Cechy kliniczne ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów otrzymujących dabrafenib i trametynib
Dec 01, 2023
ABSTRAKCYJNY
Tło. Naszym celem było scharakteryzowanie częstości występowania, czynników ryzyka i cech klinicznych ostrego uszkodzenia nerek (AKI) u pacjentów otrzymujących dabrafenib i trametynib. Metody. Przeprowadziliśmy retrospektywne badanie kohortowe oceniające stan nerek pacjentów w dużym systemie opieki zdrowotnej, którzy otrzymywali dabrafenib/trametynib w latach 2010–2019. Głównym punktem końcowym była AKI, zdefiniowana jako 1,5-krotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 12-miesięcznego okresu badania. Ciężkość i etiologię AKI określono dla każdego przypadku na podstawie przeglądu wykresów. Do oceny wyjściowych czynników predykcyjnych AKI wykorzystano regresję logistyczną.
WYCIĄG Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA NERKI
Wyniki. Do analizy włączono łącznie 199 pacjentów, którzy otrzymywali dabrafenib w naszym systemie opieki zdrowotnej w latach 2010–2019. U czterdziestu dwóch pacjentów (21%) wystąpiła AKI w ciągu 12 miesięcy; U 10 pacjentów (5% całej kohorty, 24% pacjentów z AKI) wystąpiła AKI występująca podczas zespołu gorączkowego wywołanego dabrafenibem/trametynibem, charakteryzującego się gorączką, dreszczami, objawami żołądkowo-jelitowymi i podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych. Jedynym istotnym czynnikiem predykcyjnym AKI w kohorcie była istniejąca wcześniej choroba wątroby. U jednego pacjenta stwierdzono w biopsji ziarniniak lub ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, które ustąpiło po zastosowaniu kortykosteroidów.
Wnioski. Onkolodzy i nefrolodzy powinni mieć świadomość, że AKI występuje często po leczeniu dabrafenibem/trametynibem, a znaczna liczba przypadków występuje w przebiegu gorączki wywołanej leczeniem.
Słowa kluczowe:ostre uszkodzenie nerek, BRAF, MEK, nefrotoksyczność
WSTĘP
Inhibitory protoonkogenu B-Raf (BRAF) i kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) znacząco poprawiły rokowanie w przypadku czerniaka z przerzutami z mutacją BRAFV600E/K poprzez synergistyczne działanie na szlak MEK [1, 2]. Dane z badań klinicznych wykazały, że najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem inhibitorów BRAF obejmują gorączkę, dreszcze,zmęczenie, nudności wymioty, bóle stawów i wysypka. Każdy inhibitor BRAF ma odrębny profil działań niepożądanych i chociaż badania kliniczne nie wykazały tego od razu, ostatnie doniesienia sugerują, że inhibitory BRAF mogą mieć działanie nefrotoksyczne u pewnej podgrupy pacjentów, przy czym dominującym wynikiem biopsji nerek jest uszkodzenie kanalików [3]. , 4].
Dabrafenib w połączeniu z trametynibem (inhibitor MEK) został po raz pierwszy zatwierdzony w 2013 r. do leczenia czerniaka z przerzutami, a obecnie jest również zatwierdzony do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc jako terapia uzupełniająca w przypadku czerniaka z mutacją BRAFV600E/K we wcześniejszym stadium oraz miejscowo zaawansowanego lub miejscowo zaawansowanego raka płuc. przerzutowy, anaplastyczny rak tarczycy z mutacją BRAFV600E/K [5–8]. W informacjach amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dotyczących przepisywania leków stwierdza się, że poważnym reakcjom gorączkowym rzadko może towarzyszyć ostre uszkodzenie nerek (AKI), a także wymienia ostre śródmiąższowe zapalenie nerek (AIN) jako potencjalne działanie niepożądane [9, 10]. Jednakże do chwili obecnej w literaturze opisano tylko jeden przypadek potwierdzonej biopsją AIN po zastosowaniu dabrafenibu–trametynibu [11, 12]. Naszym celem było określenie ogólnej częstości występowania i cech klinicznych AKI w rzeczywistej kohorcie pacjentów otrzymujących dabrafenib i trametynib w ramach naszej sieci opieki zdrowotnej.
MATERIAŁY I METODY
Uczestnicy i oprawa
Korzystając z rejestru danych pacjentów badawczych, zidentyfikowaliśmy wszystkich pacjentów, którzy otrzymali receptę na dabrafenib i trametynib w okresie od stycznia 2010 r. do listopada 2019 r. w systemie opieki zdrowotnej Mass General Brigham w Bostonie, MA, USA. Wykluczyliśmy pacjentów, którzy byli poddawani dializie, nie mieli wyjściowego lub kontrolnego stężenia kreatyniny lub nie mieli jasnej daty rozpoczęcia leczenia dabrafenibem i trametynibem. Aby zostać włączeni do badania, pacjenci musieli przejść obserwację trwającą co najmniej 3 miesiące i byli obserwowani aż do śmierci lub do końca 12-miesięcznego okresu badania. Śmierć określono na podstawie przeglądu horoskopów i zdefiniowano na podstawie zawiadomienia o śmierci lub daty ostatniego spotkania, jeśli pacjent był zapisany do hospicjum.
Gromadzenie danych i główny wynik
Szczegóły kliniczne, takie jak dane demograficzne, choroby współistniejące, przyjmowane leki, rodzaj nowotworu złośliwego, wyniki badań laboratoryjnych i przeżycie pacjentów, ustalono na podstawie przeglądu elektronicznej dokumentacji medycznej. Wyjściową kreatyninę określono na podstawie przeglądu wykresów jako wartość tuż przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem i trametynibem. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono przy użyciu równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [13]. Wyjściowe choroby współistniejące, w tym nadciśnienie i cukrzycę, rejestrowano albo na podstawie kodu diagnozy, albo na podstawie recepty na lek przeciwnadciśnieniowy lub przeciwcukrzycowy, odnotowanej w notatce onkologa tuż przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem i trametynibem. Wyjściową przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) i przewlekłą chorobę wątroby zdefiniowano w kodach Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, wersja 9 (ICD-9) i wersja 10 (ICD-10). Przewlekłą chorobę wątroby zdefiniowano co najmniejjeden kod diagnostyczny dla choroby wątroby, w tym alkoholowa choroba wątroby, choroba wątroby z cholestazą, ostre zapalenie wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby i toksyczna choroba wątroby nieokreślona inaczej.
Leki towarzyszące określono na podstawie listy leków aktywnych w dniu rozpoczęcia leczenia dabrafenibem–trametynibem. Jednoczesne stosowanie inhibitora punktu kontrolnego odporności (ICI) zdefiniowano jako otrzymanie dawki w ciągu 6 miesięcy od daty rozpoczęcia leczenia dabrafenibem i trametynibem lub w dowolnym momencie w ciągu 1-letniego okresu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była AKI, zdefiniowana jako co najmniej 1,5-krotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 1 roku od rozpoczęcia stosowania dabrafenibu i trametynibu. TheChoroby nerek: Do oceny ciężkości AKI zastosowano kryteria Poprawy Globalnych Wyników [14]. Dokonano przeglądu wszystkich badań moczu uzyskanych w ciągu tygodnia od spełnienia kryteriów AKI i zarejestrowano białkomocz oraz liczbę erytrocytów i leukocytów. Wszystkie przypadki AKI zostały poddane analizie przez dwóch nefrologów (HS i MES) w celu ustalenia etiologii. Dostępny był trzeci nefrolog (OE), który mógł rozwiązać spory. Etiologię AKI podzielono na pięć kategorii: (i) azotemia przednerkowa spowodowana odwodnieniem (nieodpowiednie przyjmowanie pokarmu, biegunka i wymioty), która ustąpiła w ciągu 48 godzin leczenia wspomagającego; (ii)ostra martwica kanalików (ATN) lasting >48 h pomimo leczenia wspomagającego i we wszystkich przypadkach było związane z udokumentowaną infekcją/posocznicą; (iii) nefrotoksyczna AKI przypisana innym jednocześnie stosowanym lekom; (iv) AKI związana z nieuleczalną chorobą bezpośrednio przed przyjęciem do hospicjum lub śmiercią oraz (v) AKI wywołana dabrafenibem i trametynibem, występująca u pacjentów objawiających się ogólnoustrojowymi objawami w postaci gorączki, wysypki, nieprawidłowości w testach czynności wątroby i przypisywana dabrafenibowi toksyczności trametynibu przez głównego onkologa po wykluczeniu innych potencjalnych przyczyn.
Analiza statystyczna
Charakterystykę wyjściową opisano za pomocą średnich [odchyłek standardowych (SD)] dla zmiennych ciągłych oraz zliczeń i wartości procentowych dla zmiennych kategorycznych. W celu oceny czynników predykcyjnych AKI przeprowadzono jednozmienną regresję logistyczną. Wielowymiarową regresję logistyczną przeprowadzono przy użyciu zmiennych, które były statystycznie istotne i miały wartość P<0.10 in the univariable model. All analyses were performed using SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). The Institutional Review Board at Partners Healthcare System approved this study and waived the need for informed consent.
Metody analizy systemu raportowania zdarzeń niepożądanych FDA (FAERS).
FAERS zawiera zdarzenia niepożądane zgłaszane przez producentów leków, pracowników służby zdrowia i konsumentów. Przeanalizowano dotychczasową dokumentację FAERS pod kątem niepożądanych zdarzeń nerkowych związanych ze stosowaniem dabrafenibu w latach 2013–2020 [15]. W bazie danych FAERS zdarzenia oznaczone jako „niewydolność nerek”, „upośledzenie czynności nerek”, „ostra niewydolność nerek”, „uszkodzenie nerek” i „zapalenie nerek” są prezentowane jako jedno w rubryce „Uraz nerek”.
Oświadczenie o etyce Niniejsze badanie zostało zatwierdzone przez Komisję ds. Badań z Ludźmi naszego instytutu. Badania przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską Światowego Stowarzyszenia Lekarzy.
Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kup więcej szczegółów specyfikacji:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
