Rozdział 1: Rola inflammasomów w kłębuszkowym zapaleniu nerek

Po więcej informacji. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakcyjny:stan zapalnyjest immunologicznym kompleksem wielobiałkowym, który aktywuje prokaspazę 1 w odpowiedzi na bodźce wywołujące stan zapalny i prowadzi do produkcji cytokin prozapalnych IL-1 i IL-18. Najlepiej scharakteryzowane są inflammasomy NLRP1 i NLRP3, które są powiązane z kilkoma chorobami autoimmunologicznymi. Powszechnie wiadomo, że nerki wykazują ekspresję genów inflamasomu, które mogą wpływać na rozwój niektórychKłębuszkowe zapalenie nerek, takie jak toczniowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek ANCA, nefropatia IgA i nefropatia anty-GBM. Opisano również, że polimorfizmy tych genów odgrywają rolę w chorobach autoimmunologicznych ichoroby nerek. W tym przeglądzie opisujemy główne cechy, mechanizmy aktywacji, regulację i funkcje różnych inflamasomów. Ponadto omawiamy najnowsze odkrycia dotyczące roli inflamasomu w kilku kłębuszkach nerkowych z trzech różnych punktów widzenia: badań in vitro, na zwierzętach i na ludziach.

Słowa kluczowe: inflamasom; NLRP3; Kłębuszkowe zapalenie nerek; odporność wrodzona

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się o zaletach wyciągu z Cistanche tubulosa

1. Inflamasom

Układ odpornościowy składa się z dwóch ramion, odporności wrodzonej i nabytej, które są odpowiedzialne zarówno za bezpośrednią, jak i długotrwałą odporność na antygeny patogenne i niepochodzące od patogenów. Odporność wrodzona wykrywa infekcje, zmiany w homeostazie komórkowej i uszkodzenia tkanek, a następnie generujezapalenie, naprawa tkanek i przywracanie równowagi homeostatycznej. Efekty te są promowane przez rozpoznawanie wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP) i wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMP). PAMP i DAMP wiążą się z receptorami rozpoznającymi wzorce, które obejmują receptory Toll-podobne (TLR), cytoplazmatyczne receptory podobne do NOD (NLR) i są nieobecne w receptorach podobnych do czerniaka 2-(AIM2). Wcześniejsze badania wykazały rolę kilku członków rodziny NLR w tworzeniu inflammasomów, kompleksów wielobiałkowych zdolnych do rozpoznawania bodźców wywołujących stan zapalny. Kompleksy te aktywują prokaspazę-1, która jest odpowiedzialna za rozszczepianie wielu substratów, głównie cytokin prozapalnych IL-1 i IL-18. Uwalnianie tych cytokin przez inflamasom może również odbywać się poprzez zapalną postać zaprogramowanej śmierci komórki, zwaną pyroptozą [4]. Dlatego aktywacja inflamasomu rozwija wrodzoną aktywność odpornościową w odpowiedzi na infekcję tkanki. Niezakaźny bodziec może również aktywować inflamasom. Chociaż inflammasomy mogą być aktywowane przez wielu członków rodziny NLR, niniejszy przegląd skupi się głównie na inflamasomach NLRP3 i NLRP1, NLRC4 oraz białkach nieobecnych w czerniaku 2 (AIM2) (Rysunek la), również ważnych w wielu przypadkach.choroby immunologiczne. Ponadto omówiona zostanie rola tych kompleksów w różnych kłębuszkowych zapaleniach nerek.

Rycina 1. Struktura inflamasomu i mechanizm aktywacji. (a) Schematyczne przedstawienie zespołu inflammasomu NLRP3 i szczegółowe potwierdzenie rusztowania NLRP3, białka przypominającego apoptozę adaptora (ASC) i prokaspazy efektorowej-1. (b)Struktura NLRP1, NLRP3, NLRC4 i AIM2, które uczestniczyć w tworzeniu głównych inflammasomów. Członkowie rodziny NLR (NLRP1, NLRP3, NLRC4) zawierają powtórzenia bogate w leucynę (LRR) i centralną domenę wiążącą nukleotydy (NBD). N-końcowa domena PYD jest obecna u członków podrodziny NLRP, podczas gdy NLRC4 przedstawia domenę CARD. NLRP1 zawiera również rozszerzenie C-końcowe zawierające domenę funkcji do znalezienia (FIIND) i domenę CARD. AIM2 składa się z N-końcowej domeny PYD i C-końcowej domeny HIN (lokalizacja hematopoetyczna, indukowana interferonem i jądrowa). (c) Ścieżki aktywacji NLRP3 i funkcje efektorowe. Składanie inflamasomów NLRP3 może być wyzwalane na kilka sposobów: wykrywanie PAMP i DAMP przez PRR, stymulacja cytokin przez receptor IL-1 (IL-1R) lub przez połączenie TNF z receptorami czynnika martwicy nowotworu (TNF) TNFR1 i TNFR2. Elementy te wyzwalają transkrypcję NF-kB, która promuje transkrypcję genów NLRP3 i IL1B; to jest pierwszy sygnał lub torowanie. Drugi sygnał lub aktywacja może być wytworzona przez strumień jonów, wypływ K, dopływ Ca2 plus, dopływ Nat i wypływ Cl, reaktywne formy tlenu (ROS) i dysfunkcję mitochondriów lub uszkodzenie lizosomów. Zespół inflamasomowy NLRP3 prowokuje dojrzewanie proteolityczne cytokin IL-1 i IL-18, które również uczestniczą w rozwoju autoimmunizacji i piroptozie dzięki działaniu gasderminy-D. Pierwotna odpowiedź różnicowania mieloidu białkowego 88, MyD88; kinaza regulująca sygnał apoptozy, ASK; kinazy kinaza związana z receptorem interleukiny 1, IRAK; kaspaza-8, CASP8; białko związane z Fas z domeną śmierci, FADD; Purinoceptor P2X 7, P2X7R; przejściowy potencjał receptorowy melastatyna, TRPM; waniloidowy potencjał receptora przejściowego, TRPV. Rysunek 1 został stworzony za pomocą BioRender.com.

2. Inflamasomy rodziny NLR

Rodzina NLR obejmuje 23 ludzkie geny. Członkowie tej rodziny wykazują wspólne elementy strukturalne: C-końcowe serie powtórzeń bogatych w leucynę (LRR) i centralne domeny wiążące nukleotydy (NBD), składnik większej domeny NACHT. Ponadto, członków rodziny NLR można podzielić na różne podrodziny w zależności od ich N-końcowej domeny efektorowej: domena aktywacji i rekrutacji kaspazy (CARD), bakulowirusowy inhibitor powtórzeń białkowych apoptozy (BIR) lub domena pirynowa (PYD). Najważniejsze są podrodziny NLRP i NLRC, przy czym ta pierwsza jest najlepiej scharakteryzowaną podrodziną NLR. Członkowie podrodziny NLRP mają domeny PYD na swoim N-końcu, podczas gdy białka NLRC mają jedną lub więcej domen CARD [8-10]. Członkowie rodziny NLR NLRP1, NLRP3 i NLRC4 zostali najlepiej zbadani w tworzeniu inflamasomu.

2.1.Podrodzina NLRP

Podrodzina NLRP składa się z 14 członków w ludzkim genomie, plus 3 paralogi u myszy, przy czym NLRP1(NALP1/CARD7) jako pierwsza została opisana w tworzeniu inflammasomów. Jego struktura składa się z N-końcowej PYD, po której następuje domena NACHT i LRR. Przyczynia się do tego również rozszerzenie C-końcowe zawierające domenę funkcji do znalezienia (FIIND), która automatycznie przetwarza NLRP1 na dwa łańcuchy polipeptydowe, oraz domenę CARD, która prowadzi do aktywacji kaspazy-1 i w konsekwencji - uwalnianie cytokin zapalnych. Doniesiono, że mutacje NLRP1 mogą odgrywać rolę w chorobach zapalnych, takich jak łuszczyca [15], reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) [16] lub toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

Inflammasom NLRP3 (kriopiryna/Nalp3/Cias1/Pypaf1) jest najszerzej zbadanym i jedynym znanym składnikiem, który jest aktywowany przez liczne patogenne i sterylne sygnały zapalne. Ponadto NLRP3 odgrywa rolę w regulacji produkcji IL-1 w makrofagach [18,19]. NLRP3 składa się z rusztowania NLRP3, adaptorowego białka przypominającego apoptozę (ASC) i prokaspazy efektorowej-1. Oddziałuje z ASC poprzez homotypowe interakcje PYD-PYD, aby promować tworzenie inflamasomu poprzez rekrutację i aktywację prokaspazy-1 w celu wygenerowania aktywnej kaspazy-1(Figura 1b). To białko efektorowe prowadzi do konwersji prekursorów cytokin pro-IL-1 i pro-IL-18 w dojrzałą i biologicznie aktywną IL-1 i IL-18. Główna uwaga poświęcona inflammasomowi NLRP3 wynikała w szczególności z jego udziału w patogenezie kilku chorób zapalnych u ludzi, zwłaszcza zespołów okresowych związanych z kriopiryną (CAPS) [21]. Koncentrując się na jego kluczowej roli w regulowaniu stanu zapalnego, inflammasom NLRP3 może mieć ogromne znaczenie w terapiach ukierunkowanych na stan zapalny.

2.2. Podrodzina IPAF-NAIP

Jego najlepiej zbadany element, NLRC4 (IPAF/CARD12), został wcześniej scharakteryzowany jako czynnik aktywujący proteazę ICE (IPAF) w odniesieniu do jego zdolności do aktywacji kaspazy-1. Niemniej jednak, późniejsze badania wyraźnie umieściły jego strukturę domenową w rodzinie NLR, a ponieważ posiadała domenę CARD, przemianowano ją na NLRC4. Domena CARD pozwala na bezpośrednie wiązanie się z CARD kaspazy-1 bez udziału ASC [24]. Jednak NLRC4 jest w stanie wiązać się z ASC i skutecznie aktywować kaspazę-1, a także kaspazę-8 i kaspazę apoptotyczną.

NLRC5 jest mniej znanym inflamasomem, który łączy zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną, regulując ekspresję głównego układu zgodności tkankowej (MHC) I klasy. Wyraża się w makrofagach, komórkach dendrytycznych, komórkach T, komórkach B i fibroblastach [27]. Ponadto obserwowana interakcja z inflamasomem NLRP3 wydaje się mieć synergistyczny wpływ na rozszczepianie IL-1, a zatem może pozytywnie modulować aktywację inflamasomu NLRP3 [28]. Dlatego NLRC5 może tworzyć funkcjonalny inflamasom, ale potrzeba więcej badań, aby dokładniej poznać jego funkcję fizjologiczną.

Dodatkowo NOD1 jest członkiem założycielskim rodziny NLR i wraz z NOD2 były pierwszymi NLR zidentyfikowanymi jako czujniki dla PAMP [29]. Receptory NOD1(NLRC1) i NOD2(NLRC2) mogą aktywować NF-kB i prowadzić do wytwarzania zapalnych cytokin. Niemniej jednak nie zostały opisane jako tworzące kompleks inflamasomu.

3. Rodzinne inflammasomy inne niż NLR

Ostatnio szeroko opisano inne inflammasomy nienależące do rodziny NLR, takie jak białka nieobecne w czerniaku 2 (AIM2) i inflammasomach piryny. AIM2 został opisany jako czujnik zdolny do wyzwalania aktywacji inflamasomu, pyroptozy i uwalniania IL-1 i IL-18 w odpowiedzi na wykrycie dwuniciowego DNA dostarczanego wewnątrzkomórkowo (dsDNA) [31]. członek rodziny białek ALR, składający się z N-końcowej domeny PYD i C-końcowej domeny HIN (lokalizacja hematopoetyczna, indukowana interferonem i jądrowa). Ponadto ujemnie reguluje stan zapalny i odpowiedź interferonu typu I (IFN) niezależnie od funkcji inflamasomu [33]. Różne badania wyjaśniły związek między zwiększoną ekspresją AIM2 a kilkoma chorobami człowieka, takimi jak miażdżyca, choroba skóry i przewlekła choroba nerek.

4. Mechanizmy aktywacji inflamasomu NLRP3

Inflamasom może być rozumiany jako element dwustronny i reguluje infekcję patogenem, ale gdy wyzwolona odpowiedź immunologiczna nie jest ściśle regulowana, może brać udział w patologiach, takich jak CAPS i zaburzenia autozapalne [21]. Inflammasomy mogą rozpoznawać w komórce wiele różnych endogennych lub egzogennych, sterylnych lub zakaźnych bodźców (PAMP i DAMP), które wyzwalają jej składanie i aktywację. Proces ten można wyjaśnić, biorąc pod uwagę czujniki powyżej rozpoznające sygnały aktywujące, adaptery i efektory poniżej ]35. Niewykonalność bezpośredniej interakcji między NLRP3 a tą różnorodnością bodźców doprowadziła do zdarzenia komórkowego, które spowodowało zmianę konformacyjną w NLRP3, przekształcając go w formę aktywną. Niemniej jednak nie istnieje unikalny mechanizm aktywacji inflamasomu NLRP3 36]. Aktywacja NLRP3 może być wyzwalana przez wykrywanie PAMP i DAMP za pośrednictwem PRR, takich jak TLR i NLR, przez stymulację cytokin przez receptor IL-1 (IL-1R) lub przez połączenie TNF z czynnikiem martwicy nowotworu (TNF )receptory TNFR1 i TNFR2 [37]. Ponadto istnieją mediatory ułatwiające transdukcję sygnału tych receptorów: odpowiedź pierwotna różnicowania szpiku białka adaptacyjnego 88(MyD88), kinaza regulująca sygnał apoptozy (ASK)1 i ASK2, kinaza związana z receptorem interleukiny 1 (IRAK)1 i IRAK4 kaspaza-8(CASP8), białko związane z Fas z domeną śmierci (FADD), białko wiążące ubikwitynę SHARPIN i białko oddziałujące z TRAF z domeną związaną z widłami (TIFA). Wszystkie te elementy wyzwalają transkrypcję NF-kB, która promuje transkrypcję genów NLRP3 i IL1B, habilitując komórkę do odpowiedzi na aktywatory NLRP3.

Aktywacja inflamasomu NLRP3 w makrofagach jest procesem dwuetapowym, dlatego wymaga sygnału pobudzającego. W procesie inicjowania bodziec nieaktywujący powoduje ekspresję transkrypcyjną głównych składników inflamasomu, co jest pierwszym uderzeniem”. Drugi bodziec lub „drugie uderzenie” pogarsza funkcjonalną aktywność inflamasomu NLRP3 [39]. Aktywacja inflamasomu NLRP3 może być wywołana przez różne bodźce, w tym przepływ jonów, wypływ K plus, napływ Ca2 plus, napływ Na plus i wypływ Cl-, reaktywne formy tlenu (ROS) i dysfunkcję mitochondriów lub uszkodzenie lizosomów. W tego typu aktywacji inflamasomu uczestniczą kanały wypływowe K plus Purinoceptor P2X 7(P2X7R). Inne kanały Ca2 plus rezydujące w błonie plazmatycznej, a mianowicie przejściowe potencjał receptora melastatyny 2 (TRPM2), TRPM7 i przejściowy potencjał receptora waniloid 2 (TRPV2), mogą prowadzić do napływu Ca2 plus do cytozolu [21] (Figura 1c). Mitochondria regulują homeostazę i reagują na zmiany wewnątrzkomórkowego K plus i ROS, powodując dysfunkcję mitochondriów i apoptozę. Dodatkowo mitochondrialna sygnalizacja apoptotyczna stymulowana przez NF-kB powoduje wytwarzanie IL-1. Utlenione mitochondrialne DNA jest uwalniane w wyniku dysfunkcji mitochondriów i apoptozy i bezpośrednio aktywuje inflamasom NLRP3 [40-42].

Oprócz kanonicznej aktywacji inflamasomu NLR-ASC-1, istnieje również niekanoniczny inflamasom, charakteryzujący się jego aktywacją przez kaspazę-1l u myszy z ludzką kaspazą ortologów-4/ 5. Kaspaza-11 rozpoznaje lipopolisacharyd (LPS) transfekowany do cytozolu z bakterii Gram-ujemnych, bezpośrednio wiążąc się z jego domeną CARD. Inicjuje dojrzewanie proteolityczne IL-1 oraz pyroptotyczną śmierć komórek w sposób zależny od GSDMD [35,43]. Niekanoniczna aktywacja inflamasomu przez składnik LPS została pokazana w poprzednim badaniu, w którym myszy pozbawione kaspazy-1l były odporne na śmiertelność indukowaną przez LPS, nawet w obecności TLR4 [44]. Jednak w przypadku kanonicznych i niekanonicznych inflamasomów zaobserwowano alternatywny szlak aktywacji inflamasomów. Nie wymaga on wypływu K plus, indukowania tworzenia się plamek ASC ani nie prowadzi do późniejszej piroptozy i był rozprzestrzeniany przez sygnalizację TLR 4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8 przed NLRP3.

Inflamasom NLRP3 może być regulowany na poziomie potranskrypcyjnym i potranslacyjnym. Na poziomie potranskrypcyjnym czynniki epigenetyczne, takie jak metylacja DNA i acetylacja histonów, mogą regulować ekspresję mRNA NLRP3 w odpowiedzi na zakażenie Mycobacterium tuberculosis. Rozregulowanie mechanizmów epigenetycznych może przyczynić się do patologicznego rozwoju zespołów autozapalnych poprzez zwiększenie ekspresji składników inflamasomu. MikroRNA są również badane jako potranskrypcyjne regulatory inflamasomów NLRP3 (miR-223, miR-133a, miR-7, miR-30e..)[35,47] . Aktywacja inflamasomu NLRP3 może być również regulowana przez modyfikacje potranslacyjne, głównie fosforylację i ubikwitynację. Te modyfikacje są często powiązane. Mogą prowokować różne losy na białku NLRP3, w tym modyfikację sieci oddziałujących białek, transport, zmianę lokalizacji subkomórkowej, aktywację/hamowanie aktywności enzymatycznej oraz degradację proteasomalną, lizosomalną lub autofagiczną [48]. W rzeczywistości ostatnie badania wykazały, że fosforylacja NLRP3 w jego domenie LRR może regulować tworzenie się inflamasomu.

5. Funkcje efektora inflamasomu

Jak wspomniano wcześniej, inflammasomy odgrywają kluczową rolę we wrodzonym układzie odpornościowym dzięki zdolności do kontrolowania aktywacji kaspazy enzymu proteolitycznego-1, co prowadzi do proteolitycznego dojrzewania cytokin prozapalnych IL-1 i IL{ {2}}, a także śmierci komórek pyroptozowych [50]. Dojrzała IL-1 wiąże się z IL-1R, promując heterodimeryzację receptora i dalszą rekrutację składników, takich jak MyD88. IL-1 prowadzi do uwalniania innych cytokin, takich jak IL-1, IL-6 i TNF-, a także innych czynników kontrolujących wzrost i różnicowanie komórek odpornościowych. IL-18 uczestniczy w wielu szlakach fizjologicznych. Wyższy poziom IL-18 może powodować zespoły metaboliczne. Na przykład przewlekłe zapalenie generowane w tkance tłuszczowej może prowadzić do insulinooporności i cukrzycy typu 2.

Innym ważnym procesem zachodzącym przez inflammasomy jest lityczna forma programowanej śmierci komórki zwana pyroptozą. Zarówno kanoniczna sygnalizacja inflamasomu, rekrutująca kaspaza-1, jak i niekanoniczny inflamasom, za pośrednictwem kaspazy-4, kaspazy-5 (u ludzi) i kaspazy-11 (u myszy) mogą wywołać piroptoza. Charakteryzuje się obrzękiem komórek, lizą błony i uwalnianiem związków zapalnych do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, takich jak IL-1 , IL-6 i IL-18. Wcześniejsze badania wykazały, że masterminds, grupa tworzących pory białek efektorowych, może odgrywać pyroptozę wywołaną zapalną kaspazą, będącą N-końcową domeną gasderminy-D wystarczająca do wywołania procesu. Dodatkowo apoptoza zależna od kaspazy-8- jest dodatkowym szlakiem wynikającym z aktywacji inflamasomu. Inflammasomy AIM2 i NLRP3 wykazywały rozszczepione formy kaspazy wierzchołkowej -8 i kaspazy kata-3, w odpowiedzi odpowiednio na cytozolowy DNA i nigerycynę. Proces przebiegał niezależnie od kaspazy-1, ale zależał od adaptera inflammasomu ASC. Co ciekawe, niedawne badanie opisało zdolność białka wiążącego Z-DNA 1 (ZBP1), wrodzonego czujnika odpornościowego zdolnego do aktywacji śmierci komórek w postaci pyroptozy, apoptozy i nekroptozy (PANOptoza) wraz z inflamasomem NLRP3.

Podczas gdy funkcje efektorowe były szeroko badane, istnieje kilka dodatkowych ról kompleksów inflamasomu, które zostały mniej scharakteryzowane. IL-1 jest pozbawionym lidera białkiem cytoplazmatycznym, którego mechanizmy wydzielania są słabo zdefiniowane. Wykazano niezależny od retikulum endoplazmatycznego (ER)/Golgiego mechanizm, określany jako „niekonwencjonalne wydzielanie białka, zależny od aktywacji kaspazy-1. Jednak konkretne mechanizmy i składniki molekularne zaangażowane w ten proces są niejasne. Inną nową rolą inflammasomów jest aktywacja eikozanoidów, bioaktywnych cząsteczek pochodzących z lipidów błonowych, które odgrywają rolę w procesach homeostatycznych i patologicznych. Ponadto zaobserwowano związek między aktywacją inflamasomu a autofagią oraz regulacją dojrzewania fagosomów.

6. Rola inflamasomu w odporności adaptacyjnej i autoimmunologicznej

Wytwarzanie cytokin prozapalnych ma kluczowe znaczenie dla skutecznej odpowiedzi wrodzonej, a także mechanizmu, za pomocą którego wrodzony układ odpornościowy wpływa na dalszy rozwój adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Jak dobrze wiadomo, inflamasomy są składnikami wrodzonego układu odpornościowego, które wytwarzają prozapalne cytokiny IL-1 i IL-18 i kierują różnicowaniem określonych linii pomocniczych limfocytów T (Th1, Th2, Th17 i limfocyty T regulatorowe), które są głównymi graczami w odporności nabytej [60]. Z drugiej strony, nieprawidłowa aktywacja inflamasomu jest odpowiedzialna za rozwój CAPS, a także innych powszechnych chorób, takich jak zaburzenia metaboliczne, choroby związane z kryształami i choroby autoimmunologiczne. Stan zapalny ma również kluczowe znaczenie w wielu chorobach nerek, w tym w ostrym uszkodzeniu nerek (AKI) i przewlekłej chorobie nerek (CKD). Chociaż wrodzony układ odpornościowy jest zawsze zaangażowany, w tych warunkach główną rolę odgrywa odporność nabyta.

Jeśli chodzi o choroby autoimmunologiczne, charakteryzują się one samoreaktywnymi komórkami i nadprodukcją autoprzeciwciał, wytwarzanych z powodu braku tolerancji immunologicznej i nieprawidłowych autoreaktywnych odpowiedzi immunologicznych. Patogeneza chorób autoimmunologicznych pozostaje do wyjaśnienia, ale wykazano, że w grę wchodzą zaburzenia odporności wrodzonej i adaptacyjnej. Inflamasom NLRP3 powiązano ostatnio z rozpoznawaniem sygnału wrodzonej odporności i indukcją autoreaktywnych odpowiedzi immunologicznych, prawdopodobnie stanowiąc punkt kontrolny odporności wrodzonej, powodujący zniekształconą odporność nabytą [62,63]. Jak zatem funkcja inflamasomu NLRP3 może wpływać na rozwój chorób autoimmunologicznych? Cytokiny uwalniane przez inflamasom, zwłaszcza IL-1, wywołują efekt zapalny, który sprzyja rozwojowi większości chorób autoimmunologicznych, w tym RZS i nieswoistego zapalenia jelit. Ponadto inflammasom NLRP3 jest również odpowiedzialny za choroby autoimmunologiczne z powodu adaptacyjnej dysfunkcji układu odpornościowego. IL-1 pośredniczy w proliferacji limfocytów T, a zatem może promować autoreaktywne limfocyty T, powodując śmierć limfocytów B [63,66]. Inflamasom NLRP3 promuje różnicowanie Th1 w RZS, indukowane przez IL-1 w sposób zależny od kaspazy-1-, a także może indukować różnicowanie i polaryzację Th2, Th17 i komórek dendrytycznych w innych chorobach autoimmunologicznych [63, 67]. Komórki Th17 mogą wytwarzać cytokiny prozapalne, a mianowicie IL-17A, IL-17F, IL-21 i IL-22, podczas gdy komórki Th1 wydzielają IFN- indukowany przez IL{{ 26}}, a wszystkie te czynniki przyczyniają się do rozwoju autoimmunizacji. Dodatkowo, chorobom autoimmunologicznym może sprzyjać pyroptoza, prowadząca do uwolnienia resztek komórkowych i ich reakcji z komórkami układu odpornościowego, wywołując stan zapalny.

Rzeczywiście, liczne polimorfizmy w genach inflamasomu są powiązane z podatnością i rozwojem chorób autoimmunologicznych. Na przykład, rzadkie warianty przejmowania funkcji mogą wiązać się z dziedzicznymi chorobami zapalnymi, charakteryzującymi się niekontrolowanym wytwarzaniem IL-1 i/lub IL-18, zwanymi zapaleniami. Mutacje w NLRP3 są prototypową inflammasomopatią, ale opisano je również jako choroby autozapalne związane z mutacjami aktywującymi inflammasomy NLRP1, NLRC4 i piryny [69,70]. Ponadto polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) odgrywają kluczową rolę w chorobach autoimmunologicznych i mogą wpływać na torowanie inflammasomów, niektórych ich składników lub produktów końcowych (IL-1, IL-18).