieszać podstawowe, jak i maksymalne oddychanie mitochondrialne [103], co jest zupełnie inne niż w poprzednich badaniach. Łącznie, jak dotąd, istnieje niewiele odpowiednich badań dotyczących optymalnego poziomu mikroRNA-21 w zastosowaniu klinicznym, a skuteczność terapeutyczna wyciszania mikroRNA-21 u ludzi pozostaje ogromnym wyzwaniem ze względu na poważne ograniczone dochodzenia.
Redukcja mikroRNA-205 w komórkach była podatna na stres oksydacyjny, którego suplementacja łagodziła uszkodzenie nerek, co sugeruje, że mikroRNA-205 może być nowym celem terapeutycznym w ostrym i przewlekłym uszkodzeniu nerekchoroba nerek[104]. Co zaskakujące, jest to jedyny przypadek, w którym mikroRNA-205 był badany w komórkach kanalików nerkowych pod wpływem stresu oksydacyjnego, a skuteczność mikroRNA-205 w odwracaniu uszkodzeń nerek pozostaje do ustalenia. Liu i in. odkryta sygnalizacja redoks indukowana Pb w nerkach szczura została osłabiona przez traktowanie ekstraktem procyjanidyny z pestek winogron poprzez aktywację szlaku sygnałowego Nrf2 i supresję mikroRNA-153 po raz pierwszy [105], zapewniając nowy wgląd w zapobieganie i regresję indukowanego Pb nefrotoksyczność. Niestety, chociaż przeciwutlenianie procyjanidyny z pestek winogron w zmniejszaniu uszkodzenia nerek zostało dalej potwierdzone w serii badań, potencjał hamowania mikroRNA-153 rzadko był omawiany, co poważnie utrudniało ich kliniczne zastosowanie [106].
2.8. Vitagenes
Stres oksydacyjny może przyczynić się do starzenia się nerek ichoroby nerekpoprzez modulację systemu vintage. System Vitagene jest odpowiedzialny za wytwarzanie cytoprotekcyjnych białek szoku cieplnego i chroni przed stresem oksydacyjnym, działając jako główny wewnątrzkomórkowy układ redoks [107]. Sygnalizacja redoks poświęca wiele uwagi upośledzeniu funkcji poznawczych [108,109], a ukierunkowane terapie mające na celu ograniczenie zmian związanych z wiekiem mogą ułatwić wyniki kliniczne, a także zwiększyć przeżywalność [110,111]. Coraz więcej dowodów rzuciło światło na nieoczekiwaną rolę roczników w pośredniczeniu w starzeniu się i chorobach neurodegeneracyjnych wywoływanych przez białka szoku cieplnego [112], co radykalnie rozszerza nasze uzbrojenie poza tradycyjne strategie, aby wygrywać więcej bitew z zaawansowanym wiekiem.
Biorąc pod uwagę znaczący związek między przywróceniem rocznika a długotrwałym przeżyciem w chorobach neurodegeneracyjnych poprzez łagodzenie uszkodzeń komórek wywołanych przez wolne rodniki [112-114], wysoce uzasadnione jest postulowanie, że ukierunkowane terapeutycznie roczniki zwiastują nowy paradygmat w modalnościach antyoksydacyjnych, które może pomóc w zrozumieniu między sygnalizacją redoks a starzeniem się nerek. Niestety do tej pory brakuje wystarczającej wiedzy na temat rocznikówchoroby nerekponieważ dominujący pogląd na działanie antyoksydacyjne roczników mocno obciąża choroby neurodegeneracyjne. W związku z tym oczekuje się, że pogłębione badania będą postępowały w kierunku opracowania terapeutycznego interwencji w zaburzeniach nerek.
3. Możliwości terapeutyczne produktów naturalnych w starzejącej się chorobie nerek i nerek
Naturalne produktya ich odpowiednie metabolity wtórne okazały się być żyznym gruntem dla odkrywania leków i wykorzystywania farmaceutycznego [31,62,115]. Co więcej, najnowsze osiągnięcia potężnych platform analitycznych opartych na genomice, proteomice i metabolomice, a także bioinformatyce są wszechobecnie wykorzystywane do ujawniania bioaktywności niezliczonychnaturalne produkty[116–119]. Potwierdza to rosnąca liczba badańnaturalne produktynależy ponownie przyjrzeć się, ponieważ skutki uboczne dostępnych na rynku leków niosły ze sobą ryzyko i poważnie ograniczały ich stosowanie. Około połowa leków zatwierdzonych przez FDA w latach 1981-2014 została uznana za:naturalne produktyi ich pochodne [120]. W tym scenariuszu przedstawiamy szereg związków, które zostały wyizolowane znaturalne produktyz potencjałem terapeutycznym u pacjentów ze starzejącą się nerką ichoroba nerekpoprzez ingerencję w wyżej wymienionych mediatorów (tab. 1).
Nefropatia cukrzycowa jest głęboko zaangażowana w etiologię schyłkowej fazychoroba nerek, a strategie terapeutyczne powstrzymywania jej progresji pozostają ograniczone [16,121]. Chociaż molekularne mechanizmy sygnalizacji, które przyczyniły się do progresji nefropatii cukrzycowej, zostały wyjaśnione, różne środki nefroprotekcyjne o obiecującej przyszłości zawiodły w badaniach klinicznych, co podkreśla niewystarczające zrozumienie szlaków patologicznych [122]. Ponadto stres oksydacyjny odgrywał kluczową rolę w patogenezie nefropatii cukrzycowej, a dogłębne zrozumienie stresu oksydacyjnego może utorować drogę do postępu środków terapeutycznych przeciwko nefropatii cukrzycowej [4]. Ważne ustalenianaturalne produktyprzeciw nefropatii cukrzycowej zostały opisane [123, 124]. Scutellarin [125], a także ekstrakty Schisandrin B [126] i Myrciaria cauliflora [127] mogą łagodzić nefropatię cukrzycową poprzez aktywację Nrf2 lub hamowanie szlaku sygnałowego RAS. Moutan Cortex miał działanie terapeutyczne przeciwko rozregulowaniu nerek poprzez TGF- u szczurów z nefropatią cukrzycową [128]. Co więcej, AGE-RAGE był również ściśle zaangażowany w progresję nefropatii cukrzycowej, a difloretohydroksykarmalol, polifenol wyizolowany z Ishige Okamura, łagodził uszkodzenia nerek poprzez zapobieganie tworzeniu się AGE w komórkach HEK, co może być stosowane jako potencjalny środek terapeutyczny u pacjentów z cukrzycą. nefropatia [129]. Hou i in. wykazali, że kwas salvianolowy A zapobiegał nefropatii cukrzycowej poprzez powstrzymanie AGE-RAGE-NOX4 z potwierdzonym bezpieczeństwem po raz pierwszy [19], co radykalnie przyspieszyło postęp w odkrywaniu leków, ponieważ niezliczone związki dotyczące hamowania AGE-RAGE i regresji nefropatii cukrzycowej zostały wycofane z badania kliniczne ze względu na jego niezadowalające bezpieczeństwo [130]. Resweratrol [131,132], kaempferytryna [133] i chryzyna [134] mogą zmniejszać uszkodzenie nerek poprzez AGE/RAGE lub Nrf2-Keap1 w zwierzęcych modelach nefropatii cukrzycowej. Ponadto resweratrol odgrywał również kluczową rolę w ochronie przed cukrzycowym zwłóknieniem nerek [135], starzeniem się nerek [66] i uszkodzeniem nerek [136, 137] w modelach zwierzęcych. Niemniej jednak, kliniczne zastosowanie resweratrolu pozostaje ogromnym wyzwaniem ze względu na niekorzystne właściwości farmakokinetyczne i biochemiczne, podczas gdy koniugaty resweratrolu mogą zapowiadać nowy paradygmat w rozwoju wykorzystania farmaceutycznego, który okazał się skuteczniejszy niż resweratrol w ludzkim nerwiaku niedojrzałym SH- Komórki SY5Y [138].
Cistanchemoże leczyć choroby nerek i poprawiać czynność nerek
Zwłóknienie jest procesem przewlekłym, będącym odpowiedzią na nadmierne zapalenie i uszkodzenie nabłonka i stanowi powszechny proces prawie wszystkich postępujących nefropatii [34]. Nrf2-Keap1 ma duże znaczenie dla rozwiązania zwłóknienia, a kurkumina mająca na celu przywrócenie aktywności Nrf2 może skutecznie osłabiać fibrogenezę w modelach zwierzęcych z nefrektomią 5/6 [139]. TGF- i RAS odgrywają również istotną rolę w patogenezie zwłóknienia [32]. Mou i in. wykazali, że schisandrin B może opóźnić zwłóknienie nerek poprzez hamowanie sygnalizacji TGF po raz pierwszy [126], dostarczając dodatkowych dowodów w stosunku do poprzednich badań. Nasze poprzednie badania wykazały, że niektóre tradycyjne chińskie leki moczopędne, takie jak Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] i Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149] wykazały dobre działanie terapeutyczne na zwłóknienie. Kwasy poricoic ZG i ZH wykazywały silne działanie hamujące włóknienie nerek w porównaniu z kwasem poricoic ZF poprzez modulację TGF-/Smad3 i angiotensyny II, co może być spowodowane ich zróżnicowaną strukturą chemiczną w grupach karboksylowych i pierwszym pierścieniu sześcioczłonowym [150]. Dodatkowo, biorąc pod uwagę niepełną skuteczność tradycyjnego blokera RAS w:choroby nerek, ogromne znaczenie ma opracowanie nowatorskich terapii, które jednocześnie ukierunkowane są na wiele komponentów RAS. Kwas poricoic ZA znacząco łagodził włóknienie cewkowo-śródmiąższowe poprzez hamowanie regulacji w górę reniny, angiotensynogenu, konwertazy angiotensyny, receptora angiotensyny II typu 1 i szlaku TGF-/Smad [18]. Tetracykliczne triterpenoidy sekolanostanowe kwasu porikowego ZC i ZD skutecznie chroniły przed zwłóknieniem nerek poprzez jednoczesne ukierunkowanie na wszystkie składniki RAS niż lanostan tetracykliczny triterpenoidowy kwas poriconowy ZE, co wskazuje, że związki ze szkieletami sekolanostancji mogą działać lepiej przeciwko fibrogenezie niż te ze szkieletami lanostanowymi, co może być wykorzystane do Inhibitory RAS [151]. Co więcej, 25-O-Methylalizol F, wyizolowany z Alisma Orientale, może osłabiać zwłóknienie kanalików śródmiąższowych poprzez celowanie w wiele składników RAS bez znaczącego efektu proliferacyjnego lub cytotoksycznego na komórki NRK-52E, zapewniając nowy wgląd w rozwój nowych interwencja terapeutyczna przeciwko zwłóknieniu i blokadzie RAS [17].
Naturalne produktyrównież opóźniony przewlekłychoroba nerek[152], niewydolność nerek [153,154] i nefrotoksyczność [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge jestnaturalny produktz tysiącletnim zastosowaniem klinicznym [156]. Ekstrakt Salvia miltiorrhiza może znacząco złagodzić przewlekłą niewydolność nerek wywołaną adeniną poprzez szlaki sygnałowe NOX/ROS i TGF-/Smad [157], co dostarcza dodatkowych dowodów na włączenienaturalne produktydo przyszłych badań nad przewlekłą niewydolnością nerek. Kwas poricoicowy A, wyizolowany z kokosów Poria, osłabiony przewlekłychoroba nerek[158] i przejście od ostrego uszkodzenia nerek do przewlekłegochoroba nerekregulując kaskadę sygnalizacyjną Nrf2 [159]. Ergone, główny związek Polyporus umbellatus, zatrzymał uszkodzenie kanalików i dodatkowo zapobiegał zwłóknieniu kanalików śródmiąższowych poprzez blokowanie przetwornika sygnału TGF [160]. Co więcej, ciężar niezliczonych chorób związanych z zanieczyszczeniem metalami ciężkimi staje się globalnym problemem zdrowotnym [161]. Badania mające na celu zbadanie związkunaturalne produktyjak również stres oksydacyjny i wywołany metalamichoroby nerekmoże wspomóc rozwój eksploatacji farmaceutycznej. Liu i in. wykazali, że ekstrakt procyjanidyny z pestek winogron może łagodzić stres oksydacyjny wywołany Pb poprzez tłumienie mikroRNA-153 i po raz pierwszy aktywację szlaku sygnałowego Nrf2, zapewniając nowe cele terapeutyczne dla nefrotoksyczności indukowanej Pb [105]. Niestety, chociaż ekstrakty z Salvia miltiorrhiza i procyjanidyna z pestek winogron umożliwiły przeżycie pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i nefrotoksycznością, brakuje wystarczającej wiedzy na temat składników aktywnych i ich potencjalnych działań niepożądanych, co poważnie ogranicza zastosowanie kliniczne.
Korzyści z Cistanchenerki
4. Uwagi końcowe
Choroba nerekjest globalnym obciążeniem, które poważnie utrudnia czynność nerek wraz ze starzeniem się, niezależnie od etiologii, a dogłębne zrozumienie mechanizmów patologicznych może pozwolić na ustąpienie choroby. Stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę w patogenezie niezliczonych zaburzeń nerek, podczas gdy wyjaśnienie mechanizmów leżących u ich podstaw pozostaje nieuchwytne, co wskazuje, że pilnie potrzebne są głębsze badania. W tym przeglądzie omówiliśmy niektóre ważne postępy w mediatorach starzejącej się nerki ichoroba nerekktóre mogą być podatne na rozwój ukierunkowania terapeutycznego, w tym NOX, TGF- , RAS, Nrf2, PPAR , AGE, a także mikroRNA i witageny.
Warto zauważyć, że biorąc pod uwagę poważne skutki uboczne istniejących leków komercyjnych,naturalne produktysą coraz częściej uznawane za pojawiające się alternatywne źródło odkrywania leków. Podkreślamy kilkanaturalne produktyo wyraźnym działaniu terapeutycznym w starzejącej się nerce ichoroby nerekpoprzez ingerencję w wyżej wymienione czynniki. Szereg kwasów poricoic, wyizolowanych z Poria cocos i ekstraktu Salvia miltiorrhiza, badano w ludzkich komórkach nabłonka proksymalnego nerki. Ponadto badano również działanie terapeutyczne difloretohydroksykarmalolu w ludzkich embrionalnych liniach komórek nerkowych. Warto zauważyć, że kwasy poricoic nie wykazywały znaczącego działania cytotoksycznego na komórki HK-2 w dawkach terapeutycznych, co podsycało znaczny entuzjazm dlanaturalne produktyjako obiecująca skarbnica odkrywania leków, szczególnie na arenie badań nad zwłóknieniem. Co więcej, niedawny sukces postępu technicznego, zilustrowany narzędziami do frakcjonowania sterowanego metabolomiką, przyniósł nowy entuzjazm, że bioaktywna strukturanaturalne produktymogą być przeszukiwane podczas frakcjonowania za pomocą baz danych [162], co przede wszystkim obniża koszty opracowywania leków. Ponadto ogólnie przyjmuje się, że odwrotna farmakokinetyka pomaga wyjaśnić kluczowe pytania dotyczące odkrywania leków od różnychnaturalne produktyo udowodnionych korzyściach klinicznych [163], radykalnie ułatwiając tempo stosowania aktywnych składników w praktyce klinicznej od znacznej częścinaturalne produktysą używane jako ekstrakty. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę fakt, że dostępne modele zwierzęce nie są w stanie odpowiednio zrekapitulować chorób człowieka, obecne skuteczne leczenie innychnaturalne produktyw modelach zwierzęcych może
nie przekładają się bezpośrednio na terapie u ludzi, a odpowiednie badania pozostają do ustalenia, co jest warunkiem wstępnym przed zastosowaniem klinicznym.
Niewątpliwie,naturalny produktjest cenną skarbnicą nowych leków, a niektóre problemy poważnie ograniczają ich rozwój. Najtrudniejszą przeszkodą jest niedostatek dobrze zaprojektowanych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badań na ludziach, co utrudnia dotarcie do zastosowania klinicznego. Dodatkowo bezpieczeństwonaturalne produktyto kolejna ważna kwestia, ponieważnaturalne produktysą używane głównie jako ekstrakty lub recepty, podczas gdy składniki aktywne są rzadko objęte. Biorąc pod uwagę fakt, żenaturalne produktynie mogą być stosowane u ludzi do czasu uzyskania odpowiednich dowodów klinicznych, istnieje silny bodziec do połączenia wykorzystania farmakologicznego z identyfikacją składników bioaktywnych. Po usunięciu tych przeszkód, wykorzystującnaturalne produktyjako alternatywne źródło wykorzystania nowych leków będzie pod ręką.
Cistanchepomóc w leczeniu choroby nerek
Deklaracja sprzecznych interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
Podziękowanie
Badanie było wspierane przez National Natural Science
Fundacja Chin (nr 81673578, 81872985, 81603271).
Bibliografia
[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton i wsp., Przewlekła choroba nerek, Lancet 389 (10075) (2017) 1238-1252.
[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov i in., Molekularny wgląd w badania asocjacyjne całego genomu dotyczące cech definiujących przewlekłą chorobę nerek, Nat. Komunia. 9 (1) (2018) 4800.
[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke i wsp., Związek funkcji fizycznej i aktywności fizycznej ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny i niekorzystnymi wynikami klinicznymi w przewlekłej chorobie nerek bez dializy: przegląd systematyczny, Ther Adv Chronic Dis 9 (11 ) (2018) 209–226.
[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Nefropatia cukrzycowa: czy istnieje rola stresu oksydacyjnego? Wolna Rada. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.
[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez i wsp., Upośledzona autofagia mostów choroby spichrzania lizosomalnego i dysfunkcji nabłonka w nerkach, Nat. Komunia. 9 (1) (2018) 161.
[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge i wsp., Odnerwienie nerek łagodzi nadciśnienie i dysfunkcję nerek w modelu choroby sercowo-naczyniowej i nerek, która jest związana ze zmniejszoną aktywnością NADPH i oksydazy ksantynowej, Redox Biol. 13 (2017) 522-527.
[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn i wsp., Diacerein łagodzi uszkodzenie nerek poprzez łagodzenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego u otyłych szczurów opornych na insulinę, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146-155.
[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen i wsp., Ekspresja genów i białek oraz metabolomika wykazują aktywowaną sygnalizację redoks, a szlak Wnt/katenina jest związany z dysfunkcją metabolitów u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, Redox Biol. 12 (2017) 505-521.
[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia i wsp., Rozszerzona sygnalizacja O-GlcNAc za pośrednictwem glukozaminy łagodzi stres oksydacyjny i apoptozę po wywołanym kontrastem ostrym uszkodzeniu nerek u szczurów, wolny rodnik. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.
[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen i wsp., Metabolomiczne spostrzeżenia na temat aktywowanej sygnalizacji redoks i dysfunkcji metabolizmu lipidów w progresji przewlekłej choroby nerek, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.
itd.
