Cistanche może pomóc w zapadaniu się glomerulopatii u pacjenta z COVID-19

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Dalsze badania wykazały, że pacjent był homozygotą pod względem wariantu G1 zagrożonej apolipoproteiny A (APOL1) (A342G i I348M). Nie wdrożono żadnego konkretnego leczenia. Pacjentka utrzymywała wydalanie moczu i nie wymagała dializy. Następnie czynność nerek uległa poprawie, a białkomocz zmniejszyła się (ryc. 1a). Pacjentkę wypisano do domu w 17. dobie ze stężeniem kreatyniny w surowicy 5,5 mg/dl i utrzymującym się białkomoczem (1,8 g/l).

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to pierwszy opis patologicznych cech uszkodzenia nerek w przypadku COVID-19 poza seriami autopsji. Najbardziej uderzającym odkryciem u naszego pacjenta był zapadający się FSGS. To odkrycie sugeruje, że FSGS może odpowiadać za ciężki białkomocz zgłaszany u znacznego odsetka pacjentów z COVID-19.1 Zapadająca się FSGS jest znanym powikłaniem innych infekcji wirusowych, w szczególności HIV,4 oraz cytomegalowirusem5 i parwowirus B19.6 W przypadku HIV udokumentowano bezpośredni toksyczny wpływ wirusa na podocyty.7 Receptor SARS-CoV-2, enzymu 2 związanego z błoną konwertującą angiotensynę, ulega ekspresji na podocytach.8,9 Jednak polimeraza reakcja łańcuchowa dla SARS-CoV-2 była ujemna wnerkapróbki biopsji, ale technika ta ma notorycznie niski wskaźnik wykrywania w próbkach spoza układu oddechowego (w tym krwi i moczu)10, a jakość wyekstrahowanego materiału RNA była niska. Poza tym wyniki mikroskopii elektronowej u naszych pacjentów nie dostarczają jednoznacznego dowodu na obecność SARS-CoV-2 w podocytach i nie można wykluczyć, że wykryte pęcherzyki w podocytach mogą odpowiadać cząsteczkom niewirusowym. Zapadający się FSGS, z ostrą martwicą kanalików nerkowych lub bez, może również skomplikować przebieg zespołu hemofagocytarnego11, zaburzenia charakteryzującego się zwiększonym uwalnianiem szerokiej gamy cytokin. U naszego pacjenta prawidłowe poziomy cytokin, w szczególności interleukiny-6, przy wciąż podwyższonych markerach stanu zapalnego, przemawiają przeciwko tej hipotezie. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego wywołanego wirusem uwalniania cytokin wewnątrznerkowych.

CISTANCHE LECZENIE CHORÓB NEREK DLA LEPSZEGO FUNKCJONOWANIA NEREK

Poza tym nasz pacjent jest pochodzenia afrykańskiego i jest homozygotą na zagrożony wariant G1 APOL1. Ten wariant mógł przyczynić się do patogenezy zapadania się FSGS, ponieważ APOL1 jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju zapadania się FSGS u pacjentów z HIV i nie-HIV.4

U opisywanej pacjentki ostra martwica kanalików nerkowych rozwinęła się przy braku zaburzeń hemodynamicznych lub ciężkiego zajęcia płuc. Sugeruje to, że uszkodzenie kanalików u pacjentów z COVID-19, w przeciwieństwie do obserwowanego w przypadku SARS związanego z koronawirusem,12 nie jest głównie niedokrwienne. Możliwe mechanizmy leżące u podstaw to bezpośrednia toksyczność wirusowa na komórkach kanalików, które również zawierają enzym 2 konwertujący angiotensynę lub uszkodzenie kanalików, w którym pośredniczą cytokiny. Ponadto początkowa ciężka

Do redakcji: Pierwsze dostępne raporty wskazują, że zajęcie nerek jest stosunkowo częste u pacjentów z nową chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19) z powodu pojawiającego się koronawirusa 2 zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV- 2) . Do 43 procent pacjentów ma białkomocz (w tym 10 procent z ciężką proteinurią), 11 procent z krwiomoczem i 3,5 do 5 procent z ostrymnerkauraz.1,2 Zarówno białkomocz, jak iostrynerkaurazwiążą się ze zwiększoną śmiertelnością.1 Jednak dokładne mechanizmy leżące u podstaw uszkodzenia nerek u pacjentów z COVID-19 są niejasne, ponieważ brakuje danych dotyczących patologii nerek.

Opisujemy 63-letniego czarnoskórego pacjenta, u którego rozwinął sięostrynerkaurazw sytuacji COVID-19. W wywiadzie miał nadciśnienie leczone atenololem, nifedypiną i olmesartanem. Początkowo wykazywał intensywne zmęczenie, wysoką gorączkę (39,7°C) i niewydolność oddechową (częstość oddechów, 36 oddechów/min; wysycenie krwi tętniczej tlenem, 86%) wymagające suplementacji tlenem (4 l/min). Przy przyjęciu jego kreatynina w surowicy wynosiła 1,2 mg/dl. Zdiagnozowano u niego COVID-19 na podstawie pozytywnego testu reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą na SARS-CoV-2 w próbce wymazu z nosogardzieli.

CISTANCHE LECZENIE CHORÓB NEREK DLA LEPSZEGO FUNKCJONOWANIA NEREK

Wkrótce po przyjęciu do szpitala zachorował na skąpomocz i szybko postępowałostrynerkauraz (NerkaChoroba: poprawa globalnych wyników etap 3) z kreatyniną w surowicy 4,4 mg/dl w dniu 4 (ryc. 1a). Badania laboratoryjne wykazały wzrost poziomu białka C-reaktywnego, limfopenię, podwyższony poziom D-dimerów w surowicy, hipoalbuminemię, masywną białkomocz (5 g/l składający się z 50% albumin) oraz obniżony poziom sodu wydalanie z moczem (frakcja wydalania sodu: 0,4 procent). Pacjent nie miał epizodów niedociśnienia i pozostawał nadciśnienie przez większość pobytu w szpitalu. Jego stan oddechowy stopniowo się poprawiał, a suplementacja O2 uległa zmniejszeniu (0,5 l/min w 8. dobie). Poziomy szeregu cytokin w surowicy, w tym interleukiny-6, były prawidłowe. Jednak dalszy wzrost stężenia białka C-reaktywnego w surowicy był związany z ogólnoustrojową aktywacją dopełniacza (rozpuszczalny C5b-9, fragment Bb) i pogorszeniem ostrego uszkodzenia nerek ze szczytem kreatyniny w surowicy przy 8,4 mg/dl w dniu 8 ( Rysunek 1a). Pacjent nie otrzymywał specyficznego dla SARS-CoV-2 leczenia eksperymentalnego (inhibitory proteazy, ponowny dostarczanie i hydroksychlorochina) ani żadnego leku nefrotoksycznego.

A nerkabiopsję wykonano 8. dnia. Badanie mikroskopem świetlnym wykazało 2 główne cechy: ciężką, zapadającą się ogniskową odcinkową stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) (ryc. 1b i c) oraz ostrą martwicę kanalików nerkowych (ryc. 1d) bez istotnego zapalenia śródmiąższowego. Badanie immunofluorescencji nie wykazało znaczących złogów immunologicznych (w tym barwienia anty-C5b- 9). Reakcja łańcuchowa odwrotnej transkryptazy-polimerazy dla SARS-CoV-2 w RNA wyekstrahowanym z zamrożonej proteinurii tkanki z biopsji u naszego pacjenta również mogła przyczynić się do martwicy kanalików.

Rysunek 1| 63-letni czarny mężczyzna został przyjęty z powodu ostrej niewydolności oddechowej związanej z nową chorobą koronawirusową 2019. (a) Przedstawiono główne wyniki laboratoryjne tego pacjenta. Szybko rozwinął się ostry uraz nerek bez upośledzenia hemodynamicznego. Jego stan oddechowy poprawił się, ale zespół zapalny utrzymywał się, a czynność nerek dalej się pogarszała. (Nieprzerwany).

Ogólnie rzecz biorąc, w przeciwieństwie do uszkodzenia płuc, uszkodzenie nerek w przypadku COVID-19 wydaje się nie obejmować dominującego komponentu zapalnego Kidney International (2020) 98, 228–239). Ta obserwacja sugeruje, że zapadanie się FSGS, potencjalnie wynikające z bezpośredniego wpływu wirusa na podocyty, prawdopodobnie należy do spektrum zajęcia nerek związanego z COVID- 19.

Rysunek 1| (Ciąg dalszy) (b–d) Pokazano przykładowe obrazy jego biopsji nerki. Badanie mikroskopem świetlnym (barwienie trichromowe Massona, oryginalne powiększenie [b,d] 200 i [c] 400) wykazało: po pierwsze, poważne zapadanie sięglomerulopatia(ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych) charakteryzujące się (b,c) globalnym zapadnięciem się kurczących się pętli naczyń włosowatych i oderwaniem się od błony podstawnej (b) przerośniętych, proliferujących podocytów (lub „wzór brukowca” [gwiazdka]), które zawierały liczne ( c) wakuole reabsorpcji białek (gwiazdka). (d) Po drugie, ostre zmiany kanalikowe z ogniskową martwicą kanalików, rozszerzeniem i obecnością wewnątrzcewkowych wakuoli reabsorpcji (gwiazdki), odzwierciedlające ciężką białkomocz. Badanie immunofluorescencji nie wykazało żadnych znaczących złogów odpornościowych. (e,f) Badanie mikroskopem elektronowym (oryginalne powiększenie [e]15,000 i [f]73,000) ujawnione w wakuolach cytoplazmy podocytów zawierające liczne (e) kuliste cząstki odpowiadające inkluzji wirusa ciała zgłoszone z pojawiającym się koronawirusem zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2).3 AP50, aktywność szlaku alternatywnego 50%; Bb, Bb fragment; CCL, CC ligand chemokiny; CH50, hemolityczna aktywność dopełniacza 50%; CMV, wirus cytomegalii; CXCL, ligand chemokiny CXC; CRP, białko C-reaktywne; G, 109; Hb, hemoglobina; IFN, interferon; IL, interleukina; Lym, limfocyty; PCR, reakcja łańcuchowa polimerazy; Plt, liczba płytek krwi; PN, neutrofile wielojądrowe; SAlb, albumina surowicy; sC5b-9, rozpuszczalny C5b-9; SCr, kreatynina w surowicy; TNF-b, czynnik martwicy nowotworu-b; UAlb/Cr, stosunek albuminy moczu do kreatyniny; UP/Cr, stosunek białka w moczu do kreatyniny; WBC, liczba białych krwinek. Aby zoptymalizować wyświetlanie tego obrazu, zapoznaj się z wersją online tego artykułu pod adresem www.kidney-international.org.

CISTANCHE LECZENIE CHORÓB NEREK DLA LEPSZEGO FUNKCJONOWANIA NEREK

PODZIĘKOWANIE

1. Cheng Y, Luo R, Wang K i in.Nerkachorobawiąże się ze śmiercią wewnątrzszpitalną pacjentów z COMD-19.Nerkant.2020;97:829-838. 2. Wang D, Hu B, Hu C i in. Charakterystyka kliniczna 138 hospitalizowanych

2. pacjenci z 2019 r. nowym zapaleniem płuc zakażonym koronawirusem w Wuhan, Chiny.JAMA.2020;323:1061-1069.

3. Zhu N, Zhang D, Wang W i wsp. Nowy koronawirus od pacjentów z zapaleniem płuc w Chinach,2019.N Engl J Med. 2020:382727-733.

4.Rosenberg AZ, Naicker S, Winkler CA, Kopp JB.HIV-skojarzone nefropatie: epidemiologia, patologia, mechanizmy i leczenie. Nat Rev Nephrol.2015;11:150-160.

5. Tomlinson, Boriskin Y, McPhee i in. Ostra infekcja wirusem cytomegalii powikłana zapadnięciemglomerulopatia. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2003;18:187-189.

6. Waldman M Kopp JB, Powikłania związane z parwowirusem B19- u biorców przeszczepu nerki. Nat Gin Pract Nephrol.2007;3:540-550.

7. Lu TC, He C, Wang ZH, et al.HIV-1 Nef rozrywa cytoszkielet aktynowy podocytu poprzez oddziaływanie z przezroczystym białkiem oddziałującym. J Biol Chem.2008;283:8173-8182.

8. Ye M.WysockiJ, William J, et al. Gbmerular lokalizacja i ekspresja enzymu konwertującego angiotensynę 2 i enzymu konwertującego angiotensynę: implikacje dla albuminurii w cukrzycy. JAm Soc Nephrol. 2006;17:3067-3075.

9.Perico L,Benigni A, Remuzzi G.Czy COVID-19 powinien dotyczyć nefrologów? Dlaczego iw jakim stopniu? Pojawiający się impas blokady angiotensyny. Nefron.2020;144:213-221.

10. Wang W, Xue, Gao R i wsp. Wykrywanie SARS-CoV-2 w różnych typach próbek klinicznych. JAMA.2020:323:1843-1844.

11. ThaunatO, DelahousseM, FakhouriEet al Zespół nerczycowy związany z zespołem hemofagocytarnym.NerkaInt.2006;69:1892-1898

12. Chu KH, Tsang WK, Tang CS i in. Ostra niewydolność nerek w zespole ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej związanym z koronawirusem,Nerkawewn.200567698-705.

Do redakcji: Z niepokojem czytamy artykuły, które informują o obecności koronawirusa wnerkioparte na dowodach z mikroskopu elektronowego.1,2 Żaden artykuł nie wskazuje na obecność koronawirusa wnerka. Su i wsp.1 przedstawiają rzekome cząstki wirusa w cytoplazmie nabłonka kanalików nerkowych i podocytach. Struktury te nie są cząstkami wirusowymi, ale raczej pęcherzykami powleczonymi klatryną, normalnymi organellami komórkowymi zaangażowanymi w transport wewnątrzkomórkowy. Obiekty na Figurze 2a ib (w60 nm) są nieco mniejsze niż koronawirusy (w80 do 140? nm), ale co ważniejsze, ich „kolce” (peplomery) są w kontakcie z cytozolem, podobnie jak te na pęcherzykach pokrytych klatryną; większa cząstka na Figurze 2d ma również kolce, które dotykają cytozolu i nie ma gęstych kropek wewnątrz cząstek odpowiadających zwiniętemu nukleokapsydowi przeciętemu w przekroju. Z drugiej strony, koronawirusy mają swoje wypustki skierowane albo do przestrzeni zewnątrzkomórkowej między komórkami, albo do przestrzeni wewnątrz wakuoli wewnątrz komórek.3-5 Zjawisko to wynika z tego, że koronawirusy otrzymują swoją zewnętrzną powłokę przez pączkowanie do lub na błonach komórkowych, tworząc w ten sposób wewnątrzkomórkowe wakuole. z wypustkami wirusowymi w kontakcie z zawartością wakuoli, a nie z cytozolem. Podczas składania wirusowe białka strukturalne są włączane do kompleksu retikulum endoplazmatycznego i aparatu Golgiego zakażonej komórki, a wirusowe RNA, pakowane z innym białkiem, pączkuje do tych błon, tworząc związany z błoną worek zawierający dojrzałe wiriony; kolce znajdują się na zewnątrz wirionu, ale wewnątrz wakuoli i nie stykają się bezpośrednio z cytozolem (ryc. 1). Wiriony te wydostają się z komórki przez egzocytozę, gdy błona wakuoli łączy się z błoną plazmatyczną i otwiera swoją zawartość na zewnątrz; zatem kompletne wiriony z peplomerami są widoczne w komórce wewnątrz pojemnika membranowego (odizolowanego od cytozolu) i na zewnątrz komórek, często nadal przyczepione do otwartej błony wakuolowej, która połączyła się z błoną plazmatyczną. Cząsteczki pokazane na mikrografach elektronowych w artykule Su i wsp. 1 mają kolce stykające się z płynem cytoplazmatycznym, podobnie jak pęcherzyki endocytotyczne, czyli pęcherzyki pokryte klatryną (zob. Ilustr. 523, Ryc. 3–5, s. 1214– 1215 w Gha-dially6; ryc. 18c i dw Miller7 i Miller8).

Rysunek 1| Obraz z mikroskopu elektronowego izolatu koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 widoczny tutaj wewnątrz wakuoli (strzałki). Zwróć uwagę na gęstą powłokę błony wokół cząsteczek wirusa. Ta mikrofotografia przedstawia cząstki wirusa w hodowli komórkowej zaszczepionej zakażonym pacjentem płynem nosowo-gardłowym i ustno-gardłowym. Pręt=200 nm. Zdjęcie dostarczone przez Cynthię S. Goldsmith, Centers for Disease Control and Prevention. Aby zoptymalizować wyświetlanie tego obrazu, zapoznaj się z wersją online tego artykułu pod adresem www.kidney-international.org.

Podobnie cząstki w Kissling et al.2 nie są koronawirusem. Chociaż znajdują się w wakuoli, mają kolce i są w przybliżeniu odpowiedniej wielkości, nie mają jednolitego wyglądu cząstek wirusa z zewnętrzną powłoką błony i kropkami wewnątrz wskazującymi na nukleokapsyd.3-5 Obiekty te znajdują się w pęcherzyku zwanym ciało wielopęcherzykowe (zob. ryc. 277–278, s. 632–634 w Ghadially6; Calomeni i wsp.9; oraz ryc. 3, s. 393 w Haguenau10). Artykuł Kisslinga i wsp.2 jest niepokojący, ponieważ mikroskopia elektronowa jest jedynym rzekomym dowodem przedstawionym na poparcie sugestii, że koronawirusy są obecne w tymnerkapapierowa chusteczka; wszystkie inne testy na koronawirusa wnerkabyły negatywne. Te mikrofotografie nie potwierdzają twierdzenia, że ​​cząsteczki rzeczywiście są wirusami.

Znajomość morfologii i morfogenezy wirusów oraz architektury komórkowej jest niezbędna do odróżnienia patogenów wirusowych od normalnych organelli subkomórkowych. To rozróżnienie jest często trudne, ponieważ liczne komponenty komórkowe mogą podszywać się pod wirusy.7-11

CISTANCHE LECZENIE CHORÓB NEREK DLA LEPSZEGO FUNKCJONOWANIA NEREK

PODZIĘKOWANIE

Jesteśmy wdzięczni Cynthii S. Goldsmith z Centrum Kontroli i Prewencji Chorób za krytyczną recenzję tego listu, przedstawienie przydatnych sugestii i przedstawienie danych dotyczących koronawirusa zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej 2. Dziękujemy również dr. Davidowi N. Howellowi za przejrzenie tego listu. rękopis.

1. Su H, Yang M, Wan C, et al. Analiza histopatologiczna nerek 26 wyników pośmiertnych pacjentów z COVID-19 w Chinach.Nerkawewn. 2020;98:219-227.

2. Kissling S, Rotman S, Gerber C, et al. Zapadanie się glomerulopatii u pacjenta z COVID-19.Nerkawewn. 2020;98:228–231.