Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Michaił V. Blagosklonny

Zakład Biologii Stresu Komórkowego; Instytut Raka Roswell Park; Buffalo, Nowy Jork, Stany Zjednoczone

Słowa kluczowe: starzenie się, starzenie się, gerokonwersja, gerosupresja, rapamycyna, choroby, mTOR

Powszechny rak to choroba związana z wiekiem. Powolne starzenie się wiąże się ze zmniejszoną i opóźnioną karcynogenezą. Ograniczenie kalorii (CR), najczęściej badaneprzeciw starzeniuinterwencja, zapobiega nowotworom poprzez spowolnienie procesu starzenia. Pojawiają się dowody, że CR spowalnia starzenie się poprzez dezaktywację MTOR (cel rapamycyny). Rapamycyna i inne rapalogi hamują starzenie się komórek, spowalniają starzenie się i opóźniają choroby związane z wiekiem, w tym nowotwory. W tym samym czasie rapalogi są zatwierdzone do niektórych metod leczenia raka. Czy profilaktykę raka można wytłumaczyć bezpośrednim ukierunkowaniem na komórki rakowe? A może rapamycyna zapobiega rakowi pośrednio poprzez spowolnienie procesu starzenia? Coraz więcej dowodów wskazuje na ten drugi scenariusz.

Cistanche działa przeciwstarzeniowo

Rak to choroba związana z wiekiem

Powszechne nowotwory, takie jak nowotwory płuc, piersi, prostaty, okrężnicy, żołądka, przełyku, trzustki, tarczycy, mózgu i niektóre białaczki, są chorobami związanymi z wiekiem, co oznacza, że ​​ich częstość występowania dramatycznie wzrasta wraz z wiekiem, a około jedna trzecia osób starszych umiera z raka. U szybko starzejących się ssaków, takich jak myszy, nowotwór rozwija się w wieku od 1 do 2 lat. U ludzi powszechne nowotwory są opóźnione i pojawiają się również pod koniec życia. Stulatkowie, ludzie żyjący ponad 100 lat, są szczególnie chronieni przed rakiem.1-3 U długowiecznych myszy rak jest opóźniony.4 U wolno starzejących się golców golców rak jest rzadkością pomimo wysokiego poziomu uszkodzeń oksydacyjnych. 5 Ponadto CR spowalnia starzenie się i opóźnia raka.6-14 W przeciwieństwie do tego, przejadanie się, wysokokaloryczne jedzenie i otyłość przyspieszają raka.15

mTOR w starzeniu się organizmów

Dlaczego więc przejadanie się, otyłość i składniki odżywcze przyspieszają starzenie się? Jednym z wyjaśnień jest to, że składniki odżywcze i insulina aktywują wykrywający składniki odżywcze szlak mTOR. Ta ścieżka napędza wzrost masy komórkowej.16-19 Czynniki wzrostu, insulina i składniki odżywcze aktywują ścieżki wykrywania składników odżywczych i pobudzania wzrostu, które z kolei napędzają wzrost rozwojowy. W późniejszym życiu ta sama ścieżka napędza starzenie się, które jest kontynuacją wzrostu rozwojowego.20-22 W zgodzie, ograniczenie kalorii, które dezaktywuje

szlak TOR spowalnia wzrost we wczesnym okresie życia i opóźnia starzenie się w późniejszym życiu.10,11 Jest to proste i jednoznaczne. Przewiduje to, że rapamycyna spowolni proces starzenia i wydłuży życie.23 W rzeczywistości rapamycyna wydłuża życie drożdży,24 Drosophila25,26 i myszy.27-33 Ponadto manipulacje genetyczne, które zmniejszają aktywność TOR, z kolei wydłużają życie rozpiętość w różnych gatunkach.34-41

mTOR i starzenie się komórek (Gerokonwersja)

W proliferujących komórkach czynniki wzrostu (GF) aktywują zarówno promujący wzrost szlak mTOR, jak i cykl komórkowy. Dlatego wzrost komórek jest równoważony przez podział komórek. Kiedy cykl komórkowy jest zablokowany, ale mTOR jest aktywny, komórki przechodzą konwersję gerogeniczną lub gerokonwersję.42 Na początku zatrzymana komórka nie starzeje się. Z biegiem czasu szlak mTOR przekształca zatrzymanie w starzenie się.42-44 Również aktywacja mTOR zamienia stan spoczynku w starzenie się, gdy cykl komórkowy jest nadal zablokowany.45-47 Ten rodzaj gerokonwersji może imitować fizjologiczne starzenie się komórki mitotyczne w organizmie. Starzejące się komórki są hipertroficzne i hiperfunkcjonalne.48,49 Z kolei starzejące się komórki z powodu ich hiperfunkcji powodują choroby starzenia, takie jak otyłość, zespół prozapalny, miażdżyca, nadciśnienie, neurodegeneracja i osteoporoza.50-55 Bardzo ważne jest podkreślenie, że gerokonwersja nie jest przejściem od proliferacji do aresztowania. Gerokonwersja to przejście od aresztowania i spoczynku do starzenia się. W młodym organizmie komórki postmitotyczne pozostają w spoczynku, z czasem starzeją się. Teoretycznie komórka proliferująca może również podlegać konwersji progerogenicznej. Ten stan może objawiać się rakiem.

Cistanche działa przeciwstarzeniowo

mTOR w Raku

PI3K/mTOR jest niemal powszechnie aktywowany w nowotworach56-62 i stanowi obiecujący cel terapeutyczny.63-78 Podobieństwo między nowotworem a starzeniem się nie jest przypadkowe. Starzenie się można postrzegać jako „wzrost poskręcany”, gdy rzeczywisty wzrost jest wykluczony.43 Rak jest rzeczywistym wzrostem i proliferacją komórek progerogenicznych (wystarczy zapewnić zatrzymanie cyklu komórkowego, a następnie nastąpi konwersja gerogeniczna). Białka onkogenne, takie jak receptory czynników wzrostu, aktywowane Ras, kinazy tyrozynowe (Src) i serynowo/treoninowe, takie jak Raf, MEK, PI3K, Akt, wszystkie aktywują mTOR. Inaktywacja supresorów guza, takich jak PTEN, NF-1, TSC2 aktywuje szlak mTOR.56-62 Inaktywacja niektórych supresorów guza (Rb, p53 i p16) przezwycięża zatrzymanie cyklu komórkowego i zapobiega starzeniu się fenotypu. P53 hamuje mTOR.79-81 Tutaj ważne jest, aby

Rysunek 1. Dwa modele profilaktyki raka za pomocą rapalogów. (A) Bezpośredni efekt przeciwnowotworowy. Rapalogi (Rapa) tłumią komórki rakowe, zapobiegają nowotworom, a tym samym wydłużają życie. (B) Pośredni efekt przeciwnowotworowy spowodowany zahamowaniem starzenia. Rapalogi (Rapa) hamują starzenie się (gerosupresja), a tym samym zapobiegają nowotworom i innym chorobom związanym z wiekiem, wydłużając życie.

podkreślają, że p53 nie tylko powoduje zatrzymanie, ale także może tłumić gerokonwersję (konwersję z zatrzymania do starzenia), zapewniając zamiast tego stan spoczynku.45,82-93 Dlatego p53 jest tak często dezaktywowany w komórkach rakowych, co można postrzegać jako proliferujące starzejące się komórki . W procesie starzenia szlak mTOR jest aktywowany przez sygnały z innych komórek i pętle sprzężenia zwrotnego.94 W przypadku raka szlak mTOR jest aktywowany przez mutacje i inne stabilne zmiany w poprzedzających onkoproteinach/supresorach nowotworu. Wiele rund proliferacji i selekcji komórkowej przekształca początkowo losowe mutacje w nielosową aktywację szlaku mTOR. Warunki ograniczające wzrost i starzenie się normalnych komórek zapewniają taką selektywną przewagę. 94-97 Terapia dodatkowo napędza progresję nowotworu.98

Leczenie raka za pomocą rapamycyny

Biorąc pod uwagę powszechną aktywację szlaku mTOR w raku, rapalogi są wykorzystywane w leczeniu raka.99-102 Temsirolimus, prolek rapamycyny (Sirolimus), stał się pierwszym rapalogiem zatwierdzonym do leczenia raka.103 Zastosowania rapalogów w leczeniu raka liczba terapii raka i innych chorób gwałtownie wzrasta.104,105 W toku są setki, jeśli nie tysiące badań klinicznych. Jednak rapalogi (rapamycyna i jej analogi) nie są panaceum. Chociaż skuteczne w zatwierdzonych wskazaniach (w przeciwnym razie leki nie zostałyby zatwierdzone), rapalogi nadal odgrywają niewielką rolę w leczeniu raka. Po pierwsze, rapalogi (rapamycyna i jej analogi) w odpowiednich stężeniach nie są lekami toksycznymi: nie zabijają komórek, a raczej spowalniają ich wzrost. Chociaż jest to wada rapalogów jako leków przeciwnowotworowych, jest to zaleta w zapobieganiu nowotworom iprzeciw starzeniuagentów. Rapalogi mogą odwrócić starzenie się komórek w podścielisku nowotworowym106, potencjalnie przyczyniając się do leczenia i profilaktyki raka.107,108

Zapobieganie nowotworom przez Rapalogs

Chociaż rapamycyna i inne rapalogi są lekami przeciwnowotworowymi o umiarkowanym działaniu, są skutecznymi środkami zapobiegającymi nowotworom.

w tych badaniach nie określono wpływu rapamycyny na ogólną długość życia i tempo starzenia. Kiedy zmierzono tempo starzenia, okazało się, że rapamycyna przynajmniej „formalnie” zmniejszyła tempo starzenia i zwiększyła maksymalną długość życia u transgenicznych myszy HER-2/neu podatnych na raka.120 Pośrednio „Przeciw starzeniu" Model

Sugerowano, że rakowi można zapobiegać poprzez hamowanie starzenia się rapamycyną lub „pozostawianie młodości”.121 Rapamycyna zmniejszyła częstość występowania raka u zdrowych (nie podatnych na raka) genetycznie heterogenicznych myszy27,28 i myszy wsobnych.29 Badania te rozpoczęto w w celu oceny wpływu rapamycyny na starzenie się, a nie na raka. Chociaż retrospektywnie można argumentować, że długość życia została przedłużona z powodu profilaktyki raka, ten argument może (lub nie) być również użyty do wyjaśnienia wydłużającego życie efektu ograniczenia kalorii. Oczywiste jest, że dramatyczna różnica w długości życia między człowiekiem a C. elegans nie wynika z raka, ale z szybkości rozwoju i starzenia się. Również w celu opóźnienia raka i przedłużenia życia myszy p53 plus /- leczenie rapamycyną należy rozpocząć na wcześniejszym etapie życia, zanim rozwiną się nowotwory.122 Być może rapamycyna jest mniej skuteczna, gdy rak już się rozwinął. CR opóźnia raka u myszy p53-/-.123-125

Jak odróżnić dwa modele?

Bardzo trudno rozróżnić dwa modele profilaktyki raka. Można sądzić, że rapamycyna wydłuża życie poprzez zmniejszenie raka (ryc. 1A). Uważam jednak, że rapamycyna zapobiega rakowi poprzez hamowanie starzenia (ryc. 1B). Pomocna może być ocena rapamycyny w szczepach myszy z małą częstością występowania guza. Może to potwierdzać, że rapamycyna wydłuża życie niezależnie od profilaktyki raka. W rzeczywistości wiadomo już, że rapamycyna opóźnia większość chorób związanych z wiekiem u gryzoni,126,32, w tym retinopatię związaną z wiekiem127 i otyłość związaną z wiekiem.128 nie hamują wzrostu komórek rakowych. Czytelnicy tego artykułu mogą zasugerować inne podejścia (proszę zaadresować list do redakcji).

Cistanche działa przeciwstarzeniowo

Rapalogi w profilaktyce raka

W zapobieganiu nowotworom poprzez hamowanie procesu starzenia, rapamycynę (i inne rapalogi) można stosować w niższych dawkach w celu ukierunkowania na normalne komórki, które są bardzo wrażliwe na rapamycynę.129 Nie ma potrzeby zabijania jakichkolwiek komórek. Co więcej, nie ma potrzeby całkowitego hamowania mTOR: można go tylko nieznacznie zahamować, aby spowolnić starzenie się. Po drugie, podawanie rapamycyny może być przerywane, jak okresowy post. W małych dawkach lub w schematach przerywanych rapalogi mogą nie wywoływać skutków ubocznych. Rapamycyna zapobiega nowotworom u myszy p53-/plus, co można postrzegać jako model zespołu Li-Fraumeni. Obecnie nie ma dostępnej klinicznie terapii zapobiegającej nowotworom u pacjentów z zespołem Li-Fraumeni.130-132 Zdecydowanie istnieje doskonała okazja do rozpoczęcia profilaktyki raka za pomocą rapalogów.

Selektywna ochrona normalnych komórek

Liczne badania wykazały, że rapalogi wzmacniają chemioterapię przeciwko komórkom nowotworowym. Teoretycznie rapalogi mogą chronić normalne komórki przed chemioterapią i zwiększać indeks terapeutyczny.63 W hodowli komórkowej rapamycyna w połączeniu ze środkiem indukującym p53-nutliną-3 i metforminą może selektywnie chronić normalne komórki przed chemioterapią. 133-135 Co ciekawe, u myszy rapamycyna zapobiegała starzeniu się nabłonkowych komórek macierzystych i chroni przed zapaleniem śluzówki wywołanym promieniowaniem.136,137 Podobnie jak rapamycyna, post hamuje szlak mTOR. Post zwiększa również okno terapeutyczne i zmniejsza skutki uboczne chemioterapii u zwierząt i ludzi.138-141

Wniosek

Istnieje kilka linii rozumowania sugerujących, że wpływ rapamycyny na zapobieganie nowotworom jest pośredni. Po pierwsze, podczas gdy rapalogi (jako monoterapia) są stosunkowo skromnymi lekami przeciwnowotworowymi, leki te mają silne działanie zapobiegające nowotworom iprzeciw starzeniuagentów. Po drugie, typowe leki przeciwnowotworowe nie są i nie mogą być stosowane w profilaktyce raka. Na przykład promieniowanie, paklitaksel i doksorubicyna, żeby wymienić tylko kilka, nie mają wpływu na raka u zwierząt. W przeciwieństwie do tego, te terapie mają tendencję do wywoływania wtórnego raka zarówno u zwierząt, jak iu ludzi. Bezpośrednie leki przeciwnowotworowe są raczej rakotwórcze. Po trzecie,przeciw starzeniuefekt jest wystarczający, aby wyjaśnić działanie zapobiegające nowotworom. Jednak nigdy nie możemy bezdyskusyjnie rozróżnić między przeciwnowotworowymi aprzeciw starzeniuwpływ rapamycyny, ponieważ zarówno nowotwór, jak i starzenie mają aktywację wspólnego szlaku sygnałowego, który jest celem rapamycyny.