Cistanche i ostry uraz nerek u krytycznie chorych: zaktualizowany przegląd patofizjologii i leczenia

Cistanche i ostre uszkodzenie nerek u krytycznie chorych: zaktualizowany przegląd patofizjologii i leczenia

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakcyjny

Główny efekt tradycyjnej medycyny chińskiejCistanchejest ochrona nerek i leczenie różnychchoroby nerek, Jak na przykładprzewlekłą chorobę nerek,zapalenie nerek i rak nerki. Te efektyCistanchezostały zarejestrowane w tradycyjnej medycynie dwa tysiące lat temu. Współczesna medycyna przeprowadziła również wiele badań nad ochronnym działaniemCistanchena nerkach. W kręgach akademickich uważa się, że efektCistanchew ochronie funkcji nerek pochodzi z całkowitej zawartości glikozydówcistanche, werbaskozyd, echinakozyd i flawonoidy. Ostre uszkodzenie nerek (AK) jest obecnie uznawane za zespół niejednorodny, który wpływa nie tylko na ostrą zachorowalność i śmiertelność, ale także na długoterminowe rokowanie pacjenta. W tym przeglądzie opisowym zostanie przedstawiona aktualizacja różnych aspektów AKI u pacjentów w stanie krytycznym. Nacisk zostanie położony na przewidywanie i wczesne wykrywanie AKI (np. rola biomarkerów w identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka i wykorzystanie uczenia maszynowego do przewidywania AK), aspekty patofizjologii i postępy w rozpoznawaniu różnych fenotypów AK, jak również zaktualizowane informacje na temat nefrotoksyczności i przenikania narządów. Ponadto omówiono profilaktykę AK (koncentracja na płynach, ciśnienie perfuzyjne nerek i wybór wazopresora) oraz leczenie wspomagające AK. Wreszcie, po AK ryzyko długotrwałych następstw, w tym incydentu lub progresjiprzewlekłą chorobę nerek, zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność.

Słowa kluczowe:Ostrynerkauraz, Diagnoza, Biomarkery, Uczenie maszynowe, Heterogeniczność, Fenotypy, Patofizjologia, Nefrotoksyczność, Przesłuchy narządów, Terapia płynami, Zarządzanie ciśnieniem krwi, Wazopresor, Długoterminowe konsekwencje,Cistanche, choroba nerek

Cistanchetubulosa zapobieganerkachoroba, kliknij tutaj, aby pobrać próbkę

Wstęp

Dostępność uzgodnionej definicji ostrego uszkodzenia nerek (AKI) [1] była ważnym krokiem w ustalaniu epidemiologii AKI. AKI dotyka 30–60 procent pacjentów w stanie krytycznym i wiąże się z ostrą zachorowalnością i śmiertelnością [2]. Gromadzą się również dowody na to, że obciążenie AKI wykracza poza ostrą fazę z progresją do:przewlekłą chorobę nerek(PChN), zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, nawracających epizodów AKI i śmiertelności odległej [3]. Zapobieganie rozwojowi i/lub progresji ogranicza się obecnie do optymalizacji stanu hemodynamicznego i nawodnienia oraz unikania nefrotoksyn. Poszukiwanie konkretnego leczenia farmakologicznego utrudnia późna diagnoza oraz złożona i nie do końca wyjaśniona patofizjologia. Postępu w leczeniu AKI należy oczekiwać od uznania, że ​​AKI jest bardzo niejednorodnym zespołem o zmiennej etiologii, patofizjologii i obrazie klinicznym [4].

Poprzez hodowanie komórek nabłonka kanalików nerkowych królika in vitro, wpływ H2O2 na proliferację komórek i wpływCistancheWyciąg z deserticola badał uszkodzenia komórek nabłonka kanalików nerkowych indukowanych H2O2. Poprzez obserwację morfologii komórek wykorzystano metodę MTT do określenia wpływu H2O2 na proliferację komórek nabłonka kanalików nerkowych królika oraz działanie ochronne grup trzydawkowychCistancheekstrakt wodny i ekstrakt alkoholowy 2, 20 i 200 mg! L -1 i określono uwalnianie LDH z komórek. . Wyniki wykazały, że wraz ze wzrostem stężenia H2O2 liczba komórek zmienionych morfologicznie stopniowo wzrastała, a liczba komórek przylegających stopniowo malała. Im większa szybkość hamowania proliferacji komórek, tym więcej LDH uwalnianego z komórek, co było zależne od stężenia. Grupa ekstraktów wodnych o wysokim stężeniu może znacznie zmniejszyć hamujący wpływ H2O2 na proliferację komórek nabłonka kanalików nerkowych królika (P<0.01). the="" high,="" medium,="" and="" low-dose="" groups="" of="" the="" alcohol="" extract="" and="" water="" extract="" of="" cistanche="" can="" make="" h2o2="" after="" the="" action="" the="" ldh="" release="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells="" was="" extremely="" significantly="" lower="" than="" that="" of="" the="" model="" group="" (p=""><0.01), and="" the="" results="" were="" concentration-dependent.="" h2o2="" has="" varying="" degrees="" of="" effects="" on="" the="" proliferation="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells.="" cistanche="" has="" a="" protective="" effect="" on="" h2o2-induced="" damage="" to="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="">

Ryc. 1 Różne fazy rozwoju i progresji AKI oraz związane z nimi testy diagnostyczne. Ostre uszkodzenie nerek AKI, tkankowy inhibitor proteaz metalicznych TIMP, białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu IGFBP, lipokalina neutrofilowa związana z żelatynazą NGAL, wydalanie moczu UO

W kierunku lepszej diagnozy AKI?

Chociaż nerki pełnią wiele funkcji, AKI jest najczęściej definiowana jako spadek współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR).

Grupa robocza KDIGO zaproponowała uzgodnioną definicję i system oceny stopnia zaawansowania dla praktyki klinicznej (definicja KDIGO), która opiera się na wzroście poziomu kreatyniny w surowicy (Scr) w ciągu 7 dni i/lub obecności skąpomoczu (ryc. 1), obu zastępczych markerów GFR [1]. Ta definicja umożliwiła usprawnienie badań w tej dziedzinie. Jednak zarówno na SCR, jak i wydalanie moczu mogą również wpływać czynniki pozanerkowe i niezwiązane z GFR, a zatem są one niedoskonałymi markerami obniżonego GFR[5]. W związku z tym diagnozę AKI według kryteriów KDIGO należy interpretować w kontekście klinicznym. Kontrowersje dotyczące sposobu określania wyjściowej czynności nerek to kolejna wada uzgodnionej definicji. Pomimo obaw o skąpomocz jako marker czynności nerek, istnieją dowody na to, że skąpomocz identyfikuje pacjentów z gorszymi rokowaniami [6,7]. Dodatkowo ze względu na długi okres półtrwania kreatyniny i obecność nerkowej rezerwy czynnościowej (rezerwy nerkowej) zdolność, którą można zrekrutować, zanim zacznie określać się podstawowy GFR [8]), Scr wymaga czasu, aby dokładnie odzwierciedlić GFR, co skutkuje opóźnionym rozpoznaniem dysfunkcji nerek. Potencjalnymi rozwiązaniami dla szybszego wykrycia obniżonego GFR może być pomiar klirensu kreatyniny w ciągu 2 lub 4 godzin, kinetyczny eGFR obliczony z dwóch seryjnych pomiarów kreatyniny [9] lub wykorzystanie zanikania w osoczu wstrzykiwanego związku, takiego jak joheksol, który jest zależny od klirens nerkowy. Metody te nie były szeroko badane ani stosowane na OIT. Przyłóżkowe pomiary GFR w czasie rzeczywistym z użyciem wstrzyknięcia barwnika i sond fluorescencyjnych oraz umożliwiające wczesną diagnozę dysfunkcji nerek są w trakcie badań, ale nie zostały jeszcze zatwierdzone przez organy regulacyjne [10]. Cystatyna-C, inny marker filtracji kłębuszkowej, może być przydatna w sytuacjach zaniku mięśni, ale ma również wpływ na choroby współistniejące.

Tabela 1 Przegląd aktualnych biomarkerów i testów AKI; mechanizmy i zastosowania kliniczne

Late AKI diagnosis has been implicated for the lack of efficacy success in drug trials. This explains the interest in biomarkers to predict KDIGO AKI(with 1700 publications over the past 5 years). Ideally, increased biomarker levels indicate kidney injury before the KDIGO criteria for AKI are met (so-called"subclinical AKI"), and thus might trigger early diagnostic and preventive measures [11]. The most widely investigated markers are neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1(KIM-1), liver fatty acid-binding protein (LFABP), and the product of and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and insulin-like growth factor-binding protein 7(TIMP-2IGFBP7; Nephrocheck)(Fig,1)(Table 1). Only NGAL and TIMP-2*IGFBP7 are available for clinical use. TIMP-2*IGFBP7 is a urinary marker of cell cycle arrest, reflecting cellular stress that precedes tissue damage (Fig.1). It has FDA and EMEA approval for the prediction of AKI stage2and 3 within 12 hin critically ill patients with cardiac and respiratory failure [12]. High sensitivity (>0.3) and high specificity(>2.0) zostały zdefiniowane punkty odcięcia, pozwalające na stratyfikację ryzyka [13]. Dwie ostatnie metaanalizy wykazały AUROC 0.83 dla przewidywania AKI w ciągu 24 godzin w kardiochirurgii [14] i 0.74 dla przewidywania stadium 2 i 3 w ciągu 12 godzin w krytycznie chory[15]. Metaanaliza dokładności NGAL w moczu wykazała AUROC 0,75 dla ciężkiego AKI z wartościami odcięcia 12 ng/ml dla 95-procentowej czułości i 580 ng/ml dla 95-procentowej swoistości [16]. Odnotowano jednak istotną niejednorodność związaną z badaną populacją (prawdopodobieństwo przed testem), terminem pobierania próbek, oknem przewidywania i ciężkością przewidywanego AKI. Należy również przyznać, że definicja złotego standardu (kryteria KDIGO) odnosi się do funkcji nerek, a nie do uszkodzenia. „Fałszywe wyniki dodatnie” mogą odzwierciedlać „podkliniczne” uszkodzenie, a wyniki fałszywie ujemne mogą odzwierciedlać „hemodynamiczne” (wcześniej nazywane przednerkowym) AKI. Połączenie biomarkerów uszkodzeń z funkcjonalnymi kryteriami KDIGO może pozwolić na lepszą charakterystykę fenotypów AKI i poprawić dokładność diagnostyczną [11]. Sugerowano zatem włączenie biomarkerów do definicji AKI [11].

Pomimo szeroko zakrojonych badań brakuje wskazówek dotyczących sposobu wykorzystania biomarkerów AKI w praktyce klinicznej. Obecnie te biomarkery z powodzeniem identyfikują pacjentów wysokiego ryzyka do badań klinicznych dotyczących strategii wczesnej profilaktyki [17, 18]. Wykazanie użyteczności/skuteczności w warunkach rzeczywistych wymagałoby jednak porównania dwóch strategii, w których klinicyści mają lub nie mają dostępu do wyników biomarkerów. Koszty, dostępność i niedostatek opcji terapeutycznych to kolejne bariery w powszechnym zastosowaniu klinicznym.

Innym ostatnio zaproponowanym predyktorem AKI jest utrata funkcjonalnej rezerwy nerkowej (mierzona przy wysokim obciążeniu białkiem w jamie ustnej), która, jak wykazano, pozwala przewidzieć pooperacyjną AKI w kardiochirurgii [19] i może być wskaźnikiem niepełnego wyzdrowienia [20]. Jednak to kliniczne wykorzystanie tego parametru również pozostaje do oceny.

Ostrzeżenia elektroniczne (e-ostrzeżenia) sugerowano jako rozwiązanie do wczesnej diagnozy AKI [21]. Opierają się one na dominujących kryteriach KDIGO, a ich głównej przewagi należy oczekiwać w mniej monitorowanym środowisku poza oddziałami intensywnej terapii i tylko wtedy, gdy są powiązane z nakazem i/lub działaniem [22]. Dowody na korzyść na OIT są ograniczone [23].

Tabela 2 Podsumowanie cech dostępnych modeli uczenia maszynowego dla predykcji AKI na OIT

Bardziej obiecujące są modele predykcyjne oparte na regresji logistycznej lub metodologiach uczenia maszynowego, wykorzystujących dużą ilość danych dostępnych w elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR). W ostatnich latach nastąpiła proliferacja modeli predykcyjnych AKI opartych na sztucznej inteligencji [24, 25]. Tylko nieliczni skoncentrowali się na pacjentach OIT (tab. 2). Większość modeli została opracowana retrospektywnie na wstępnie przetworzonym zbiorze danych (zbiór danych badawczych lub elektroniczna dokumentacja zdrowotna) i wykorzystuje tylko kryteria kreatyniny. Charakteryzują się dokładnością od przeciętnej do doskonałej (AUC 0.75–0.90) i dobrą kalibracją. Dokładność jest na ogół wyższa przy krótszym oknie predykcji (czas realizacji) i cięższym AKI. Modele te zapewniają albo wyniki migawkowe [26], ruchome okna [27], albo ciągłe przewidywanie AKI [28]. Tylko jeden z tych modeli OIOM został poddany zewnętrznej walidacji, która potwierdziła dobrą dokładność w wieloośrodkowym, niezależnym zbiorze danych [29]. Ostatnim krokiem w procesie walidacji tych modeli predykcyjnych, który wciąż należy wykonać, jest przełożenie na narzędzie prognozowania w czasie rzeczywistym (przy użyciu „nieoczyszczonego” EHR) zapewniającego stale aktualizowane prawdopodobieństwo AKI z poziomami niepewności. Model ten powinien następnie zostać oceniony w badaniach RCT pod kątem wpływu jego zastosowania na wyniki skoncentrowane na pacjencie po zintegrowaniu go z rzeczywistym przebiegiem pracy klinicznej, ostatecznie połączonym z systemem wspomagania decyzji klinicznych („przekształcanie prognoz w działanie”). Takie badanie jest obecnie w toku (NCT03590028) (tabela 3).

Tabela 3 Sugestie dotyczące przyszłych badań AKI

Fenotypy kliniczne

W ciągu ostatniej dekady coraz częściej uznaje się, że AKI jest zespołem niejednorodnym nie tylko pod względem ekspozycji (niski rzut serca, posocznica, poważny zabieg chirurgiczny, toksyczność itp.) i patofizjologii (hipoperfuzja, stan zapalny itp.), ale także pod względem do prezentacji klinicznej (dotkliwość i ewolucja). Potencjalnym podejściem do rozróżniania fenotypów klinicznych jest zastosowanie analizy klas ukrytych do zestawu zmiennych klinicznych i biologicznych w celu zdefiniowania podgrup o różnych wynikach i odpowiedziach na leczenie [30, 31]. W kilku analizach wykazano znaczenie prognostyczne czasu trwania AKI i wzorca powrotu do zdrowia. Niedawna konferencja ADQI zdefiniowała przemijające AKI i trwałe AKI na podstawie czasu trwania dłuższego lub krótszego niż 48 godzin [32]. Przewidywanie przebiegu AKI może umożliwić zdefiniowanie różnych fenotypów wymagających odmiennego postępowania. Tradycyjna biochemia moczu [33] i wskaźnik oporności nerek [34] radzą sobie pod tym względem słabo, zwłaszcza w sepsie. Biomarkery mogą być pomocne [35, 36], chociaż wyniki nie są jednolicie pozytywne [37, 38]. Nowy biomarker, ligand chemokinowy motywu C–C w moczu-14 (CCL14), został niedawno zidentyfikowany jako bardzo dokładny predyktor (przewyższający wszystkie inne biomarkery) przetrwałego stopnia 3 AKI u pacjentów OIOM z ciężkim AKI [39]. Ograniczone dane sugerują, że kinetyczny eGFR lepiej prognozuje progresję AKI niż niektóre biomarkery [40] i to samo dotyczy testu stresu furosemidowego (FST), który był lepszy niż biomarkery biochemiczne w przewidywaniu progresji do stopnia 3 AKI [41, 42]. Przyszłe postępy w pomiarach GFR w czasie rzeczywistym lub wykorzystaniu modeli predykcyjnych AKI w czasie rzeczywistym z pewnością przyczynią się do rozwoju tej dziedziny.

Cistanchemoże ulżyćchoroba nerek

Ostra choroba nerek: nowość

Ostra choroba nerek(AKD) zdefiniowany jako epizod AKI, który trwa dłużej niż 7 dni, ale krócej niż 90 dni, został ostatnio zaproponowany jako koncepcja (ryc. 1) [32]. Ma na celu wypełnienie luki między AKI a PChN (co wymaga 3 miesięcy diagnozy). AKD stosuje kryteria kreatyniny z definicji KDIGO. Należy zauważyć, że na rozpoznanie AKD (ciężkość) lub pozorny powrót do zdrowia może mieć wpływ spadek Scr związany z utratą masy mięśniowej związaną z przewlekłą chorobą krytyczną [5]. Związek między przetrwałym AKI, AKD i PChN, a także interwencje, które mogą zakłócać tę ewolucję, wymagają dalszych badań (ryc. 2).

Patofizjologia zespołu heterogenicznego

Patofizjologia AKI nie została wystarczająco wyjaśniona, choćby dlatego, że nerki są złożonymi i raczej niedostępnymi narządami. Modele zwierzęce słabo odzwierciedlają patofizjologię człowieka (gdzie choroby współistniejące odgrywają ważną rolę), a zespół AKI jest niejednorodny [43], co ilustrują ostatnie badania wykazujące różne odpowiedzi genomowe w zwierzęcych modelach ubytku objętości, niedokrwienia i septycznym AKI [44, 45]. W praktyce klinicznej prawdopodobne jest, że istnieją odrębne, ale nakładające się na siebie paradygmaty patofizjologiczne AKI, które mogą wymagać zindywidualizowanego leczenia [4], co częściowo wyjaśnia niepowodzenie wielu interwencji w badaniach klinicznych. Z wyjątkiem specyficznej wewnętrznej choroby nerek, patologia AKI może wahać się od zmniejszonego GFR, spowodowanego wyłącznie ogólnoustrojowymi lub miejscowymi zmianami hemodynamicznymi poprzez odwracalne naprężenie/uszkodzenie kanalików, do jawnej martwicy kanalików. Zmiany histologiczne w AKI w stanie krytycznym są na ogół ogniskowe i skromne [46]. W ramach tej złożonej patofizjologii pojawia się szereg wspólnych tematów z wzorcami zapalnego, niedokrwiennego i nefrotoksycznego uszkodzenia nerek, które mogą wystąpić sekwencyjnie i jednocześnie i mogą mieć różny wpływ na choroby podstawowe (ryc. 3).

Identyfikacja fenotypów klinicznych o różnej patofizjologii i wynikach jest niezbędna do identyfikacji nowych celów terapeutycznych [4]. Znaczenie kontekstu klinicznego ilustruje zespół sercowo-nerkowy spowodowany ostrą dekompensacją przewlekłej niewydolności serca, gdzie przekrwienie nerek jest głównym czynnikiem powodującym pogorszenie czynności nerek. Chociaż skuteczne ustąpienie przeciążenia płynami za pomocą diuretyków lub ultrafiltracji może indukować wzrost SCR, wiąże się to jednak z dłuższą poprawą czynności nerek [47], nawet u pacjentów z podwyższonymi markerami uszkodzenia nerek [48]. Sugeruje to, że korzyści ze zmniejszenia przekrwienia przewyższają niewielki wzrost Scr i na przykład, że NT-proBNP może być bardziej użytecznym biomarkerem prognostycznym niż markery uszkodzenia nerek w tym specyficznym otoczeniu [49]. Należy jednak zauważyć, że często współistnieją lub następują sekwencyjnie liczne czynniki ryzyka AKI i ustawienia kliniczne, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków klinicznych, co podkreśla znaczenie dalszych badań w celu identyfikacji leżących u podstaw dominujących fenotypów AKI w celu kierowania terapią. interwencja.

Wzajemne oddziaływanie różnych szlaków patofizjologicznych jest najbardziej widoczne w posocznicy, która jest najczęstszą przyczyną AKI u krytycznie chorych [2]. Ogólnie rzecz biorąc, składnik niedokrwienny nie wydaje się wynikać ze zmniejszonego globalnego przepływu krwi przez nerki. Zamiast tego przeciek okołokłębuszkowy może zmniejszać kłębuszkowy przepływ krwi, a dysfunkcja śródbłonka wywołana zapaleniem wywołuje zaburzenia mikrokrążenia i tworzenie mikroskrzeplin [50, 51]. Skurcz naczyń doprowadzających z powodu sprzężenia zwrotnego kanalików jest uważany za konsekwencję, a nie przyczynę dysfunkcji kanalików [51]. Składnik zapalny wynika z wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMP) i wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP), które są obecne w naczyniach włosowatych okołokanalikowych i ulegają filtracji kłębuszkowej, a następnie oddziałują z receptorami Toll-podobnymi zlokalizowanymi na błonie rąbka szczoteczkowego komórek nabłonka w kanaliku proksymalnym [50, 51]. Rekrutacja komórek odpornościowych dodatkowo przyczynia się do odpowiedzi immunopatofizjologicznej i uszkodzeń o podłożu immunologicznym [52]. Oprócz uszkodzeń zapalnych, ostatnie dane eksperymentalne sugerują, że zatrzymanie cyklu komórkowego, niedobór autofagii, ferroptoza, dysfunkcja mitochondriów i przeprogramowanie metaboliczne są mechanizmami, które przyczyniają się do dysfunkcji kanalików w septycznym AKI [50].

Niektóre z tych ścieżek już zaowocowały badaniem potencjalnych interwencji u pacjentów. Nerka, jako wysoce aktywny metabolicznie narząd, jedną z dróg, na którą ostatnio zwracano uwagę, jest dysfunkcja mitochondriów i upośledzenie metabolizmu energetycznego z powodu niedoboru dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD plus) i przeprogramowania metabolicznego [50, 51]. Eksperymentalna AKI charakteryzuje się niedoborem PPAR gamma-koaktywatora 1a (PGC-1a), krytycznego regulatora biogenezy mitochondriów. Niedobór PGC-1a jest związany z zaburzoną syntezą NAD plus , istotnego gracza w metabolizmie energii komórkowej (głównie utlenianie kwasów tłuszczowych i glikoliza). Markery zmniejszonego NAD plus wykazano u pacjentów z AKI po operacji kardiochirurgicznej. Ponadto nikotynamid, prekursor NAD oraz obniżony pooperacyjny poziom kreatyniny w I fazie RCT [53]. Obecnie trwa większe badanie RCT (NCT04342975). Przeprogramowanie metaboliczne odnosi się do przejścia od fosforylacji oksydacyjnej do mniej wydajnej produkcji energii poprzez glikolizę w odpowiedzi na zmniejszone dostarczanie tlenu i substratu. Zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) i jest mechanizmem przetrwania z redukcją funkcji nieżyciowych, płacąc cenę za utrzymanie integralności komórki, co może wyjaśniać dysocjację między strukturą a funkcją, która charakteryzuje AKI. Jednak powrót do fosforylacji oksydacyjnej (za pośrednictwem AMPK) wydaje się niezbędny do przeżycia, ale wymaga przywrócenia funkcjonalnych mitochondriów przez mitofagię i biogenezę mitochondriów [50, 51].

Ryc. 3 Uproszczony przegląd patofizjologii AKI ilustrujący niejednorodność etiologii, prezentacji, patologii, progresji i wyników oraz to, jak badania mogą pomóc nam zrozumieć leżące u podstaw fenotypy AKI na różnych etapach choroby. Zielony oznacza procesy funkcjonalne/odwracalne; czerwony wskazuje na ostre i przewlekłe uszkodzenie tkanki. Żółte prostokąty wskazują czynniki etiologiczne w patogenezie AKI, niebieskie prostokąty testy diagnostyczne wskazujące na leżące u ich podstaw procesy patofizjologiczne

Biomarkery przyczyniły się do wyjaśnienia patofizjologii AKI. Oprócz przeprogramowania metabolicznego zatrzymanie cyklu komórkowego jest kolejnym mechanizmem ochronnym, który zapobiega podziałom komórek z uszkodzonym DNA i zmniejszaniu ich wydatkowania energii. Jednak, podobnie jak w przypadku przeprogramowania metabolicznego, wydaje się, że jest to miecz obosieczny, ponieważ przy utrzymującym się zatrzymaniu cyklu komórkowego naprawa staje się nieprzystosowana, co skutkuje przejściem z AKI do PChN [54]. Ligand motywu chemokiny C–C -14 (CCL14) został niedawno opisany jako marker trwałości AKI. Hipotetycznym mechanizmem (i potencjalnym celem terapeutycznym) jest uwalnianie CCL14 przez komórki kanalikowe w odpowiedzi na mediatory zapalne, wyzwalanie infiltracji i różnicowania monocytów oraz zwłóknienia za pośrednictwem limfocytów T i niepełnej regeneracji nerek [39]. Rozpuszczalny receptor aktywatora plazminogenu urokinazy (suPAR), marker przewlekłego stanu zapalnego i aktywacji immunologicznej, wzrasta w wielu ekspozycjach, w tym w starszym wieku, cukrzycy, chorobach sercowo-naczyniowych, infekcji i paleniu. Przewiduje również incydenty PChN i progresję PChN. Poziomy przyjęć niezależnie przewidywały rozwój AKI w ciągu pierwszych 7 dni po różnych zabiegach [55]. Co ważne, celowanie w szlaki oksydacyjne suPAR wydaje się łagodzić uszkodzenia w eksperymentalnej AKI [55], co sugeruje potencjał jako cel terapeutyczny. Podobnie moczowy Dickkopf-3 (DKK3) jest glikoproteiną sprzyjającą włóknieniu wydzielaną przez komórki kanalików nerkowych, która moduluje szlak Wnt/b zaangażowany w zwłóknienie kanalikowo-śródmiąższowe i prognozuje utratę GFR i zwłóknienie nerek w CKD. Ostatnio opisywano ją jako silny przedoperacyjny predyktor wystąpienia AKI po operacji serca i, co ważne, pogorszenia odległej czynności nerek po AKI [56]. Wyniki te podkreślają powiązaną patofizjologię epizodów AKI i progresji PChN. Wspomniane wcześniej badanie wykorzystujące analizę klasy latentnej do wykrywania fenotypów klinicznych wykazało dwa podfenotypy (AKI-SP1 i AKI-SP2) o różnych profilach biomarkerów (markery dysfunkcji śródbłonka, takie jak receptor czynnika martwicy nowotworu -1, angiopoetyna { {23}} i 2), wyniki leczenia nerek i pacjenta oraz odpowiedź na leczenie wazopresyną [57], najwyraźniej uwarunkowane genetycznie [58]. To tylko pierwsze kroki w poszukiwaniu ścieżek patofizjologicznych, które mogą prowadzić do medycyny precyzyjnej i korzyści klinicznych.

Co nowego w nefrotoksyczności?

Istnieją leki, które są bezpośrednio nefrotoksyczne, leki, które nie są nefrotoksyczne, ale zaburzają hemodynamikę wewnątrznerkową (tj. inhibitory ACE, NLPZ) oraz leki, które nie są nefrotoksyczne, ale kumulują się w niewydolności nerek i dlatego należy je również przepisywać z ostrożnością . Najczęściej obciążanymi lekami są środki kontrastowe i antybiotyki, ale głównym problemem może być toksyczność wielolekowa. Przepisując leki, lekarze powinni rozważyć, w jaki sposób wpływają one na czynność nerek i czy obecność AKI ma wpływ na ich klirens. Przepisywanie leków nefrotoksycznych powinno być zminimalizowane pod względem częstości i czasu trwania, ale nie powinno się ich wstrzymywać w sytuacjach zagrażających życiu z uwagi na AKI [59]. Leki o potencjalnym działaniu renoprotekcyjnym należy kontynuować, nawet jeśli są związane z niewielkim wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy (tj. inhibitory ACE w nefropatii cukrzycowej).

Historycznie, środki kontrastowe uważano za ważną przyczynę AKI. Jednak ostatnie badania obserwacyjne z modelami skorygowanymi o punktację skłonności (propensity score) nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania AKI między osobami narażonymi lub nienarażonymi na nowoczesne środki kontrastowe, nawet u pacjentów z posocznicą i na OIT [60–62], co sugeruje, że ryzyko wystąpienia AKI wywołanego kontrastem (związek przyczynowy) jest znacznie niższy niż wcześniej sądzono, a AKI związany z kontrastem (skojarzenie czasowe) często ma inne przyczyny. Brak wzrostu biomarkerów uszkodzenia nerek po podaniu kontrastu [63] wspiera tę koncepcję. W związku z tym badanie TK z kontrastem nie powinno być odkładane, jeśli jest to wymagane do rozpoznania stanu zagrażającego życiu. We wszystkich innych sytuacjach niepewne ryzyko wystąpienia AKI wywołanego kontrastem należy zestawić z ryzykiem przeoczenia ważnej diagnozy, biorąc pod uwagę możliwość alternatywnych procedur obrazowania [64]. Ostatnie wytyczne sugerują stosowanie umiarkowanych dawek kontrastu i profilaktycznego nawodnienia izotonicznego u pacjentów z grupy ryzyka [65], chociaż nawet to ostatnie zostało zakwestionowane [66]. Oczywiste jest, że u pacjentów w stanie krytycznym nawodnienie powinno uwzględniać stan nawodnienia danego pacjenta, równoważąc ryzyko hipoperfuzji nerek z ryzykiem przeciążenia płynami. W dużym RCT potwierdzono, że acetylocysteina nie przynosi korzyści, a wodorowęglan nie jest lepszy niż sól fizjologiczna w zapobieganiu nefropatii kontrastowej [67].

Jeśli chodzi o dawkowanie antybiotyków, ostatnia literatura podkreśla głównie niebezpieczeństwo subterapeutycznych stężeń w leczeniu drobnoustrojów wielolekoopornych (MDR), co utrudnia dawkowanie antybiotyków o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak wankomycyna, aminoglikozydy i polimyksyny. Trwają próby mające na celu zbadanie optymalnego podawania i czasu trwania antybiotyków.

Nefrotoksyczność wankomycyny jest przedmiotem dyskusji od wielu lat i jest prawdopodobnie niższa niż wcześniej sugerowano [68]. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​częstość występowania AKI wzrasta wraz z wyższymi stężeniami minimalnymi i jest znacznie wyższa dla stężeń minimalnych większych lub równych 20 ug/ml. Zasugerował również, że strategia monitorowania AUC/MIC (dążenie do celu 400) może skutkować mniejszą nefrotoksycznością [69]. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka lub z wczesnymi objawami dysfunkcji nerek należy rozważyć przejście na mniej toksyczną alternatywę. W kilku badaniach obserwacyjnych wykazano zwiększoną nefrotoksyczność po połączeniu wankomycyny z piperacyliną/tazobaktamem w porównaniu z samą wankomycyną lub w połączeniu z innymi beta-laktamami [70]. Inni sugerowali, że wzrost Scr nie odzwierciedla rzeczywistego AKI (spadek GFR), ale hamowanie kanalikowego wydzielania kreatyniny przez piperacylinę/tazobaktam, ale może to dotyczyć tylko niższych stadiów AKI [71]. Przyszłe RCT z niekreatyniowymi markerami GFR powinny wyjaśnić tę kwestię. Pojawienie się trudnych w leczeniu bakterii Gram-ujemnych MDR spowodowało ponowne zainteresowanie polimyksynami i aminoglikozydami, głównie amikacyną. Najnowsze badania nad amikacyną skupiają się na optymalnym dawkowaniu pod względem skuteczności, podczas gdy nefrotoksyczność została słabo zbadana u pacjentów OIOM.<3 days)amikacin="" treatment,="" which="" might="" be="" sufficient="" to="" bridge="" the="" waiting="" time="" for="" bacteriological="" results="" [72].="" polymyxins="" are="" nephrotoxic="" [(73]="" with="" colistin="" being="" more="" harmful="" than="" polymyxin="" b="" 74].="" however,="" since="" they="" are="" mostly="" used="" as="" a="" last="" resort,="" kidney="" dysfunction="" is="" often="" an="" unavoidable="" side="" effect.="" a="" combination="" of="" injury="" biomarkers="" and="" therapeutic="" drug="" monitoring="" could="" help="" to="" reduce="" nephrotoxicity,="" although="" evidence="" from="" clinical="" studies="" is="">

Przesłuch narządowy

Podczas rozwoju i obecności AKI u krytycznie chorych, praktycznie wszystkie narządy pozanerkowe są zaatakowane. Ten uogólniony proces ogólnoustrojowy może odzwierciedlać wpływ choroby podstawowej (wstrząs, zapalenie ogólnoustrojowe) na wiele układów narządów. Jednak alternatywne wyjaśnienie sugeruje, że pewną rolę może również odgrywać wzajemny wpływ wadliwych narządów, znany jako przenikanie narządów. AKI może rzeczywiście wynikać z niewydolności innych narządów, przy czym najbardziej znanymi przykładami są zespół sercowo-nerkowy z niewydolności serca i zespół wątrobowo-nerkowy z niewydolnością wątroby. Istnieją również przesłanki, że ARDS i (tryb) wentylacji mechanicznej mogą wpływać na czynność nerek [75]. Jednak koncepcja cross-talk działa również w innym kierunku i uważa AKI za chorobę ogólnoustrojową mającą wpływ na inne narządy, takie jak serce [76], płuca [75], wątroba i mózg [77, 78]. Zamiast być niewinnym obserwatorem w procesie niewydolności wielonarządowej, nerki mogą rzeczywiście inicjować szlaki metaboliczne lub humoralne wpływające na funkcję odległych narządów. Potencjalne mechanizmy są konsekwencjami osłabionej czynności nerek, prowadzącej do akumulacji toksyn mocznicowych, przeciążenia płynami, zaburzeń elektrolitowych i zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Alternatywnie, rolę może odgrywać mechanizm zapalny obejmujący migrację neutrofili i mediatory zapalne pochodzące z nerki lub skutki uboczne leczenia wspomagającego terapią nerkozastępczą (RRT). Między nerkami a układem immunologicznym zachodzi również wzajemne oddziaływanie, przy czym zapalenie jest z jednej strony ważnym patofizjologicznym mechanizmem AKI, a z drugiej strony immunosupresja indukowana przez AKI skutkująca większą podatnością na rozwój wtórnych infekcji. Rezystyna toksyny mocznicowej wydaje się być ważnym mediatorem upośledzonej odporności komórkowej [79]. Kliniczne znaczenie porażenia immunologicznego wywołanego przez AKI ilustruje obserwacja, że ​​dysfunkcja nerek zwiększa ryzyko rozwoju poważnych infekcji po operacji serca [80], a około połowa pacjentów z AKI, którzy nie przeżyli, umiera na sepsę [81,82]. ].

Bezpośrednie dowody na wpływ AKI na inne narządy wynikają głównie z doświadczeń na zwierzętach (podsumowanych w [77,78]), ponieważ wpływ wspólnej etiologii i przesłuchów narządowych jest trudny do dostrzeżenia w sytuacji klinicznej. Na przykład wykazano, że szlak zależny od galektyny-3- jest zaangażowany w zespół nerkowo-sercowy [83]. Ostatnie badania na zwierzętach sugerują również, że ostre niedokrwienie nerek może indukować zarówno czynnościowe, jak i transkrypcyjne zmiany w płucu, niezależne od mocznicy, ale związane z transportem leukocytów [84].

Oczywiście wzajemne oddziaływanie między nerkami a innymi narządami może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności związanej z AKI [85] i może wyjaśniać, dlaczego w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną pacjenci z AKI częściej umierają z powodu AKI. posocznica, krwawienie, majaczenie i niewydolność oddechowa [75,76,86].

Zapobieganie AKI

Ogólne zasady

U wszystkich pacjentów przyjmowanych na OIT należy zastosować ogólne środki zapobiegawcze, w tym wyrównanie hipowolemii i hipotonii, odstawienie i unikanie leków nefrotoksycznych oraz wyrównanie hiperglikemii [64].

Zarządzanie płynami

Celem podawania płynów jest skorygowanie hipowolemii wewnątrznaczyniowej bez powodowania przeciążenia płynami i związanych z tym powikłań, w tym nowych rozwoju i progresji AKI [87]. Związek między podwyższonym ośrodkowym ciśnieniem żylnym, przekrwieniem żył nerkowych i rozwojem AKI, głównie zgłaszanym w zastoinowej niewydolności serca, został również znaleziony w innych kohortach pacjentów OIOM [88, 89]. Randomizowane badanie u pacjentów z ARDS wykazało, że strategie ograniczania płynów są bezpieczne [90]. W przeciwieństwie do tego, okołooperacyjne restrykcyjne zarządzanie płynami zwiększa ryzyko wystąpienia AKI u pacjentów poddawanych dużym planowanym zabiegom chirurgicznym jamy brzusznej [91]. W rozpoznanym AKI rola ograniczenia płynów pozostaje niepewna i prawdopodobnie zależy od istniejącego stanu objętości wewnątrznaczyniowej. Pilotażowe badanie z udziałem krytycznie chorych pacjentów z AKI wykazało, że ograniczenie przyjmowania płynów w celu zapobiegania przeciążeniu płynami wiązało się z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych i mniejszą potrzebą stosowania RRT [92]. Podobnie strategia aktywnego ograniczania płynów po wstępnej resuscytacji płynowej u pacjentów ze wstrząsem septycznym wiązała się z mniejszą progresją AKI [93], ale tego stwierdzenia nie udało się odtworzyć w dwóch kolejnych badaniach z zastosowaniem podobnego podejścia [94, 95]. Oczekiwane są wyniki trwających RCT oceniających skuteczność i bezpieczeństwo ograniczania płynów oraz rolę aktywnej deresuscytacji u pacjentów wysokiego ryzyka [96].

Rodzaj płynu krystaloidalnego do resuscytacji był również oceniany w ostatnich dużych RCT u pacjentów w stanie niekrytycznym i krytycznym. Badanie SMART, w którym porównywano sól fizjologiczną z buforowanymi krystaloidami, wykazało niższą częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń nerkowych (MAKE) u osób otrzymujących buforowane krystaloidy, ale nie było znaczącej różnicy w maksymalnym stopniu zaawansowania AKI, konieczności RRT lub odsetku pacjenci z co najmniej podwojeniem Scr. Nie było również różnicy w medianie objętości płynu między obiema grupami. Wśród pacjentów z sepsą stosowanie buforowanych krystaloidów wiązało się z niższą 30-dniową śmiertelnością wewnątrzszpitalną w porównaniu ze stosowaniem soli fizjologicznej [97].

Kidney perfusion pressure Conditions with non-fluid-responsive impaired cardiac output (CO) may require inotropes. Interestingly, the intervention arm of the PREV-AKI study, showing a beneficial effect of a care bundle, used more dobutamine [17]. With regards to early AKI, observational evidence suggests a higher CO and oxygen delivery (DO2) may be beneficial to prevent its progression [98], although early goal-direct therapy, in general, does not impact AKI [99]. It is important to note that AKI may also occur in situations of normal or increased kidney perfusion pressure due to the development of intrarenal shunting and microcirculatory disturbances [50]. Every effort should be made to avoid severe hypotension, a definite cause for AKI, especially in situations of disturbed autoregulation. The ideal mean arterial pressure (MAP) to avoid AKI remains to be determined and might need to be tailored to patients' characteristics [100]. In 2463 sepsis patients aged>65 lat, „permisywne niedociśnienie” (MAP 60–65 mm Hg) nie wiązało się z potrzebą RRT lub zwiększoną 90-dzienną śmiertelnością w porównaniu ze zwykłą opieką; Nie oceniono jednak mniej ciężkiego AKI [101]. Z drugiej strony w RCT u pacjentów ze wstrząsem septycznym niższy cel MAP wiązał się z podwojeniem kreatyniny lub koniecznością RRT w podgrupie pacjentów z przewlekłym nadciśnieniem [102]. Podobnie utrzymywanie skurczowego BP na sali operacyjnej w granicach 10% spoczynkowego skurczowego BP skutkowało znacznie mniejszą częstością występowania pooperacyjnego AKI w porównaniu ze stałym (80 mm Hg) docelowym poziomem u osób dorosłych z grupy wysokiego ryzyka poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym [103]. Retrospektywne badanie pacjentów ze wstrząsem septycznym, stratyfikowane według różnicy między przedchorobowym i poresuscytacyjnym MAP, wykazało, że częstość występowania AKI była najniższa wśród tych, u których poresuscytacyjny MAP był najbliższy lub wyższy niż przedchorobowy MAP [ 104]. Dlatego wydaje się prawdopodobne, że bardziej spersonalizowane podejście, oparte głównie na wcześniej istniejących wartościach, może być optymalnym sposobem zarządzania ciśnieniem krwi. Ponadto należy zwrócić większą uwagę na znaczenie ciśnienia perfuzji nerek (MAP-CVP) [105, 106].

Wpływ różnych leków wazoaktywnych lub inotropowych na czynność nerek jest różny i może zależeć od choroby podstawowej. Najczęściej stosowanym wazopresorem w celu utrzymania ciśnienia perfuzji nerek jest noradrenalina [107]. Wpływ fenylefryny, czystego -1 agonisty, na czynność nerek jest słabo zbadany, ale nie ma dowodów na korzyści [108]. Katecholaminy mogą powodować skutki uboczne w wyższych dawkach. Wazopresyna, endogenny niekatecholaminowy wazopresor, ma zdolność preferencyjnego zwężania tętniczek odprowadzających kłębuszków, zwiększając w ten sposób ciśnienie perfuzji kłębuszków i wytwarzanie moczu. Podczas gdy w badaniu Vasopressin vs Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock (VANISH) [109] liczba dni bez niewydolności nerek była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali noradrenalinę lub wazopresynę, pacjenci w grupie wazopresyny niższe poziomy Scr i wyższy wydalanie moczu w ciągu pierwszych 7 dni, co prowadzi do mniejszego stosowania RRT (25,4 procent vs 35,3 procent). Metaanaliza obejmująca 4 RCT wykazała, że ​​wazopresyna zmniejszyła zapotrzebowanie na RRT (RR 0.86, 95% CI 0,74–0,99), ale odkrycie to nie było wiarygodne dla analizy wrażliwości [110]. Niedawno badanie Wazopresyna versus Norepinefryna u Pacjentów z Wstrząsem Wazoplegicznym po Kardiochirurgii (VANCS) wykazało istotnie lepszy pierwszorzędowy wynik złożony u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej wazopresynę w porównaniu z norepinefryną, efekt spowodowany głównie niższym odsetkiem AKI [111]. Wlew angiotensyny II był ostatnio badany u pacjentów ze wstrząsem wykazujących taką samą stabilizację hemodynamiczną jak noradrenalina (ATHOS-3, [112]). Analiza post hoc tego badania wykazała, że ​​w podgrupie pacjentów otrzymujących RRT czas trwania RRT był krótszy, a przeżycie dłuższe u pacjentów, którzy otrzymywali angiotensynę II w porównaniu z norepinefryną [113], co uzasadnia potwierdzenie. Oczywiście potencjalny wpływ na czynność nerek należy zawsze oceniać z potencjalnymi skutkami niepożądanymi.

Biomarkery do kierowania postępowaniem

Kilka jednoośrodkowych badań u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym sugerowało, że wprowadzenie pakietu prewencyjnego KDIGO u pacjentów wysokiego ryzyka zidentyfikowanych na podstawie biomarkerów może zmniejszyć częstość występowania i progresję AKI, jednak bez korzystnego wpływu na wynik leczenia skoncentrowany na pacjencie [17, 18]. Kierowane biomarkerami zarządzanie lekami nefrotoksycznymi jest również zalecane jako forma zarządzania nefrotoksynami [114]. Siła dowodów wyklucza obecnie rutynowe stosowanie biomarkerów do kierowania procesem podejmowania decyzji, kiedy rozpocząć RRT [115]. Odkryto nowe biomarkery nieregeneracji nerek, tj. CCL14 [39]. Ich potencjalna rola w kierowaniu inicjacją RRT musi zostać określona w przyszłych badaniach. Badanie przeprowadzone na 162 pacjentach z AKI wykazało, że test wysiłkowy z furosemidem (FST) miał doskonałą zdolność predykcyjną dla późniejszego zastosowania RRT [116]. Nie było jednak różnicy w wynikach między wczesnym a standardowym rozpoczęciem RRT u osób niereagujących na FST.

Nowe leki

Do chwili obecnej nie istnieją żadne konkretne leki ani terapie, które zapobiegałyby lub leczyłyby AKI. Niedawne wieloośrodkowe badanie RCT wykazało, że ludzka rekombinowana alkaliczna fosfataza (AP), enzym defosforylujący endotoksynę i ATP, nie była związana ze znaczącą poprawą endogennego klirensu kreatyniny w ciągu pierwszych 7 dni. Jednak klirens kreatyniny do 28. dnia był lepszy, a śmiertelność ogólna była mniejsza [117]. Inne obiecujące środki obejmują nowe związki, leki o zmienionym przeznaczeniu i terapie oparte na komórkach ukierunkowane na różne szlaki, w tym stres mitochondrialny, metabolizm komórkowy, stan zapalny, działanie antyoksydacyjne, apoptozę, mechanizmy naprawcze i hemodynamikę układową [118] (tabela uzupełniająca 1). Niektóre z tych związków przechodzą przez wczesne fazy badań klinicznych.

Rozpoczęcie RRT

W czterech z pięciu ostatnich RCT [119-124] (tabela uzupełniająca 2) nie wykazano korzyści w zakresie przeżycia z wczesnego rozpoczęcia RRT u pacjentów bez wyraźnych pilnych wskazań. Istnieją obawy co do możliwej szkody wczesnej inicjacji (niedociśnienie, hipofosfatemia, przedłużone uzależnienie od dializy), a strategia „obserwuj i czekaj” wydaje się do pewnego momentu bezpieczna [125]. Niedawne badanie AKIKI 2 porównało „opóźnione” z „bardzo opóźnionym” rozpoczęciem RRT i wykazało brak różnicy w liczbie dni wolnych od RRT między obiema grupami [124], ale 60-dniowa śmiertelność była wyższa w grupie „bardzo opóźnionej”. ' ramię. Brakuje solidnych dowodów na rozpoczęcie RRT pod kontrolą biomarkerów [114]. Rola testu warunków skrajnych z furosemidem nie została jeszcze ustalona. U niektórych pacjentów właściwa może być bardziej zindywidualizowana decyzja [59].

Długoterminowy wynik po AKI

Kilka badań retrospektywnych, opartych głównie na administracyjnych bazach danych, wykazało, że AKI, nawet po pozornie pełnym wyzdrowieniu, wiąże się z niekorzystnymi odległymi wynikami, w tym zwiększonym ryzykiem zgonu, występowaniem zdarzeń sercowo-naczyniowych i rozwojem (lub progresją do ) PChN [2, 3]. Wyniki te zostały niedawno potwierdzone w prospektywnym badaniu kohortowym (badanie ASSESS), w którym brali udział pacjenci, którzy przeżyli szpital po 3 miesiącach z AKI lub bez AKI podczas hospitalizacji z medianą obserwacji wynoszącą 4 7- rok [126]. Wydaje się, że zwiększone ryzyko zgonu przeważa nad ryzykiem nowej PChN. Głównymi przyczynami śmiertelności są incydenty sercowo-naczyniowe i nowotwory [3]. Poza oczekiwanymi czynnikami ryzyka (np. wiek, choroby współistniejące, ciężkość AKI), schemat zdrowienia AKI wydaje się być również związany z długoterminową śmiertelnością [127, 128].

Czy związek AKI z długotrwałymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi jest związany ze wspólnymi czynnikami ryzyka (cukrzyca, nadciśnienie, niewydolność serca, wcześniej istniejąca PChN), zwiększona częstość występowania PChN (znany czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [76]) lub związek przyczynowo-skutkowy nie został jasno ustalony, ale coraz więcej dowodów wskazuje na to, że samo AKI może przyspieszać rozwój choroby sercowo-naczyniowej [3, 129], prawdopodobnie związanej z wywołanym przez AKI uszkodzeniem narządów odległych i zapaleniem ogólnoustrojowym (przenikanie narządowe). Patofizjologia jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Galektyna-3, substancja, która wywołuje zapalenie serca, zwłóknienie serca i dysfunkcję serca, może przyczynić się do tego [83]. Aktywacja układu RAAS po AKI została również zidentyfikowana jako mediator uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego AKI, ponieważ angiotensyna II indukuje naciek makrofagów, zapalenie serca i zwłóknienie mięśnia sercowego, ostatecznie prowadząc do dysfunkcji serca i niewydolności serca [130]. Ryzyko incydentalnej i postępującej PChN wykazano w badaniach retrospektywnych i prospektywnych [3, 126] i może przyczyniać się do złych wyników odległych. AKI jest czynnikiem ryzyka późniejszego białkomoczu [131], niezależnym predyktorem niekorzystnych wyników [126]. Inne czynniki ryzyka przejścia z AKI do PChN obejmują czas trwania i ciężkość uszkodzenia nerek, starszy wiek i przewlekłe schorzenia, w tym wyjściową czynność nerek. Badanie ASSESS wykazało, że pacjenci z AKI trwającym dłużej niż 72 h mieli wyższe ryzyko PChN niż pacjenci z ustępującym AKI, a białkomocz po 3 miesiącach był silnym predyktorem dalszego pogorszenia czynności nerek [132]. Mechanizmy leżące u podstaw przejścia AKI–CKD są niecałkowicie wyjaśnione, ale uważa się, że obejmują nieprzystosowalną naprawę kanalików, trwałe uszkodzenie naczyń mikrokrążenia i stan zapalny prowadzący do zwłóknienia [133].

Coraz częściej dostrzega się potrzebę lepszej obserwacji i długoterminowej opieki nad pacjentami powracającymi do zdrowia po AKI lub AKD. Kilka instytucji i systemów opieki zdrowotnej stworzyło kliniki kontrolne AKI [134]. Jednak istnieje również potrzeba określonych wskaźników jakości i mierników jakości oraz lepszej kwantyfikacji wpływu tych organizacji na wyniki skoncentrowane na pacjencie [135]. Ostatnio pojawiły się strategie zapobiegania długotrwałym powikłaniom AKI. Po pierwsze, ważne jest zapobieganie nowym epizodom AKI (np. z unikaniem nefrotoksyn) [64, 136]. Rozpoznanie i leczenie nadciśnienia, cukrzycy lub otyłości są potencjalnymi kluczowymi czynnikami poprawy długoterminowych wyników leczenia. W tej linii badanie obserwacyjne wykazało, że obserwacja przez nefrologa wiązała się z niższą długoterminową śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny po AKI [137], ale wdrożenie w praktyce klinicznej stanowiłoby znaczne obciążenie dla społeczności nefrologicznej. Wymaga to obserwacji ze strategią ryzyka [138], napędzaną białkomoczem [129] i szacowanym GFR przy wypisie, potencjalnie wspomaganym przez poziomy biomarkerów [11, 56, 139].

Kilka kardio- i renoprotekcyjnych strategii farmakologicznych daje nadzieję na poprawę wyników po AKI. Zmniejszenie następstw aktywacji układu RAAS po AKI wydaje się poprawiać długoterminową śmiertelność u pacjentów powracających do zdrowia po AKI [140]. Ostatnio wykazano, że leczenie selektywnymi antagonistami receptora mineralokortykoidowego lub inhibitorami kotransportera glukozowo-sodowego-2 poprawia wyniki kliniczne (śmiertelność lub progresja PChN i incydenty sercowo-naczyniowe) u pacjentów z PChN [141, 142]. Należy zbadać, czy te wyniki przekładają się na lepsze wyniki po AKI.

Wniosek

AKI jest zespołem heterogenicznym, który może występować w różnych fenotypach, co nie znajduje odzwierciedlenia w obecnych kryteriach definiujących AKI. Nowatorskie rozwiązania, w tym biomarkery i uczenie maszynowe, dają nadzieję na większą czułość i przewidywalność rozwoju AKI. Ponadto kinetyka biomarkerów może ujawnić większy wgląd w patogenezę obserwowaną w zidentyfikowanych subklinicznych grupach AKI. Niemniej jednak potrzebne są badania kliniczne, aby ocenić ich rzeczywistą przydatność. Jeśli tak, bardziej spersonalizowane podejście, uwzględniające leżącą u podstaw patofizjologię, może zmienić sposób postrzegania i zarządzania AKI w przyszłości. W przypadku tych pacjentów, którzy mogą potrzebować RRI, dostępnych jest obecnie więcej danych klinicznych dotyczących czasu rozpoczęcia leczenia, co ilustruje, że dopuszczalne jest nieco powściągliwe podejście. Ponadto staje się jasne, że oprócz krótkoterminowych konsekwencji AKI, u osób, które przeżyły AKI, mogą wystąpić następstwa długoterminowe, a obserwacja tej konkretnej grupy pacjentów zasługuje na dalszą uwagę.

Bibliografia

1 Choroba K (2012) Poprawa globalnych wyników (KDIGO) Grupa robocza ds. ostrego uszkodzenia nerek (2012) Wytyczne praktyki klinicznej KDIGO AKI: definicja AKI. Suplementy Int Nerek 2(1):19-36

2. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM i wsp. (2018) Globalna epidemiologia i wyniki ostrego uszkodzenia nerek. Nat Rev Nefrol 14(10):607–625

3. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M (2020) Długoterminowe skutki ostrego uszkodzenia nerek i strategie poprawy opieki. Nat Rev Nefrol 16(4):193–205

4. Kellum JA, Prowle JR (2018) Paradygmaty ostrego uszkodzenia nerek na oddziale intensywnej terapii. Nat Rev Nefrol 14(4):217–230

5. Schetz M, Schortgen F (2017) Dziesięć niedociągnięć obecnej definicji AKI. Intensywna Terapia Med 43(6):911–913

6. Priyanka P, Zarbock A, Izawa J, Gleason TG, Renfurm RW, Kellum JA (2020) Wpływ ostrego uszkodzenia nerek przez kryteria stężenia kreatyniny w surowicy lub ilości moczu na poważne niepożądane zdarzenia nerkowe u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych. J Thorac Cardiovasc Surg. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2019. 11.137

7. Kellum JA, Sileanu FE, Murugan R, Lucko N, Shaw AD, Clermont G (2015) Klasyfikacja AKI według wydalanego moczu w porównaniu z poziomem kreatyniny w surowicy. J Am Soc Nephrol 26(9):2231–2238

8. Ronco C, Bellomo R, Kellum J (2017) Zrozumienie rezerwy czynnościowej nerek. Intensywna Terapia Med 43(6):917–920

9. Chen S (2013) Przekształcenie równania klirensu kreatyniny w celu oszacowania kinetycznego GFR przy ostrych zmianach poziomu kreatyniny w osoczu. J Am Soc Nefrol 24(6):877–888

10. Schneider AG, Molitoris BA (2020) Szybkość filtracji kłębuszkowej w czasie rzeczywistym: poprawa czułości, dokładności i wartości prognostycznej w ostrym uszkodzeniu nerek. Curr Opin Crit Care 26(6):549-555

11. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, Kashani K, Macedo E, Murugan R i in. Zalecenia dotyczące biomarkerów ostrego uszkodzenia nerek z konferencji konsensusowej inicjatywy dotyczącej ostrej choroby: oświadczenie konsensusu. Otwarta sieć JAMA. 2020;3(10):e2019209.

12. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M i in. (2013) Odkrycie i walidacja biomarkerów zatrzymania cyklu komórkowego w ostrym uszkodzeniu nerek u ludzi. Intensywna opieka zdrowotna (Londyn, Anglia) 17(1): R25

13. Hoste EA, McCullough PA, Kashani K, Chawla LS, Joannidis M, Shaw AD i in. (2014) Wyprowadzenie i walidacja wartości granicznych do klinicznego zastosowania biomarkerów zatrzymania cyklu komórkowego. Nephrol Dial Transpl 29(11):2054–2061

14. Su LJ, Li YM, Kellum JA, Peng ZY (2018) Wartość prognostyczna biomarkerów zatrzymania cyklu komórkowego dla ostrego uszkodzenia nerek związanego z operacją kardiochirurgiczną: metaanaliza. Br. J. Anaesth 121(2):350–357

15. Zhang D, Yuan Y, Guo L, Wang Q (2019) Porównanie wartości odcięcia TIMP w moczu-2 i IGFBP7 w celu przewidzenia ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów w stanie krytycznym: przegląd systematyczny i metaanaliza zgodny z PRISMA . Medycyna (Baltimore) 98(26):e16232

16. Albert C, Zapf A, Haase M, Rover C, Pickering JW, Albert A i in. (2020) Lipokalina związana z żelatynazą neutrofilów mierzona na platformach klinicznych w laboratoriach do przewidywania ostrego uszkodzenia nerek i związanej z tym potrzeby dializy: przegląd systematyczny i metaanaliza. Am J Kidney Dis 76(6):826–41 e1.

17. Meersch M, Schmidt C, Hofmeier A, Van Aken H, Wempe C, Gerss J i wsp. (2017) Zapobieganie AKI związanej z kardiochirurgią poprzez wdrożenie wytycznych KDIGO u pacjentów wysokiego ryzyka zidentyfikowanych na podstawie biomarkerów: randomizowana grupa PrevAKI Kontrolowane badanie. Intensywna Terapia Med 43(11):1551–1561

18. Göcze I, Jauch D, Götz M, Kennedy P, Jung B, Zeman F i in. (2018) Interwencja kierowana biomarkerami w celu zapobiegania ostremu uszkodzeniu nerek po poważnej operacji: prospektywne randomizowane badanie BigpAK. Ann Surg 267(6):1013–1020

19. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Danesi TH, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2018) Przedoperacyjna rezerwa czynnościowa nerek przewiduje ryzyko ostrego uszkodzenia nerek po operacji serca. Ann Thorac Surg 105(4):1094–1101

20. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Hinna Danesi T, Bezerra P, Lopez-Giacoman S i wsp. (2019) Trwałe zmniejszenie rezerwy czynnościowej nerek u pacjentów po ostrym urazie nerek związanym z operacją kardiochirurgiczną pomimo klinicznego wyzdrowienia . Nefrol Dializa Transpl 34(2):308–317

21. Hoste EA, Kashani K, Gibney N, Wilson FP, Ronco C, Goldstein SL i in. (2016) Wpływ elektronicznego ostrzegania o ostrym uszkodzeniu nerek: oświadczenia grupy roboczej z 15 (th) ADQI Consensus Conference. Czy J. Zdrowie nerek Dis 3:10

22. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA (2018) Wsparcie decyzji klinicznych dla szpitalnego AKI. J Am Soc Nefrol 29(2):654-660

23. Colpaert K, Hoste EA, Steurbaut K, Benoit D, Van Hoecke S, De Turck F i in. (2012) Wpływ elektronicznego ostrzegania w czasie rzeczywistym o ostrym uszkodzeniu nerek na interwencję terapeutyczną i progresję klasy RIFLE. Crit Care Med 40(4):1164–1170

24. De Vlieger G, Kashani K, Meyfroidt G (2020) Sztuczna inteligencja do kierowania ostrym uszkodzeniem nerek na OIOM: przegląd narracyjny. Curr Opin Crit Care 26(6):563–573

25. Gameiro J, Branco T, Lopes JA (2020) Sztuczna inteligencja w przewidywaniu ryzyka ostrego uszkodzenia nerek. J Clin Med. 9(3):678.

26. Flechet M, Guiza F, Schetz M, Wouters P, Vanhorebeek I, Derese I et al (2017) AKIpredictor, internetowy kalkulator prognostyczny ostrego uszkodzenia nerek u dorosłych pacjentów w stanie krytycznym: rozwój, walidacja i porównanie z żelatynazą neutrofilów w surowicy -powiązana lipokalina. Intensywna Terapia Med 43(6):764–773

27. Koyner JL, Carey KA, Edelson DP, Churpek MM (2018) Opracowanie modelu przewidywania ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów hospitalizowanych z wykorzystaniem uczenia maszynowego. Crit Care Med 46(7):1070–1077

28. Chiofolo C, Chbat N, Ghosh E, Eshelman L, Kashani K (2019) Zautomatyzowane przewidywanie i nadzór nad ciągłym ostrym uszkodzeniem nerek: losowy model lasu. Mayo Clin Proc 94(5):783–792

29. Churpek MM, Carey KA, Edelson DP, Singh T, Astor BC, Gilbert ER i in. (2020) Wewnętrzna i zewnętrzna walidacja oceny ryzyka uczenia maszynowego w przypadku ostrego uszkodzenia nerek. Sieć JAMA otwarta 3(8):e2012892

30. Chaudhary K, Vaid A, Dufy A, Paranjpe I, Jaladanki S, Paranjpe M, et al (2020) Wykorzystanie głębokiego uczenia do identyfikacji podfenotypu w ostrym uszkodzeniu nerek związanym z sepsą. Clin J Am Soc Nephrol 15(11):1557–1565

31. Wiersema R, Jukarainen S, Vaara ST, Poukkanen M, Lakkisto P, Wong H i wsp. (2020) Dwa podfenotypy ostrego septycznego uszkodzenia nerek są związane z różną 90-śmiertelnością dnia i powrotem do zdrowia nerek. Intensywna opieka (Londyn, Anglia) 24(1):150

32. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM, et al (2017) Ostra choroba nerek i regeneracja nerek: raport konsensusowy inicjatywy ostrej jakości choroby (ADQI) 16 Grupa robocza. Nat Rev Nephrol 13(4):241–257

33. Pons B, Lautrette A, Oziel J, Dellamonica J, Vermesch R, Ezingeard E, et al (2013) Dokładność diagnostyczna wczesnych zmian wskaźnika moczu w różnicowaniu stanu przejściowego od trwałego ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów w stanie krytycznym: wieloośrodkowe badanie kohortowe. Intensywna opieka (Londyn, Anglia) 17(2): R56

34. Darmon M, Bourmaud A, Reynaud M, Rouleau S, Meziani F, Boivin A i wsp. (2018) Wydajność wskaźnika rezystancyjnego opartego na Dopplerze i półilościowej perfuzji nerek w przewidywaniu przetrwałego AKI: wyniki prospektywnego badania wieloośrodkowego. Intensywna Terapia Med 44(11):1904-1913

35. Coca SG, Nadkarni GN, Garg AX, Koyner J, Thiessen-Philbrook H, McArthur E, et al (2016) Pierwsze biomarkery pooperacyjnego uszkodzenia nerek i związek z czasem trwania AKI w kohorcie TRIBE-AKI. PLoS ONE 11(8):e0161098

36. Meersch M, Schmidt C, Van Aken H, Martens S, Rossaint J, Singbartl K i in. (2014) Urinary TIMP-2 i IGFBP7 jako wczesne biomarkery ostrego uszkodzenia nerek i powrotu do zdrowia po operacji serca. PLoS ONE 9(3):e93460

37. Legrand M, Jacquemod A, Gayat E, Collet C, Giraudeaux V, Launay JM i in. (2015) Niepowodzenie biomarkerów nerkowych w przewidywaniu pogorszenia czynności nerek u pacjentów wysokiego ryzyka ze skąpomoczem. Intensywna Terapia Med 41(1):68–76

38. Titeca-Beauport D, Daubin D, Van Vong L, Belliard G, Bruel C, Alaya S i in. (2020) Biomarkery zatrzymania cyklu komórkowego w moczu słabo odróżniają przemijającą i uporczywą AKI we wczesnym wstrząsie septycznym: prospektywne, wieloośrodkowe badanie. Intensywna opieka (Londyn, Anglia) 24(1):280

39. Hoste E, Bihorac A, Al-Khafaji A, Ortega LM, Ostermann M, Haase M i in. (2020) Identyfikacja i walidacja biomarkerów przetrwałego ostrego uszkodzenia nerek: badanie RUBY. Intensywna Terapia Med 46(5):943–953

40. Dewitte A, Joannes-Boyau O, Sidobre C, Fleureau C, Bats ML, Derache P, et al (2015) Kinetic eGFR i nowe biomarkery AKI do przewidywania regeneracji nerek. Clin J Am Soc Nefrol 10(11): 1900-1910

41. Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, Chalikonda DM, Arthur JM, Shaw AD i in. (2015) Test stresu furosemidem i biomarkery do przewidywania ciężkości AKI. J Am Soc Nefrol 26(8):2023–2031

42. Chen JJ, Chang CH, Huang YT, Kuo G (2020) Test stresowy furosemidu jako predykcyjny marker progresji ostrego uszkodzenia nerek lub terapii nerkozastępczej: przegląd systemowy i metaanaliza. Intensywna opieka zdrowotna (Londyn, Anglia) 24(1):202

43. Barasch J, Zager R, Bonventre JV (2017) Ostre uszkodzenie nerek: problem definicji. Lancet 389 (10071): 779–781

44. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Huai Shen T i in. (2017) Unikalne programy transkrypcyjne identyfikują podtypy AKI. J Am Soc Nephrol 28(6):1729–1740

45. Mar D, Gharib SA, Zager RA, Johnson A, Denisenko O, Bomsztyk K (2015) Heterogeniczność zmian epigenetycznych w genach ostrego uszkodzenia nerek wywołanego niedokrwieniem/reperfuzją i endotoksyną. Nerka Int 88(4):734–744

46. ​​Garofalo AM, Lorente-Ros M, Goncalvez G, Carriedo D, Ballén-Barragán A, Villar-Fernández A i in. (2019) Zmiany histopatologiczne dysfunkcji narządów w posocznicy. Intensywna Terapia Med Exp 7 (Suppl 1): 45

47. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, Tang WHW, Brisco-Bacik MA, Chen HH i in. (2018) Pogorszenie czynności nerek u pacjentów z ostrą niewydolnością serca poddawanych agresywnej diurezie nie jest związane z uszkodzeniem kanalików. Nakład 137(19):2016–2028

48. Rao VS, Ahmad T, Brisco-Bacik MA, Bonventre JV, Wilson FP, Siew ED, et al (2019) Nefrowe skutki intensywnego usuwania objętości u pacjentów z niewydolnością serca z istniejącym wcześniej pogorszeniem czynności nerek. Okrągła awaria serca 2(6):e005552

49. Yoshioka K, Matsue Y, Okumura T, Kida K, Oishi S, Akiyama E i in. (2020) Wpływ redukcji peptydu natriuretycznego mózgu na pogorszenie czynności nerek u pacjentów z ostrą niewydolnością serca. PLoS ONE 15(6):e0235493

50. Peerapornratana S, Manrique-Caballero CL, Gómez H, Kellum JA (2019) Ostre uszkodzenie nerek spowodowane sepsą: aktualne koncepcje, epidemiologia, patofizjologia, zapobieganie i leczenie. Nerka Int

96(5):1083–1099 epidemiologia, patofizjologia, profilaktyka i leczenie. Nerka Int

96(5):1083–1099

51. Gomez H, Ince C, De Backer D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J i in. (2014) Ujednolicona teoria ostrego uszkodzenia nerek wywołanego sepsą: stan zapalny, dysfunkcja mikrokrążenia, bioenergetyka i adaptacja komórek rurkowych do urazu . Wstrząs (sierpień, Ga) 41(1):3–11

52. Radi ZA (2018) Immunopatogeneza ostrego uszkodzenia nerek. Toksykol Pathol 46(8):930–943

53. Poyan Mehr A, Tran MT, Ralto KM, Leaf DE, Washco V, Messmer J, et al (2018) De novo NAD (plus) upośledzenie biosyntezy w ostrym uszkodzeniu nerek u ludzi. Nat Med 24(9):1351–1359

54. Kellum JA, Chawla LS (2016) Zatrzymanie cyklu komórkowego i ostre uszkodzenie nerek: jasna i ciemna strona. Przeszczep tarczy nefrolowej 31(1):16–22

55. Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, Raad M, Sharma S, Waikar SS i wsp. (2020) Rozpuszczalny receptor urokinazy i ostre uszkodzenie nerek. N Engl J Med 382(5):416–426

56. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, Kullmar M, Kellum JA, Schmit D i in. (2019) Związek między moczem dickko pf-3, ostrym uszkodzeniem nerek i późniejszą utratą funkcji nerek u pacjentów poddawanych operacji kardiochirurgicznej : obserwacyjne badanie kohortowe. Lancet (Londyn, Anglia) 394(10197):488–496

57. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S i in. (2019) Identyfikacja podfenotypów ostrego uszkodzenia nerek o różnych podpisach molekularnych i odpowiedziach na terapię wazopresyną. Am J Respir Crit Care Med 199(7):863–872

58. Bhatraju PK, Cohen M, Nagao RJ, Morrell ED, Kosamo S, Chai XY i in. (2020) Zmienność genetyczna implikuje angiopoetynę osocza -2 w rozwoju podfenotypów ostrego uszkodzenia nerek. BMC Nefrol 21(1):284

59. Ostermann M, Bellomo R, Burdmann EA, Doi K, Endre ZH, Goldstein SL i in. Kontrowersje w ostrym uszkodzeniu nerek: wnioski z konferencji Choroba nerek: poprawa wyników globalnych (KDIGO). Nerki międzynarodowe. 2020;98(2):294–309.

60. McDonald JS, McDonald RJ, Williamson EE, Kallmes DF, Kashani K (2017) Ostre uszkodzenie nerek po kontrastie u pacjentów na oddziale intensywnej terapii: badanie skorygowane o wynik skłonności. Intensywna Terapia Med 43(6):774–784

61. Hinson JS, Al Jalbout N, Ehmann MR, Klein EY (2019) Ostre uszkodzenie nerek po podaniu środka kontrastowego u pacjenta z sepsą: retrospektywna analiza dopasowana do skłonności. J Crit Care 51:111–116

62. Miyamoto Y, Iwagami M, Aso S, Yasunaga H, Matsui H, Fushimi K i in. (2019) Związek między dożylną ekspozycją na środki kontrastowe a nieregeneracją po dializie wymagającym septycznego ostrego uszkodzenia nerek: ogólnokrajowe badanie obserwacyjne. Intensywna Opieka Medyczna 45(11):1570–1579

63. Rouve E, Lakhal K, Salmon Gandonnière C, Jouan Y, Bodet-Contentin L, Ehrmann S (2018) Brak wpływu jodowanych środków kontrastowych na biomarkery zatrzymania cyklu komórkowego w nerkach u pacjentów w stanie krytycznym. BMC Nefrol 19(1):308

64. Joannidis M, Druml W, Forni LG, Groeneveld ABJ, Honore PM, Hoste E, et al (2017) Zapobieganie ostremu uszkodzeniu nerek i ochrona funkcji nerek na oddziale intensywnej terapii: aktualizacja 2017: opinia ekspertów grupy roboczej o profilaktyce, sekcja AKI, Europejskie Towarzystwo Intensywnej Terapii Medycyny. Intensywna Terapia Med 43(6):730–749

65. Davenport MS, Perazella MA, Yee J, Dillman JR, Fine D, McDonald RJ i wsp. (2020) Stosowanie dożylnych jodowanych środków kontrastowych u pacjentów z chorobami nerek: konsensusowe oświadczenia American College of Radiology i National Nerki Foundation. Radiologia 294(3):660-668

66. Tamil RJ, Kooiman J, Sijpkens YWJ, de Vries JPM, Verberk-Jonkers I, Brulez HFH i wsp. (2020) Wpływ braku wstępnego nawodnienia w porównaniu z nawodnieniem wodorowęglanem sodu przed tomografią komputerową z kontrastem w zapobieganiu ostrej nerki po kontrastie uraz u dorosłych z przewlekłym

choroba nerek: randomizowane badanie kliniczne Kompas. JAMA Stażysta Med 180(4):533–541

67. Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, Garcia S, Cass A, Thwin SS i wsp. (2018) Wyniki po angiografii z użyciem wodorowęglanu sodu i acetylocysteiny. N Engl J Med 378(7):603–614

68. Arnaud FCS, Libório AB (2020) Przypisywalna nefrotoksyczność wankomycyny u pacjentów w stanie krytycznym: marginalne badanie modelu strukturalnego. J Antimicrob Chemother 75(4):1031–1037

69. Tsutsuura M, Moriyama H, Kojima N, Mizukami Y, Tashiro S, Osa S et al (2021) Monitorowanie wankomycyny: przegląd systematyczny i metaanalizy obszaru pod dawką i minimalną krzywą stężenia w czasie sterowane dawkowanie. BMC Infect Dis 21(1):153