Chemo-prewencyjne działanie resweratrolu: tłumienie P53 — podejście do celowania molekularnego, część 2

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

6. Połączone synergiczne efekty zarządzania polifenolami

Synergiczne efekty terapeutyczne występują lub manifestują się przy użyciu kombinacji (co najmniej) dwóch polifenoli. Na przykład, połączenie dwóch polifenoli (resweratrol i kwercetyna) znacznie zwiększa odsetek starzejących się komórek w hodowanych komórkach glejaka niż przy jednorazowym użyciu [124]. Polifenole wzmocniły również działanie przeciwnowotworowe tradycyjnych metod chemicznych i terapeutycznych. Resweratrol wzmocnił starzenie się wywołane temozolomidem i dodatkowo obniżył oporność komórek glejaka na temozolomid [132]. Dodatkowo resweratrol wykazał, że oporność komórek nowotworowych na paklitaksel może być ponownie uwrażliwiona, a oporność niedrobnych komórek płuc na gefitynib można przezwyciężyć przez zwiększenie odpowiedniego stężenia wewnątrzkomórkowego, gdy jest stosowany razem z gefitynibem [133].

Leczenie resweratrolem doprowadziło również do większej liczby rozpadów DNA i produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), które wzbogaciły promieniowanie zjonizowane o przedwczesne starzenie się i zmniejszyły radiooporność w komórkach raka płuc [134]. Schemat kombinacji opornych na doksorubicynę umożliwił komórkom raka żołądka opornym na doksorubicynę odzyskanie wrażliwości na lek, odwrócenie przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego i promowanie apoptozy w komórkach in vitro [135]. Jedenaście z tych przypadków obejmuje znakomitą rolę polifenoli w uporczywych rakach medycznych/radioopornych. Potencjalne działanie przeciwnowotworowe resweratrolu podsumowano na rycinie 3.

Związki polifenolowe są powszechnie zawarte w diecie człowieka, a ostatnie wyniki sugerują, że neurofibromatoza 1 była skuteczna w leczeniu pacjentów dzięki połączeniu kurkumy i diety Medellin, diety bogatej w polifenole [136].łodyga cistancheTerapia skojarzona z resweratrolem i innymi polifenolami może nasilać efekty leczenia zastosowanego u pacjenta i może zmniejszać oporność komórek nowotworowych przy jednoczesnym zwiększeniu skuteczności terapii klinicznej naświetlaniami lub lekami.

7. Badania kliniczne resweratrolu i potencjał terapeutyczny

Należy zauważyć, że dawki resweratrolu stosowane w hodowlach komórkowych i stężenia in vivo są często rozróżniane. Na przykład różne badania wykazały, że resweratrol ma wpływ sygnalizacyjny od 10 μM do 100 μM na stosowane stężenia 【95】. Z drugiej strony, średni poziom resweratrolu w osoczu wynosił zaledwie 25 mg resweratrolu, co odpowiada wysoko zgniłym winom i 2,4 μMin u ludzi, z dawką przejściową 5 g【137】. Gdy do komórek dodaje się niższe poziomy, wyniki są nieprzewidywalne, często bez żadnych skutków[138]. W szczególności 2-3 rzędy wielkości przekraczają dawki resweratrolu w suplementach, które są również dostępne w różnych badaniach【139】. Stężenia w osoczu wynoszą 2-18 μM przy jednej dawce resweratrolu 【140】. Osiem tygodni przyjmowania 3 g dziennie przez osoby otyłe doprowadziło do szybkiej i rozległej koniugacji resweratrolu [141]. Czas trwania badań waha się od ostrej ekspozycji do kilkudniowej ekspozycji do jednego roku [14,142,143]. Resweratrol podaje się ludziom przez okres 1-3 miesięcy, w większości badań. Stosunkowo krótki czas trwania prób stwarza pewne trudności, konieczne są badania terapeutyczne, ale nie zapobiegawcze. Badania mające udowodnić, że resweratrol działa zapobiegawczo, powinny być prowadzone przez co najmniej rok bez uwzględniania praktycznych i ekonomicznych problemów.

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Badania te są kosztowne i nie są łatwo finansowane, ale mogą uzyskać przydatne informacje o prewencyjnym/terapeutycznym potencjale resweratrolu [138]. Badania resweratrolu u osób przyjmujących pojedynczą/wielokrotną dawkę dobową (do 600 mg/dobę przez dwa do trzech dni) wykazały, że resweratrol jest bezpieczny w warunkach testowych; ujawniono również, że najważniejszymi metabolitami w krążeniu resweratrolu są R3S, R4 G i R3 G o szczególnie wysokim poziomie koniugacji siarki [137,144,145]. Przed 2010 r. przeprowadzono kilka badań klinicznych fazy I skupiających się na farmakokinetyce, ale od tego czasu liczba badań klinicznych, które badały bioefekt resweratrolu, znacznie wzrosła. Uznaje się, że resweratrol jest skuteczny w medycynie człowieka w ostatnich latach ze względu na kilka właściwości farmakologicznych [146]. Poniższe badania kliniczne krótko opisują główne ustalenia i wyniki dotyczące potencjału resweratrolu w leczeniu raka.

7.1. Badanie kliniczne 1

Resweratrol dla pacjentów z rakiem jelita grubego: Pierwsze badanie kliniczne resweratrolu u pacjentów z rakiem to badanie Nguyena na biomarkerach, badające ekspresję różnych składników i docelowych genów w sposób Wnt. Dwóch pacjentów otrzymywało resweratrol w dawkach 20 mg/dobę, 80 mg/dobę w 3 i 4 dniu oraz 160 mg/dobę w 5 i 6 dniu. Wszystkim pacjentom podawano mieszane ekstrakty 125 mg/dzień i 8 uncji kieliszek wina. Nie dokonano żadnych dostosowań dawki, aby uniknąć skutków ubocznych związanych z resweratrolem u pacjentów. W rezultacie geny Wnt, cykl D1 i ekspresja aksyny, w połączeniu z innymi składnikami bioaktywnymi, w prawidłowej błonie śluzowej okrężnicy, z niewielką dawką resweratrolu, zostały zahamowane, co pokazuje, że hamowanie szlaku Wnt związane z resweratrolem może pomóc w zapobieganiu rak jelita grubego [147,148].

7.2.Badanie kliniczne 2

Biologiczne badanie wpływu resweratrolu: Winslow z University of Wisconsin w Madison przeprowadził badanie biologiczne nad wpływem resweratrolu na niskopoziomowy rak przewodu pokarmowego. Wykazano, że aktywacja Notch-1, która zapobiega wzrostowi komórek nowotworowych, jest determinowana przez resweratrol. W tym badaniu, wpływ resweratrolu i Notch-1 na tkankę nowotworową i tolerancje osób przyjmujących resweratrol przez okres do trzech miesięcy z guzami neuroendokrynnymi (5 g dziennie, podawane doustnie w dwóch dawkach po 2,5 g, z badano minimalną dawkę graniczną zgodnie ze standardowymi kryteriami toksyczności National Cancer Institute). Stężenia markerów nowotworowych porównano ze stężeniami po leczeniu (np. chromogranina, 5-HIAA, gastryna). Odpowiedź guza określano co 3 miesiące. Dodatkowo, standardowe kryteria oceny odpowiedzi dla guzów litych (RECIST) byłyby wykorzystywane do rejestrowania poziomów odpowiedzi guza.

7.3. Badanie kliniczne 3

Resweratrol i funkcja ludzkich hepatocytów w raku: Fazę I analizę biomarkerów przeprowadził Randall Holcombe z University of California, Irvine. Badanie miało na celu określenie minimalnych poziomów świeżych czerwonych winogron bogatych w resweratrol, potrzebnych do wykazania oznak zapobiegania rakowi okrężnicy.korzyści i skutki uboczne cistanche tubulosaDieta winogronowa zapewniała niską dawkę resweratrolu w połączeniu z innymi potencjalnie aktywnymi składnikami winogron. Małe elastyczne sigmoidoskopie tkanki okrężnicy pobrano przed i po spożyciu diety z czerwonych winogron. Otrzymano różne dawki (1 lub 2/3 lub 1/3 funta/dzień czerwonych świeżych winogron). Te prace nad biomarkerami Wnt i podstawowymi danymi na temat skuteczności tej strategii żywieniowej w leczeniu raka okrężnicy wykazały wpływ niskich dawek resweratrolu ekstrahowanego z winogron.

7.4. Badanie kliniczne 4

Badanie biomarkerów resweratrolu w profilaktyce raka okrężnicy: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, badania szpitalne i ambulatoryjne są wynikiem „badania klinicznego, w którym ocenia się zdrowie, kinetykę leku i farmakodynamikę leku SRT501 u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy przerzuty do wątroby. Pacjentom z rakiem jelita grubego zakwalifikowanych do hepatektomii podawano zmikronizowany resweratrol (SRT501) w dawce 5 g dziennie przez 14 dni. Mikronizacja pozwala na większą absorpcję resweratrolu, zwiększając w ten sposób dostępność SRT501. Średnie poziomy resweratrolu w osoczu wynosiły 1,9 ± 1,4 ng/ml przy pojedynczej dawce SRT501, powyżej zarejestrowanych poziomów resweratrolu nieopornego na myszy w równoważnych dawkach 2- do 35-krotnie [15]. Resweratrol obserwowano w tkance wątroby po podaniu SRT501. W złośliwym zapaleniu wątroby prekursor kaspazy apoptozy -3 był znacząco zwiększony o około 39 procent w porównaniu z tkanką pacjentów otrzymujących placebo po SRT501 [149].

7.5. Badanie kliniczne 5

Leczenie pacjentów po operacji: Pilotażowe badanie resweratrolu u osób starszych o słabej tolerancji glukozy.ekstrakt z kanalików cistancheW badaniu przeanalizowano jego wpływ na poposiłkowy metabolizm glikemiczny. Te proponowane badania pilotażowe zalecały podawanie resweratrolu (jako leczenie: kapsułki 500 mg (łącznie 1500 mg) doustnie, dwa razy dziennie przez sześć tygodni) u osób starszych, sugerując, że zmniejszy to tolerancję [150].

7.6. Badanie kliniczne 6

Profilaktyka u zdrowych pacjentów: Badanie ma na celu zbadanie wpływu różnych dawek resweratrolu (75 mg lub 150 mg/dzień na zdrowie serca i naczyń krwionośnych). Wyniki sugerują bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i regeneracyjne u starszych pokoleń. Ta faza 1/2 badania resVida miała miejsce w ciągu 12 miesięcy, u 90 osób z nadwagą/otyłością w wieku powyżej 50 lat (30 w każdej grupie)[151].

7.7. Badanie kliniczne 7

Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne Zespół metaboliczny i resweratrol: W celu nasilenia objawów zespołu metabolicznego naukowcy rozważali potwierdzenie działania resweratrolu po podaniu w kontrolowanych warunkach stabilności wagi, standardowej diecie i ścisłym przestrzeganiu leczenia; zmniejsza ryzyko cukrzycy i chorób serca [152].

7.8. Badanie kliniczne 8

Zdrowi dorośli: Badania fazy 1 nie potwierdziły nefrotoksyczności u pacjentów z przerzutami do jelita grubego. Ponieważ SRT501 jest wysoce metaboliczny, wielu pacjentów ze szpiczakiem jest zagrożonych niewydolnością nerek z powodu wielu czynników. Łącznie 24 pacjentów włączono do badań klinicznych fazy 2 dotyczących przewlekłego szpiczaka z udziałem pacjentów nawrotowych, z/bez bortezomibu i 5 g SRT501 lub z co najmniej jedną wcześniejszą terapią oporną na leczenie. U pacjentów włączonych do badania oceniano aktywność i bezpieczeństwo samego SRT501 lub w połączeniu z bortezomibem [149, 153]. Stabilizacja bortezomibem mogła zapobiec niewydolności nerek, ale niewystarczająca skuteczność (przy nudnościach i wymiotach) może powodować odwodnienie i zaawansowaną niewydolność nerek. Toksyczność nerek zaobserwowano u 5 z 24 pacjentów. Dysfunkcja nerek jest jednym z objawów klinicznych szpiczaka mnogiego i została zidentyfikowana u prawie połowy pacjentów z tą chorobą. W przypadku pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim badanie to wykazało niedopuszczalny profil zdrowotny, słabą skuteczność i ryzyko związane z produkcją nowych leków [154].

7.9. Badanie kliniczne 9

Kobieta po menopauzie: Resweratrol może nasilać hamowanie proliferacji komórek w oparciu o simwastatynę i hamować cykl mewalonianu, wskazując na nowe mechanizmy działania i podkreślając potencjalną translację i znaczenie kliniczne interakcji tego mikroskładnika z simwastatyną [142]. W Polsce trwa 4 faza oceny klinicznej wpływu simwastatyny i mikronizowanego trans-resweratrolu na zespół policystycznych jajników (PCOS). Wpływ simwastatyny (20 mg dziennie) i mikronizowanego trans-resweratrolu na zespół policystycznych jajników jest badany zarówno w przypadku zaburzeń endokrynologicznych, jak i metabolicznych.opinie o cistanche tubulosaOceny odbywają się na podstawie terapii trwającej od trzech do sześciu miesięcy, a kluczowym efektem jest poprawa poziomu testosteronu całkowitego i silnej insuliny w surowicy. Dr Frank Gonzalez, główny badacz, dyrektor wydziału endokrynologii i niepłodności na Indiana University, uważa, że ​​stosowanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) u kobiet z PCOS indukuje nadmiar androgenów w jajnikach, że spożycie śmietanki zwiększa aktywację białych krwinek, i że występuje podobny związek HCG [142]. Przez trzy lata obserwowano 30 kobiet z PCOS (10 średnia masa ciała, 10 nadwagi, zwiększona otyłość brzucha, 10 otyłość) i 30 kobiet z badaniem owulacyjnym (10 średnia, zwykle brzuszna, 10 z nadwagą i 10 otyłych). Badacz jest również przekonany, że reakcje androgenne jajników na HCG i reakcje zapalne na spożycie kremu mlecznego ulegną zmniejszeniu, zmniejszy się otyłość, wzrośnie wrażliwość na insulinę, a owulacja kobiet o średniej masie ciała z PCOS zmniejszy się w ciągu 12 tygodni. Salsalat podawano w grupie 16 kobiet, 8 z PCOS (cztery z normalną otyłością w jamie brzusznej i cztery ze zwiększoną otyłością brzucha) i 8 PCE (cztery z regularną otyłością w okolicy brzucha, cztery z prawidłową otyłością w jamie brzusznej) 3 lata. Ten projekt pilotażowy pomaga zdecydować, czy masowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kobiet z PCOS będzie dalej testować powyższą hipotezę [142].

Rycina 4 podsumowuje kliniczne dowody prewencyjnego wpływu resweratrolu na zdrowie człowieka, zwłaszcza na raka. Tylko 10 z nich (50 proc.) zostało zrealizowanych na podstawie powyższych raportów.

Podstawowym celem jest ocena dawki i skutków ubocznych w badaniach klinicznych, w etapie 1. Osiem badań klinicznych dotyczy różnych typów nowotworów i wykazuje działanie zapobiegawcze resweratrolu. Ponadto sugerujemy poprawę jakości badań klinicznych dla potencjalnych pacjentów poprzez odpowiednie projekty, nowe preparaty i/lub drogi podawania oraz biomarkery. Niestety, obecnie profilaktyka i efekt terapeutyczny resweratrolu występuje tylko w badaniach organizmów modelowych in vitro i in vivo.

8. Niekorzystne skutki

Resweratrol jest zwykle dobrze tolerowany, w oparciu o testy na zwierzętach, i bardzo niewiele badań zostało przeprowadzonych u ludzi w przypadkach krótkotrwałej lub ostrej ekspozycji. Jeśli osiem zdrowych osób było narażonych na resweratrol dwa razy dziennie przez 8 dni, sześć na osiem osób miało łagodną biegunkę, zwykle na początku 8-dniowego okresu terapii [155]. W randomizowanej, kontrolowanej placebo analizie, dwóch dorosłych pacjentów (mężczyźni i kobiety) zdrowych ochotników na grupę 25, 50 lub 150 otrzymywało do sześciu razy dziennie 975 mg/dobę. Obie grupy miały umiarkowane i powiązane działania niepożądane. Stosunkowo wysokie dawki i krótki okres podawania były stosowane do resweratrolu w czasie, jednak stosunkowo niskie poziomy resweratrolu zostały wytworzone [102]. Leczenie do 270 mg resweratrolu 19 ochotnikom przez tydzień nie powodowało bólu [156].

W siedmiodniowej kontroli narażenia Elliott i wsp. stwierdzili, że zdrowi uczestnicy dobrze tolerowali resweratrol, ale nie przedstawiono szczegółowych danych eksperymentalnych, a wyniki były trudne do ustalenia [157]. W tym samym artykule krótko wspomniano o badaniu z codziennym podawaniem 2,5 g lub 5 g resweratrolu przez 28 dni. Autorzy opisali ogólny charakter i odwracalność zdarzeń niepożądanych, ale nie podali szczegółów eksperymentalnych do bliższej oceny [157]. U 2 0 pacjentów otrzymujących 00,5 g lub 1,0 g resweratrolu dziennie, na osiem dni przed zabiegiem występowała silna tolerancja [158].

9. Zalecenia, wyzwania, perspektywy na przyszłość i uwagi końcowe

Pierwsza międzynarodowa konferencja na temat resweratrolu i zdrowia, która odbyła się w Danii we wrześniu 2010 r., Resveratrol 2010, oceniła istniejącą wiedzę na ten temat i zaoferowała wskazówki dotyczące stosowania i potencjalnych badań nad resweratrolem. Jednym z głównych tematów na kongresie było to, że liczne sposoby określania, czy dawka lub biomarker mogą charakteryzować lek, mogą prowadzić do korzystnych efektów resweratrolu, utrudniając podjęcie decyzji [159, 160]. Resweratrol 2012 (2. edycja Międzynarodowej Konferencji Zdrowia i Resweratrolu) stwierdził, że dowody przedstawione w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby wspierać zalecenia dotyczące przewlekłego klinicznego spożycia resweratrolu na Uniwersytecie w Leicester w Anglii. Nowe dane na zwierzętach i nowe badania kliniczne są obiecujące i wskazują na potrzebę przyszłych badań. Dłuższa ekspozycja na resweratrol została zasugerowana w nowych badaniach podczas trzeciej Międzynarodowej Konferencji Resweratrolu i Bezpieczeństwa na Hawajach, 2014. Do tej pory nie opublikowano żadnych prawdziwych badań klinicznych dotyczących resweratrolu w raku [161].

Rak odnosi się do stanu charakteryzującego się głównie niekontrolowanym wzrostem komórek.cistanche w Wielkiej BrytaniiDiagnoza raka jest głównym wyzwaniem dla lekarzy w tej dziedzinie. Jeśli diagnoza jest spóźniona, klasyfikując raka jako będącego w czwartym stadium, zwykle wyzwalane są przerzuty, a wskaźnik powrotu do zdrowia będzie oczywiście niski, z bardzo małymi szansami na wyleczenie pacjenta. Dlatego na tym ostatnim etapie nie można zapewnić skuteczności z użyciem resweratrolu (jako rodzaju leczenia lub jako adiuwanta w leczeniu).

Terapia skojarzona i podejście synergistyczne są i muszą być dalej badane poprzez różne badania. Jak przedstawiono w poprzednim materiale, stwierdzono, że połączone zabiegi mają dodatkowo ulepszone efekty przy minimalnych skutkach ubocznych; ponadto oczywiste jest, że należy rozważyć połączenie leków i resweratrolu. System naturopatii i zastosowania w medycynie naturalnej sugeruje również, że konsumpcja ziół i naturalnych składników jest bardziej aktywna podczas ich podawania przez określony, uważany za optymalny, czas. Jeśli ten punkt widzenia jest jasny, postępowanie terapeutyczne i skuteczność elementów terapii są maksymalizowane. Dodatkowo, wyzwania i perspektywy na przyszłość dotyczące dostępności resweratrolu w leczeniu raka zostały ostatnio podkreślone przez Ren i in. [159]

Niniejszy przegląd podkreśla nowe dowody na istnienie resweratrolu jako zapobiegawczego środka chemicznego i koncepcyjnej podstawy nowego sposobu zapobiegania i leczenia raka. Szersze podejście obejmuje synergiczne kombinacje różnych niskotoksycznych substancji, takich jak mikrozwiązki (takie jak resweratrol plus inne związki terapeutyczne) lub chemioterapia, które mogą mieć możliwe implikacje dla kilku dobrze znanych i ważnych sposobów leczenia raka, angiogeneza i przerzuty. Głównym białkiem biorącym udział w karcynogenezie może być p53, co stanowi nowy nacisk w badaniach nad translacją i określi możliwe sposoby oddziaływania resweratrolu.

Ten artykuł pochodzi z Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules