Kardio/nerkowe kompozytowe punkty końcowe: analiza post hoc badania EMPA-REG OUTCOME

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira i inni

TŁO:Złożone punkty końcowe sercowo-nerkowe są istotne klinicznie, ale rzadko analizowane w badaniach sercowo-naczyniowych. W niniejszej analizie post hoc badania EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) oceniano złożone punkty końcowe dotyczące układu sercowo-naczyniowego i nerek za pomocą dwóch podejść statystycznych.

METODY I WYNIKI:Łącznie 7020 pacjentów z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową leczono empagliflozyną w dawce 10 lub 25 mg (n=4687) lub placebo (n=2333) oprócz standardowego leczenia. Badanymi złożonymi punktami końcowymi układu krążenia/nerki były: (1) sercowe lubnerkazgon, niewydolność nerek, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, utrzymujący się spadek szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej Większy lub równy 40% od wartości wyjściowej lub trwała progresja do makroalbuminurii; (2) sercowy lubśmierć nerek, niewydolność nerek, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub utrzymujący się szacowany spadek współczynnika filtracji kłębuszkowej Większy lub równy 40 procent od wartości wyjściowej; oraz (3) zgon sercowy lub nerkowy, niewydolność nerek, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub utrzymujące się podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy od wartości wyjściowej. Zastosowano regresję Coxa z wykorzystaniem analizy czasu do pierwszego zdarzenia oraz współczynnik wygranych (WR) z wykorzystaniem hierarchicznej kolejności zdarzeń. Empagliflozyna zmniejszała ryzyko wszystkich kompozytów sercowo-nerkowych. Wyniki różniły się tylko nieznacznie między Coxem i WR (np. złożony 1: współczynnik ryzyka, 0,56 [95 procent CI, 0,49–0,64; WR, 1,76 [95 procent CI, 1,53 WR nadaje priorytet zdarzeniom według znaczenia klinicznego; w szczególności oceniane są wszystkie zdarzenia śmiertelne, podczas gdy regresja Coxa ignoruje zgony poprzedzone zdarzeniami nieprowadzącymi do zgonu. Spośród 285 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych/nerkowych w analizie 44 do 56 (15% -20) procent ), w zależności od złożonego, wystąpiły po zdarzeniu niezakończonym zgonem i nie były oceniane w regresji Coxa, ale oceniane przez WR.

WNIOSKI:Biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne różnych typów zdarzeń, WR stanowi odpowiednią metodę uzupełniającą tradycyjną analizę czasu do pierwszego zdarzenia w wynikach sercowo-naczyniowych/nerkowych.

REJESTRACJA:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Niepowtarzalny identyfikator: NCT01131676.

Słowa kluczowe:kardio/nerkowe złożone punkty końcowe ■ sercowo-nerkowy ■ empagliflozyna ■ współczynnik ryzyka ■ współczynnik wygranych

gdzie mogę kupić korę cistanche?

Złożone punkty końcowe (tj. obejmujące co najmniej 1 zdarzenie niezakończone zgonem oraz zdarzenie zakończone zgonem, zwykle zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) stanowią obecnie standardowe podejście do pierwotnej analizy większości randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych w dziedzinie sercowo-naczyniowej. W randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych efekt leczenia jest zwykle szacowany przy użyciu modelu czasu do pierwszego zdarzenia (np. modelu Coxa) dając współczynnik ryzyka (HR) i odpowiedni 95% CI.1 To podejście jest proste i znane większości badacze i klinicyści. Jednak w modelu czasu do pierwszego zdarzenia elementy punktu końcowego mają jednakową wagę, chociaż mogą się znacznie różnić pod względem ciężkości (tj. hospitalizacja w porównaniu z zgonem).2 Aby przezwyciężyć te ograniczenia, Schoenfeld i Finkelstein opracowali model, który jest w stanie połączyć czas do pierwszego zdarzenia z pomiarami podłużnymi.3 Później Pocock i współpracownicy dostosowali to podejście, wprowadzając współczynnik wygranych (WR), który uwzględnia zarówno znaczenie kliniczne, jak i czas komponentów wyniku, gdzie najważniejszy składnik, zwykła śmierć, ma w analizie najwyższy priorytet4

Powszechnie stosowane złożone sercowo-naczyniowe punkty końcowe zwykle obejmują poważne niepożądane zdarzenia sercowe obejmujące połączenie udaru mózgu niezakończonego zgonem, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HHF) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących układu sercowo-naczyniowego.6 Jednak układy sercowo-naczyniowe inerkachorobamają wspólne czynniki ryzyka (np. wiek, cukrzyca, otyłość, nadciśnienie i palenie tytoniu), patofizjologię (np. dysfunkcja śródbłonka, zapalenie i zwłóknienie) i mają wzajemny wpływ kliniczny.nerkazdarzenia sercowo-naczyniowe można łączyć w skład zespołu sercowo-nerkowego.7 Zastosowanie klinicznie istotnych składowych sercowo-nerkowych zwiększy liczbę obserwowanych zdarzeń końcowych, co przy założeniu takiego samego efektu leczenia zmniejszy wielkość próbki wymaganą do osiągnięcia docelowej mocy i zmniejszyć wyzwania i koszty rekrutacji. W badaniu EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) empagliflozyna zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych o 38 procent, hospitalizację z powodu niewydolności serca o 35 procent i incydenty lub nasilenie nefropatii o 39 procent.5,8

Celem obecnych analiz było: (1) zintegrowanie wyników sercowo-naczyniowych i nerkowych w klinicznie znaczących kompozytach sercowo-nerkowych oraz (2) zbadanie WR jako potencjalnej metody analizy efektu leczenia, jako metody obejmującej wszystkie śmiertelne wydarzeniami, nawet tymi, które mają miejsce po niekończącym się zdarzeniu.

Projekt badania EMPA-REG OUTCOME został wcześniej opublikowany. W skrócie, 7020 pacjentów z cukrzycą typu 2, rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową i szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR; modyfikacja diety w chorobie nerek) większym lub równym 30 ml/min/1,73 m2 zostało zrandomizowanych i leczonych 10 mg empagliflozyny, empagliflozyna 25 mg (n=4687, dla dawek zbiorczych) lub placebo (n=2333) i obserwowano je przez medianę 3,1 roku.5,8

Cistanche tubulosa

METODY

Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną, a pacjenci wyrazili świadomą zgodę. Sponsor badania EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) zobowiązuje się do odpowiedzialnego udostępniania raportów z badań klinicznych, powiązanych dokumentów klinicznych i danych z badań klinicznych na poziomie pacjenta.

Badanie koncentrowało się na 3 złożonych punktach końcowych dotyczących układu krążenia/nerki, które łączyły klinicznie istotne wyniki dotyczące serca i nerek oraz odzwierciedlały profil zdarzeń u pacjentów wysokiego ryzyka z chorobą sercowo-naczyniową. Badane złożone punkty końcowe, biorące pod uwagę kolejność zdarzeń (tj. od najwyższego do najniższego) w każdym złożonym to: (1) śmierć sercowa lub nerkowa, niewydolność nerek (KF; zdefiniowana jako utrzymujący się eGFR)<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">nerkaterapia zastępcza, w tym przeszczep), HHF, utrzymujący się spadek eGFR większy lub równy 40% (współpraca w przewlekłej epidemiologii chorób nerek) od wartości początkowej lub utrzymująca się progresja do makroalbuminurii; (2) zgon sercowy lub nerkowy, KF, HHF lub trwały spadek eGFR Większy lub równy 40 procent (ChronicznyNerkaChorobawspółpracy epidemiologicznej) od punktu początkowego; oraz (3) śmierć sercową lub nerkową, KF, HHF lub utrzymujące się podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy od wartości wyjściowej. Komponenty nerkowe kompozytów nie były oceniane niezależnie. Wpływ leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo na te wyniki analizowano za pomocą analizy regresji Coxa czasu do pierwszego zdarzenia i WR. Modele Coxa obejmowały terminy dla wieku, płci, regionu geograficznego, wyjściowej hemoglobiny glikowanej, wyjściowego eGFR, wyjściowego wskaźnika masy ciała, a także leczenia. WR uwzględnił wszystkie wyniki według hierarchicznej kolejności ważności i względnego czasu wystąpienia, w kategoriach zdarzenia/cenzurowania, które pojawi się prędzej czy później i jest reprezentowane przez stosunek zwycięzców między aktywną i kontrolną grupą. WR można zdefiniować jako prawdopodobieństwo, że pacjent w trakcie leczenia poradził sobie lepiej niż pacjent z grupy kontrolnej w odniesieniu do konkretnego interesującego wyniku na podstawie porównania parami, zaczynając od zdarzenia o najwyższym priorytecie klinicznym, zwykle zgonu, do najniższego (np. makroalbuminuria lub zmiany kreatyniny). W niedopasowanym podejściu WR porównywano każdego pacjenta otrzymującego empagliflozynę z każdym pacjentem otrzymującym placebo.4,9,10 Wyniki 3 analizowanych złożonych punktów końcowych zostały porównane dla każdej strategii (tj. WR i HR w oparciu o model Coxa). Korzystny efekt leczenia empagliflozyny w porównaniu z placebo skutkuje HR<1 and="" a="" wr="">1. Aby ułatwić porównanie między dwiema metodami, wyniki są również pokazane w tabeli jako 1/HR. Modele Coxa analizowano za pomocą SAS w wersji 9.4 (SAS Institute).

WYNIKI

Empagliflozyna zmniejszyła ryzyko wszystkich 3 złożonych zaburzeń sercowo-naczyniowych/nerkowych niezależnie od zastosowanej metody (np. dla złożonej 1 empagliflozyny w porównaniu z placebo: HR, 0,56 [95 procent CI, 0,49–{{ 7}}.64]; Rysunek 1; i WR 1,76 [95 procent CI, 1,53–2,02]; Rysunek 2). Złożony 1 zawierał makroalbuminurię i w konsekwencji ocenił więcej zdarzeń w obu ramionach leczenia i wykazał zwiększony efekt leczenia w porównaniu ze złożonymi 2 i 3 ze względu na dodatkowy wpływ na progresję do makroalbuminurii.

Chociaż racjonalne jest formalne rozpoznanie potencjału cardio/nerkazłożonych punktów końcowych, należy również wziąć pod uwagę znaczenie kliniczne poszczególnych składników. W związku z tym, po śmierci, uzasadnione wydaje się uznanie początku KF za cięższy u pacjenta niż wystąpienie HHF, spadek eGFR lub progresja do makroalbuminurii. Hierarchia ta jest elegancko odzwierciedlona przy stosowaniu podejścia WR, jak przedstawiono dla poszczególnych składników na rysunku 2, podczas gdy analiza czasu do pierwszego zdarzenia uwzględnia bardziej miękkie wyniki, takie jak albuminuria i spadek eGFR, ale ogólnie obejmuje mniej zdarzeń dla większości składników (Stół). Z 285 całkowitej liczby sercowej lubnerkazgony, od 44 do 56 (15% -20%), w zależności od złożonego, nie są oceniane w regresji Coxa z powodu poprzedzającego zdarzenia niezakończonego zgonem u tych pacjentów, ale są uwzględniane w analizie WR (tabela). Ponadto w projektowaniu cardio/nerkazłożonych punktów końcowych dla przyszłych badań dotyczących wyników, ważne może być odpowiednie odzwierciedlenie dotkniętych układów narządów (tj. częstości zdarzeń obejmującychnerkawyniki). Co ciekawe, zaproponowane kompozyty różniły się pod tym względem. W złożonym 1 najczęstszymi pierwszymi zdarzeniami były progresja do makroalbuminurii oraz zgon sercowy lub nerkowy, a częstość zdarzeń była zrównoważona dlanerkaskładniki. Jednak w złożonym 2, a zwłaszcza 3, złożone punkty końcowe częściej obejmowały ciężkie zdarzenia sercowe niż nerkowe, ponieważ populacja badana doświadczyła niewielu twardych punktów końcowych, takich jak KF (tabela). Efekt ten wystąpił zarówno w analizie czasu do pierwszego zdarzenia, jak i WR, odzwierciedlając niski odsetek wyników leczenia nerki twardej w badaniu EMPA-REG OUTCOME.

DYSKUSJA

Jak WR jest stosowany w tym i innych badaniach? WR jest użyteczną metodą oceny złożonych wyników obejmujących zdarzenia o różnym znaczeniu klinicznym, nawet w różnych układach narządów. Należy jednak zauważyć, że WR ma ograniczenia. W przeciwieństwie do modelu Coxa, nie ma żadnych założeń modelu, z wyjątkiem hierarchii różnych komponentów, a hierarchia wyników nie fatalnych może być dyskusyjna. Na przykład w naszym przypadku można argumentować, że podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, stanowiące 57-procentowy spadek eGFR, jest równie ważne jak HHF. Można też łączyć WR z analizą zdarzeń rekurencyjnych, która jest przedmiotem aktualnych badań. Będzie to następnie wykorzystywać informacje z całości zdarzeń, ale kosztem zwiększonej złożoności analizy i interpretacji. W naszych analizach ignoruje się powtarzające się zdarzenia, które nie są śmiertelne; oceniane jest tylko pierwsze zdarzenie na typ zdarzenia. WR wykonuje oddzielne porównania dla każdego typu zdarzenia, zaczynając od typu zdarzenia o najwyższym priorytecie i przechodząc do porównania typu zdarzenia o kolejnym niższym priorytecie w przypadku, gdy nie można jeszcze podjąć jasnej decyzji. W przeciwieństwie do tego model Coxa wykorzystuje tylko pierwsze zdarzenie, niezależnie od wagi zdarzeń. Należy również zauważyć, że podobnie jak w modelu połączonego punktu końcowego Coxa, oprócz analizy WR należy zawsze oceniać opisowe analizy czasu do zdarzenia dla pojedynczych składników. Dzieje się tak, ponieważ WR nie ocenia dokładnego czasu do zdarzenia, a jedynie czy zdarzenie wystąpiło wcześniej u pacjenta w porównaniu z jego/jej komparatorem.

Z 2 podejść do obliczania WR (podejście oparte na dopasowanych parach w porównaniu z podejściem opartym na wszystkich parach) zastosowaliśmy to drugie. Przyznajemy, że prowadzi to do niesprawiedliwych porównań pacjentów ze zmiennymi wyjściowymi wysokiego ryzyka z pacjentami z wyjściowym niskim ryzykiem w obu kierunkach, a to z kolei do ostrożnego oszacowania efektu leczenia. Jednak podejście z dopasowanymi parami w dużym stopniu opiera się na odpowiednio zdefiniowanej ocenie ryzyka dla dopasowania. Uznano to za trudne w naszym przypadku ze względu na połączenie zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych, chociaż czynniki ryzyka ryzyka nerkowego i sercowo-naczyniowego są dobrze znane. W szczególności naśladowanie podejścia nakreślonego przez Pococka i wsp. 4 prawdopodobnie nie będzie odpowiednio odzwierciedlać ryzyka dla kombinacji zdarzeń analizowanych w WR, ponieważ wykorzystałoby ryzyko względne obliczone na podstawie połączonej regresji Coxa w punkcie końcowym ze znaną nerką i wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego jako współzmienne. W każdym razie nie będzie to podejście proste, wymagałoby dodatkowego sprawdzenia właściwego równoważenia ryzyka i wprowadziło do analizy kolejny subiektywny element, na szczycie hierarchii zdarzeń. WR zależy również od cenzurowanego rozkładu komponentów, ponieważ pary wiązań są po prostu odrzucane z analizy, co jest szczególnie istotne w przypadku kompozytów 2 (85,6 procent powiązań) i 3 (87,8 procent powiązań) w porównaniu z 79,4 procent powiązań w kompozycie 1 , natomiast regresja Coxa wykorzystuje cenzurowanie informacji od wszystkich pacjentów. W celu omówienia zastosowania metody WR w różnych ustawieniach w badaniach klinicznych dotyczących wyników sercowo-naczyniowych odsyłamy do Pocock i wsp. 4 oraz Ferreira i wsp. 9

Podsumowując, WR rozważa znaczenie kliniczne różnych typów zdarzeń, aw szczególności nie ignoruje zdarzeń śmiertelnych, które występują po wcześniejszym zdarzeniu niezakończonym zgonem. Stanowi zatem odpowiednią metodę badania złożonych wyników sercowo-nerkowych i może uzupełniać tradycyjne analizy czasu do pierwszego zdarzenia. Empagliflozyna zmniejszała ryzyko wystąpienia złożonych punktów końcowych sercowo-nerkowych, stosując obie metody.

cistanche pdf

INFORMACJE O ARTYKULE

Otrzymano 4 listopada 2020 r.; zaakceptowano 10 lutego 2021 r.

Afiliacje

Z Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 i INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Francja (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Niemcy (BJK, AK, JTG); Klinika Chorób Wewnętrznych I Szpitala Uniwersyteckiego Würzburg, Würzburg, Niemcy (BJK, AK, CW); Kompleksowe Centrum Niewydolności Serca, Uniwersytet w Würzburgu, Würzburg, Niemcy (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Niemcy (IZ, SL); Instytut Badawczy Lunenfeld-Tanenbaum, Szpital Mount Sinai, University of Toronto, Ontario, Kanada (BZ); Wydział Kardiologii Szpitala Św. Michała Uniwersytetu Toronto, Ontario, Kanada (DHF); Department of Diabetes, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Australia (AK); oraz Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Norwegia (APO).

Podziękowanie

Autorzy dziękują badaczom, koordynatorom i pacjentom, którzy wzięli udział w tym badaniu. Pomoc redakcyjną, wspieraną finansowo przez Boehringer Ingelheim, zapewnili Paul Lidbury i Charlie Bellinger z Elevate Scientific Solutions. Wkład autorów: dr Zwiener i Lauer przeprowadzili analizy statystyczne, a dr Ferreira i Kraus przygotowali szkic manuskryptu. Wszyscy autorzy byli zaangażowani na wszystkich etapach opracowywania manuskryptu, zatwierdzili ostateczną wersję i zgodzili się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy.

Źródła finansowania

Badanie to zostało sfinansowane przez Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

kapsułki zawierające bioflawonoidy cytrusowe 100mg

BIBLIOGRAFIA
1. Cox DR. Modele regresji i tablice życia. JR Stat Soc Seria B Stat Methodol. 1972; 34:187-220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Problemy ze stosowaniem złożonych punktów końcowych w badaniach sercowo-naczyniowych: przegląd systematyczny randomizowanych badań kontrolowanych. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Łączenie śmiertelności i pomiarów podłużnych w badaniach klinicznych. Statystyka Med. 1999;18:1341-1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: nowe podejście do analizy złożonych punktów końcowych w badaniach klinicznych w oparciu o priorytety kliniczne. Eur Serce J. 2012;33:176-182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ i in. Empagliflozyna, wyniki sercowo-naczyniowe i śmiertelność w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.
6. Ponownie Zannad F, Rossignol P. Zespół sercowo-nerkowy. Krążenie. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A i in. Wyzwania dotyczące złożonych wyników sercowo-nerkowych w badaniach klinicznych na dużą skalę. Krążenie. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Wykorzystanie współczynnika wygranych w badaniach sercowo-naczyniowych. Awaria serca JACC. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Podejście współczynnika wygranych dla złożonych punktów końcowych: praktyczne wskazówki oparte na wcześniejszych doświadczeniach. Eur Serce J. 2020;41:4391–4399.