Homeostaza i dysfunkcja redoks OUN w chorobach neurodegeneracyjnych Część 2

3.3. Stwardnienie zanikowe boczne

Rola stresu ER i UPR w ALS jest szeroko badana z wykorzystaniem różnych modeli choroby, takich jak linie ALS iPSC i modele zwierzęce, a także pośmiertne próbki ALS [54]. Co ciekawe, ostatnie badania wykazały, że nieprawidłowo sfałdowana akumulacja białka zwiększa poziom PDI, promując kaskadę śmierci komórkowej [72,73].

Białko jest ważnym składnikiem naszego organizmu. Jest nie tylko ważnym składnikiem naszej tkanki mięśniowej i narządów, ale także jednym ze składników odżywczych niezbędnych do funkcjonowania naszego mózgu. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że białko odgrywa również ważną rolę w naszej pamięci. Poniżej przedstawiono związek między białkiem a pamięcią.

Po pierwsze, białko może promować rozwój neuronów, poprawiając w ten sposób pamięć. Neurony to podstawowe jednostki mózgu odpowiedzialne za przekazywanie informacji i kontrolowanie różnych czynności. Jeśli liczba neuronów wzrośnie lub połączenie między neuronami stanie się bliższe, pamięć ludzka będzie lepsza. Białko może przyspieszyć wzrost i różnicowanie neuronów, promując w ten sposób rozwój mózgu i poprawiając naszą pamięć.

Po drugie, białko może również zwiększać zawartość neuroprzekaźników w mózgu i poprawiać zdolność myślenia. Neuroprzekaźniki to substancje chemiczne używane do przekazywania informacji w mózgu, które bezpośrednio wpływają na nasze myślenie, uczenie się i pamięć. Białko może promować syntezę i uwalnianie neuroprzekaźników, dzięki czemu zawartość neuroprzekaźników w mózgu jest wystarczająca, przyspiesza prędkość przekazywania informacji i poprawia naszą zdolność myślenia.

Wreszcie, białko może również poprawiać nastrój ludzi i wspomagać ich pamięć. Nastrój jest ważnym czynnikiem wpływającym na pamięć. Jeśli nastrój jest niski, wpływa to na pamięć ludzi. Białko może promować syntezę tyrozyny w organizmie, poprawiając w ten sposób nastrój, zwiększając entuzjazm i stabilność emocjonalną oraz poprawiając naszą pamięć.

Dlatego widzimy, że białko odgrywa ważną rolę w promowaniu rozwoju mózgu, zwiększaniu zawartości neuroprzekaźników i poprawie nastroju, promując w ten sposób naszą pamięć. Zaleca się zwracać uwagę na spożycie białka w codziennej diecie i wybierać wysokiej jakości produkty białkowe, takie jak kurczak, ryby, nabiał itp., aby zaspokoić potrzeby organizmu i poprawić pamięć. Jednocześnie zdrowy tryb życia i dobry nastrój mogą mieć pozytywny wpływ na pamięć, pozwalając nam żyć zdrowiej i szczęśliwiej. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Wiedz, aby poprawić funkcje poznawcze

Zgodnie z tymi odkryciami nasze laboratorium wykazało, że UPR może prowadzić do aktywacji zależnej od PDI oksydazy NADPH (NOX), a tym samym przyczyniać się do neurotoksyczności w ALS [74]. Ponadto wykazano, że brak XBP1 (białko wiążące X-box-1), kluczowego czynnika transkrypcyjnego UPR, który reguluje geny zaangażowane w zwijanie białek i kontrolę jakości, zwiększa przeżycie w mysim modelu ALS [75], a zatem wykazując podwójną rolę UPR w neurodegeneracji.

3.4. Choroba Huntingtona

Dowody eksperymentalne sugerują, że cytozolowe fragmenty białka mhtt upośledzają degradację białek związaną z ER (ERAD) poprzez uwięzienie białek ERAD [76]. W konsekwencji nieprawidłowo sfałdowane białka gromadzą się w ER i powodują stres ER.

Aby zrównoważyć tę akumulację, UPR aktywuje szlak degradacji proteasomów i zwiększa transkrypcję białek opiekuńczych [77]. Ostatnie badania sugerują również związek między stresem ER a aktywacją UPR, prowadzący do procesów zapalnych [55]. Szczególnie aktywowany mikroglej i wydzielane cytokiny zapalne mogą prowadzić do uszkodzenia aksonów i tym samym przyczyniać się do śmierci komórek nerwowych w HD [78,79].

Ogólnie rzecz biorąc, utrzymanie homeostazy białek ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania toksyczności związanej z mhtt, a modulacja szlaku UPR za pomocą określonych inhibitorów lub aktywatorów może być w przyszłości najskuteczniejszym podejściem terapeutycznym.

4. Zaburzenie równowagi redoks i nieprawidłowe fałdowanie białek w neurodegeneracji

Ogromna część translowanych białek przechodzi przez ER w celu modyfikacji trzeciorzędowych i zapewnienia prawidłowego fałdowania. Komórki posiadają mechanizm autoregulacji, który wykrywa i koryguje nieprawidłowo sfałdowane lub nierozwinięte białka wysyłane do ER [80].

Wewnątrz ER enzymy i białka opiekuńcze mogą pomóc w prawidłowym fałdowaniu białek importowanych przez ER poprzez rozszczepienie niekorzystnych wiązań wewnątrzcząsteczkowych lub pomagając w tworzeniu nowych [80,81]. Modyfikacje te znacząco przyspieszają proces fałdowania, podczas którego białka fałdują się do swoich natywnych konformacji.

ER ma również mechanizm wykrywania wzrostu proporcji nieprawidłowo sfałdowanych białek w ER, a gdy taki wzrost zostanie wykryty, uruchamiany jest dalszy szlak sygnalizacyjny, znany jako UPR, aby zrekompensować potrzebę większej liczby białek kontroli jakości, takich jak białka opiekuńcze [82 ] Ogólną rolą UPR jest uwolnienie komórki od stresu ER i przywrócenie homeostazy.

W UPR aktywowane są trzy główne szlaki, zdefiniowane przez różne klasy transbłonowych białek sygnalizacyjnych rezydujących w ER. W tych trzech szlakach pośredniczy aktywujący czynnik transkrypcyjny 6 (ATF6), enzym wymagający inozytolu 1 (IRE1) i dwuniciowa kinaza białkowa aktywowana RNA (PKR) podobna do kinazy ER (PERK) [53].

Białka transbłonowe aktywujące UPR są szeroko badane w podstawowej biologii komórki i funkcji ER i wyróżniają się w spektrum ND związanych z nieprawidłowym fałdowaniem białek. Poziomy białek wewnątrz komórek są określane nie tylko na podstawie syntezy, ale także szybkości degradacji, eliminując konsekwencje wadliwa synteza białek.

Istnieją dwa główne szlaki degradacji – szlak ubikwityna-proteasom (UPP) i proteoliza lizosomalna. W UPP białka ulegające degradacji są oznaczone przez przyłączenie ubikwityny do grupy aminowej łańcucha bocznego reszty lizyny [83]. Po degradacji poliubikwitynowanych białek w proteosomach, ubikwitynę można uwolnić i ponownie wykorzystać w kolejnym cyklu.

Usuwanie nieprawidłowo sfałdowanych białek w ND odbywa się głównie za pomocą UPP [84]. Drugi główny szlak degradacji białek obejmuje degradację w lizosomach.

Białka degradowane na tym szlaku to długo żyjące białka cytoplazmatyczne, ale zbędne. W warunkach fizjologicznych wszystkie trzy czujniki UPR są regulowane ujemnie przez białko opiekuńcze ER 78 regulujące glukozę/białko wiążące immunoglobulinę (GRP78/BiP), które tłumi ich aktywność poprzez wiążące się z ich końcami światła [85]. Kiedy komórki poddawane są ciągłemu stresowi ER, BiP oddziela się od czujników UPR, indukując ich aktywację, a tym samym promując ponowne fałdowanie białek i degradację nieprawidłowo sfałdowanych/rozwiniętych białek.

Jednakże w przypadku przewlekłego stresu ER czujniki UPR przesuwają swoją sygnalizację w kierunku indukcji śmierci komórki przez apoptozę [81]. Wszystkie trzy białka transbłonowe ER odgrywają ważną rolę kontrolną w losie komórki, gdzie mogą albo pomóc komórce przetrwać w warunkach wytwarzających stres ER, albo uruchomić szlaki apoptozy, gdy komórki wyczują, że presja na rozległy UPR jest zbyt wysoka [86,87 ]

Chociaż trzy białka ER są prawdopodobnie najważniejszymi cząsteczkami powstającymi w następstwie stresu ER, komórki mają również inny mechanizm wyczuwania stanu stresu ER. Te inne mechanizmy są łączone w niekanoniczną reakcję na stres ER, w tym odpowiednio ERAD, autofagię związaną z ER i zintegrowaną reakcję na stres (ISR), które, jak się uważa, odgrywają ważną rolę w ND [88].

Na ostrym dyżurze równowaga redoks jest powiązana ze zwijaniem białek i komórkową homeostazą wapnia. Ostre wahania i długotrwałe zmiany równowagi redoks mogą upośledzić zdolność komórki do radzenia sobie z nieprawidłowo sfałdowanym białkiem. Brak równowagi redoks i nieprawidłowe fałdowanie białek mogą się wzajemnie wzmacniać i synergistycznie powodować przewlekłą neurodegenerację związaną ze stresem ER [89].

Utlenianie stosuje się w ER, aby pomóc w utworzeniu wiązania dwusiarczkowego w sposób utleniający, powodujący fałdowanie białek. Struktury dwusiarczkowe w cząsteczce są w sposób ciągły przegrupowywane przez białka opiekuńcze, takie jak PDI, aż do momentu, gdy dwusiarczki w białku fałdującym uzyskają natywną konformację [90]. Utlenianie PDI jest połączone z redukcją Ero1 (ryc. 1b).

PDI może działać również jako izomeraza dla mostków dwusiarczkowych już obecnych w białkach fałdowanych, zmieniając ich konformację. Stan redoks motywu CGHC cząsteczki PDI określa, czy PDI działa jako oksydaza, czy jako izomeraza [74,91]. Poziomy glutationu (GSH) wskazują na równowagę oksydacyjną ER lub cytozolu, a niski poziom cytozolowego GSH wykazano w modelach ludzkich ND.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >W cytozolu występuje stosunek 50:1 ze względu na silnie utleniające środowisko ER [92,93]. Nieprawidłowe fałdowanie białek, stres ER i stan redoks prowadzący do neurodegeneracji to częste problemy w szeregu chorób neurodegeneracyjnych, w tym AD, PD, ALS i HD [94–96]. Jak przeprowadzili Hetz i Saxena (2017), prawdopodobnie najczęściej reprezentowaną chorobą związaną z brakiem równowagi redoks i agregacją białek jest ALS [96].

4.1. Choroba Alzheimera

Stres oksydacyjny i brak równowagi redoks, na co wskazuje zwiększony poziom końcowego produktu peroksydacji lipidów, 4-hydroksy-2-nonenal (4-HNE), to wczesne zdarzenia w patogenezie AD [97,98], które poprzedzają tworzenie się płytek amyloidowych [99]. W związku z tym 4-HNE powiązano z promowaniem tworzenia bardziej toksycznych protofibryli A [99]. Kolejnym dowodem potwierdzającym rolę stresu oksydacyjnego i nieprawidłowego fałdowania białek w AD jest odkrycie, że 4-HNE lub Fe2+ mogą zwiększać aktywność -sekretazy, a tym samym zwiększać wytwarzanie patologicznego A 42 [100].

Można to powiązać z faktem, że A 40/42 może bezpośrednio zwiększać produkcję H2O2 przez przetworniki metalowe Fe3+ lub Cu2+, tworząc dodatnie sprzężenie zwrotne w obecności jonów metali [101]. Zaobserwowano, że metale takie jak Zn, Fe i Cu są wzbogacone w blaszkach amyloidowych pacjentów z AD, a ich znaczenie omówiono w innym miejscu [102]. Wykazano, że interakcja z metalami nie jest jedynym sposobem, w jaki A indukuje stres oksydacyjny, ponieważ rozpuszczalne oligomery A i białko prekursorowe amyloidu beta (APP) mogą hamować wytwarzanie GSH poprzez blokowanie wychwytu cysteiny przez receptor EAAT3 [103,104].

Z drugiej strony wytwarzanie 4-HNE może indukować odpowiedź antyoksydacyjną poprzez aktywację szlaku Nrf2/Keap1 [105]. Wykazano, że szlak ten jest szczególnie stymulowany przez suplementację kwasu dokozaheksaenowego (DHA) [106]. W związku z tym kilka niedawnych badań wskazuje, że w chorobie Alzheimera zaburzone są fosfolipidy zawierające długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe, gdzie najbardziej widoczny jest niedobór DHA [107–109].

Równolegle badania nad wpływem stresu ER na AD wykazały barwienie immunologiczne markerów UPR, takich jak pERK, elF2 i IRE1, w hipokampie. Wszystkie te markery korelowały z wewnątrzkomórkową hiperfosforylacją Tau w obszarze hipokampa, choć, co zaskakujące, nie z włókienkami amyloidowymi [110,111].

4.2. Choroba Parkinsona

W chorobie Parkinsona częstym zjawiskiem i prawdopodobnie główną przyczyną choroby Parkinsona, otępienia z ciałami Lewy'ego i systematrofii mnogiej są fragmentaryczne przedziały wewnątrzkomórkowe zwane ciałami Lewy'ego. Wewnątrz ciał Lewy'ego najbardziej rozpowszechnione jest białko Syn, które można znaleźć w heterozygotycznej puli włókienek różnej wielkości, gatunków pośrednich i monomerów natywnych. -Syn jest małym (14,5 kDa) białkiem ze zmiennym C-końcem i środkową częścią oddziałującą z błoną lipidową oraz N-końcem. W teście asocjacji białek miareczkowania wykazano, że PDI wiąże monomeryczny -Syn po 48 godzinach inkubacji i przy niskich stałych dysocjacji we wcześniejszych punktach czasowych [112]. W tym samym badaniu wykazano również, że PDI hamuje fibrylizację monomerów -Syn. Dalsze badania wykazały, że reszty N-końcowe V3-S9 i L38-V40 oraz reszty na C-końcu 123–127 i 135–137 monomeru Syn typu dzikiego oddziałują z PDI [113]. Potwierdzili także hamowanie fibrylizacji przez PDI. Później wykazano również, że PDI może rozkładać powstające -Synfibryle, ale jeszcze nie dojrzałe fibryle [114]. Równowaga redoks w ER wpływa na stan S-nitrozylacji PDI [115]. Interesujące wyniki wskazały na znaczenie s-nitrozylacji PDI (SNO-PDI) dla agregacji -Syn i tworzenia ciał Lewy'ego.

W linii komórkowej PC12 leczenie silnym przeciwutleniaczem kwasem elagowym zapobiegło SNO-PDI, a tym samym zapobiegło agregacji kompozytów -Syn, synphilin-1 i -Syn-synphilin-1, również charakteryzowanych jako neuryty podobne do Lewy'ego [116]. Podobne wyniki potwierdziły znaczenie SNO-PDI dla agregacji -Syn [117]. Badania dotyczące regulacji zwijania białek, PDI i ND są żywe i podkreślają znaczenie stanu oksydacyjnego takich cząsteczek opiekuńczych, które mają podwójną aktywność. Chociaż aktywność PDI uznano za korzystną, ponieważ chroni ona przed akumulacją nieprawidłowego fałdowania białek, nadmierna aktywność PDI może być również szkodliwa.

Białko sprzężone ze stanem redoks PDI, Ero1a, może odebrać elektron z tlenu, co powoduje utworzenie H2O2, ważnego producenta utleniania w ER. Ero1a może oddać elektron wraz z PDI, co skutkuje zredukowaną formą PDI. Z drugiej strony Ero1a może odbierać elektrony z PDI i formoksygenu [118]. Nasze badanie wykazało, że hamowanie PDI lub jego regulatora redoks Ero1 wykazywało właściwości neuroprotekcyjne w hodowlach komórkowych i modelach toksyczności indukowanej MPP+-C. elegans [72]. Hamowanie PDI lub Ero1 odpowiednio przez bacytracynę lub EN460 zapobiegło toksyczności wywołanej MPP+-i akumulacji -Syn w świetle ER. Co więcej, spowodowało to usunięcie zagregowanego -Syn przez autofagię. Podobnie leczenie neuronów dopaminergicznych pochodzących z iPSC niosących wariant ryzyka PD GBA-N370S za pomocą taskwinimodu, anallosterycznego inhibitora HDAC4 lub kantarydyny, inhibitora fosfatazy białkowej-2, zmniejszało uwalnianie -Syn, sprzyjało autofagii i łagodziło stres ER [119 ]

Podobnie jak w AD, obecność metali powiązano z nieprawidłowym fałdowaniem białek i równowagą redoksynową, również w PD. Mechanizm, dzięki któremu oligomery -Syn indukują wytwarzanie ROS, jest związany z jonami metali redoks i może być tłumiony przez chelatację wolnego żelaza lub miedzi [120]. Ponadto wiadomo, że metale również indukują agregację -Syn [121].

Pozostaje pytanie, czy oddziaływanie -Syn z metalami powoduje fibrylizację, a następnie wytwarza stres oksydacyjny, czy też -Syn razem z chelatorami metali najpierw wytwarza stres oksydacyjny, który sprzyja fibrylizacji, ponieważ istnieje możliwość, że fibrylizacja -Syn jest mechanizmem ochronnym dla toksycznych rozpuszczalnych oligomerycznych form -Syn. Wiadomo, że wszystkie formy włókienek -Syn oddziałują z wieloma różnymi formacjami lipidów i cząsteczkami wewnątrzkomórkowymi. W zakresie odkryć dotyczących stresu oksydacyjnego, gdzie wykazano, że -Syn oddziałuje z SOD1 i promuje jego oligomeryzację, dodatkowo łączy -Syn z brakiem równowagi oksydacyjnej występującej w PD oraz w ALS [122].

4.3. Stwardnienie zanikowe boczne

W badaniach nad ALS wykazano, że zmutowany SOD1 zwiększa ekspresję PDI w ER i reguluje w dół szlak ERAD, co wskazuje na stres ER wywołany nieprawidłowym fałdowaniem białka [123]. Dodatkowo zwiększenie poziomu PDI może spowolnić agregację SOD1 i dysfunkcje PDI, wpływając w ten sposób na postęp choroby. Niesporadyczne i rodzinne przypadki ALS, barwienie immunologiczne PDI korelowało z dotkniętymi neuronami [124]. Ponadto wykazano aktywację UPR zarówno w sporadycznych, jak i rodzinnych postaciach ALS [123,125]. Nie jest zatem zaskakujące, że trwają badania kliniczne związku hamującego defosforylację eIF2 w leczeniu ALS [126,127]. elF2 jest ważnym czynnikiem inicjującym translację i regulatorem zintegrowanej reakcji na stres.

4.4. Choroba Huntingtona

Chociaż stres oksydacyjny niekoniecznie prowadzi do nieprawidłowego fałdowania białek lub innych patologicznych uszkodzeń w HD, ponieważ choroba jest spowodowana genetycznie, patologiczna łuntingtyna bierze udział w zaburzeniu równowagi regulacji oksydacyjnej i sygnalizacji redoks. Choć dokładny mechanizm jest wciąż niejasny, zaburzenie mechanizmu obrony antyoksydacyjnej powiązano z patofizjologią HD [128]. U myszy leczenie przeciwutleniaczem MitoQ ukierunkowanym na mitochondria zmniejszyło markery uszkodzeń oksydacyjnych w mięśniach i znacząco poprawiło precyzyjną kontrolę motoryczną myszy R6/2, co potwierdza hipotezę, że nieprawidłowa sygnalizacja redoks w mięśniach przyczynia się do zmienionej proteostazy i upośledzenia motorycznego w HD [129].

5. Ferroptoza

Ferroptoza jest stosunkowo niedawno odkrytym mechanizmem śmierci komórek zależnym od żelaza, charakteryzującym się peroksydacją fosfolipidów (ryc. 1c). Jest to regulowany, nieapoptotyczny, wewnątrzkomórkowy szlak śmierci komórkowej [130,131]. Ferroptoza zależy od obecności wewnątrzkomórkowego wolnego żelaza (Fe2+) i zależnej od GSH aktywności fosfolipidowej wodoronadtlenkowej peroksydazy glutationowej 4 (GPX4), która w wyniku zmniejszonej aktywności powoduje akumulację nadtlenków lipidów i inicjację ferroptotycznej śmierci komórek (ryc. 1c).

Wewnątrzkomórkowe cechy morfologiczne ferroptozy obejmują kurczenie się mitochondriów, zwiększoną gęstość błony mitochondrialnej lub pęknięcie błony zewnętrznej, a także zmniejszoną liczbę mitochondrialnych cristae. Dodatkowo uzupełnia go pęknięcie błony komórkowej, zaokrąglenie komórki na skutek obrzęku cytoplazmy i utrata objętości komórki [132]. W warunkach fizjologicznych żelazo jest wychwytywane przez mitochondria i ligowane przez heme z klastrami FeS lub ferrytyną – białkiem przechowującym żelazo wewnątrzkomórkowo. [133].

Niemniej jednak katabolizm hemu dostarcza również wolnego żelaza (żelazawego, Fe2+) do reakcji Fentona. Zakłada się, że wolne i luźno związane żelazo wewnątrzkomórkowe, które odgrywa kluczową rolę w ferroptozie, wchodzi w reakcje chemiczne Fentona, podczas których H2O2 rozkłada się na szkodliwe rodniki hydroksylowe. Chemia Fentona to samonapędzająca się reakcja łańcuchowa składająca się z reakcji Habera – Weissa i samej reakcji Fentona. W reakcji Fentona Fe2+ reagując z H2O2 daje żelazo żelazowe (Fe3+) i rodnik hydroksylowy (HO•). Następnie rodnik hydroksylowy reaguje z H2O2, tworząc ponadtlenek (O2-). W poniższej reakcji Habera-Weissa ponadtlenek reaguje z H2O2, tworząc HO • i anion hydroksylowy (-OH).

Jest to katalizowane przez redukcję Fe3+ do Fe2+, co z kolei wchodzi w reakcję Fentona. Wytworzone HO są silnymi inicjatorami peroksydacji lipidów [134–136]. Reakcje te można przerwać, jeśli utworzy się wystarczająca ilość rodników, aby mogły one reagować ze sobą, tworząc wiązanie i eliminując rodniki. Innym sposobem zatrzymania reakcji łańcuchowej są cząsteczki przeciwutleniające [130,137]. Powyższe mechanizmy mają duże znaczenie w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD i PD, gdzie akumulacja żelaza i stres oksydacyjny są powiązane z patologią zwyrodnieniową [138].

Oprócz udziału chemii Fentona w peroksydacji lipidów, ROS/reaktywne formy azotu (RNS) zakłócają białka regulujące homeostazę żelaza poprzez magazynowanie/uwalnianie żelaza, zwiększając w ten sposób ładunek Fe2+. Fe2+ dodatkowo zakłóca wytwarzanie endogennego GSH [134,135], stąd aktywność GPX4. Ta ostatnia odgrywa kluczową rolę w ochronie lipidów błonowych przed peroksydacją i jest najbardziej ekspresjonowaną izoformą GPX w mózgu [109,139]. W wyniku alternatywnego splicingu powstają cytoplazmatyczne, jądrowe i mitochondrialne izoenzymy GPX4 [139,140]. DHA odgrywa ważną rolę w regulacji transkrypcji GPX4 i wykazano, że indukuje ekspresję GPX4, szczególnie w postaci cytoplazmatycznej, w komórkach mózgu [106,141]. Podsumowując, ferroptoza jest indukowana głównie przez akumulację Fe2+ i wyczerpanie GSH i hamowanie aktywności GPX4 [142].

W mózgu przeciążenie żelazem może powodować peroksydację lipidów w neuronach i komórkach glejowych, a także niedobór GPX4, ponieważ przeciążenie żelazem jest powiązane z degeneracją neuronów ruchowych [143,144]. Znaczenie śmierci komórek ferroptotycznych jest dodatkowo podkreślone przez jej udział w zapaleniu neuronów. Istnieje wieloaspektowy związek pomiędzy ferroptozą, metabolizmem kwasu arachidonowego (AA) i mediatorami prozapalnymi [145].

Zapalenie poferroptozy jest wywoływane przez uwalnianie mediatorów prozapalnych i prozapalną polaryzację mikrogleju/makrofagów, uwalnianie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami (DAMP) i immunogennych metabolitów lipidów [146–148]. Kilka uwolnionych czynników prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-) i interleukina-1 (IL-1), może zapewniać pozytywne sprzężenie zwrotne w przypadku ferroptozy poprzez pośredniczenie w pobieraniu żelaza przez neurony, a następnie utrzymującej się regulacji w dół Aktywność GPX4 [149,150]. W związku z tym wykazano, że hamowanie oferroptozy zmniejsza aktywację mikrogleju i hamuje uwalnianie IL-6, IL-1 i TNF- [145].

Ostatnio duże zainteresowanie wzbudziła ferroptoza jako mechanizm odpowiedzialny za choroby mózgu, w tym choroby neurodegeneracyjne. Co ważne, w przypadku ND wydaje się, że ferroptoza wynika z równowagi redoksymalnej [151,152], a szlaki wewnątrzkomórkowe zaangażowane w ferroptozę pozwalają nam rozróżnić różne cele podatne na działanie leków [153].

5.1. Choroba Alzheimera

Pomimo charakterystycznych cech patologicznych AD, w tym blaszki A i splotów neurofibrylarnych, mechanizm neurodegeneracji pozostaje w dużej mierze niejasny. Ponieważ w próbkach mózgu pacjentów z AD widoczna jest peroksydacja fosfolipidów, coraz więcej dowodów wskazuje na udział mechanizmów ferroptotycznych w patogenezie AD [154]. Podwyższone stężenie żelaza stwierdzono w badaniach kliniczno-patologicznych przypadków AD wiele dekad temu, a ukierunkowanie na żelazo zaproponowano jako terapię modyfikującą przebieg choroby w przypadku AD [155]. Z drugiej strony przeprowadzono badania wykazujące wiązanie żelaza z A i tau, sprzyjając jednocześnie ich agregacji [156]. Od tego czasu metaanaliza 300 przypadków AD z 19 badań wykazała niejednorodny rozkład podwyższonego poziomu żelaza w obszarach korowych mózgu związanych z AD, szczególnie w skorupie i ciele migdałowatym [157].

Co więcej, w pośmiertnych próbkach mózgu chorych na AD stwierdzono cechy ewentualnej ferroptozy, takie jak wyczerpanie się GSH, peroksydacja lipidów i karbonylki białek [158,159]. Jak dotąd zaproponowano kilka mechanizmów łączących żelazo z patofizjologią AD. Po pierwsze, amyloidogenne przetwarzanie APP może destabilizować ferroportynę, białko odpowiedzialne za wypływ żelaza, prowadząc w ten sposób do zwiększonego obciążenia neuronów żelazem [160]. Następnie patologiczna interakcja między A i żelazem może skutkować nieprawidłową chemią redoks żelaza, prowadzącą do stresu oksydacyjnego i deficytów poznawczych w AD [156]. Równolegle żelazo może promować hiperfosforylację poprzez indukcję kinazy syntazy glikogenu 3 beta (GSK3) i kinazy zależnej od cykliny 5 (Cdk5) [161]. Na koniec wykazano korelację między zwiększoną aktywnością sieci neuronalnej w trybie domyślnym w nośnikach apolipoproteiny E4 (APOE4) a obciążeniem żelazem w korze mózgowej, co sugeruje, że interakcja między APOE4 i żelazem może powodować zaburzenia funkcji mózgu [162].

5.2. Choroba Parkinsona

W chorobie Parkinsona kilka cech patologicznych jest zgodnych z ferroptozą [163]. Wśród nich jest związane z hipermetylacją obniżenie poziomu antyportera cystyno-glutaminianowego genu SLC7A11 [164], podwyższenie poziomu produktów peroksydacji lipidów [165], zwiększone stężenie żelaza i zmniejszona aktywność GPX4 w istocie czarnej [166,167] oraz wyczerpanie DJ-1 powodujące podatność neuronów na ferroptozę [168] są widoczne w modelach PD i są powiązane z patogenezą PD. Co ważne, umiarkowana chelatacja żelaza wykazała obiecujące efekty terapeutyczne u pacjentów z PD [169]. Funkcjonalne powiązanie ferroptozy z chorobą Parkinsona może być związane z zaburzoną proteostazą -Syn, która jest związana z metabolizmem żelaza i lipidów [163].

5.3. Stwardnienie zanikowe boczne

Markery stresu oksydacyjnego i peroksydacji lipidów, takie jak dialdehyd malonowy, 4-HNE, karbonylki białek i utlenione fosfolipidy błonowe, znaleziono w modelach zwierzęcych i próbkach pochodzących z rodzinnych i sporadycznych przypadków ALS [170,171]. Co ważne, niedobór GPX4 hamującego ferroptozę w neuronach powoduje zwyrodnienie i paraliż neuronów ruchowych [143]. Natomiast nadekspresja GPX4 u zmutowanych myszy SOD1G93A ALSmodel spowalnia postęp choroby [172]. Co więcej, badania nad inhibitorami ferroptozy, takimi jak CuII(atsm), wykazały ostatnio pozytywne wyniki badań I fazy u pacjentów z ALS [173].

5.4. Choroba Huntingtona

Pojawiają się dowody dotyczące udziału ferroptozy w patologii HD [174]. Co najważniejsze, obrazowanie MRI pacjentów z HD ujawniło zwiększone odkładanie się żelaza w kilku obszarach mózgu [175], a inhibitory ferroptozy, takie jak ferrostatyna-1, wywierają pozytywny wpływ na zwierzęce modele HD [176]. Mechanizm powiązania ekspresji tego białka z indukcją ferroptozy może obejmować interakcje z błoną zewnętrzną mitochondriów i zaburzenia homeostazy wapnia [177], zwiększoną fragmentację mitochondriów [178] i zaburzony import białek mitochondrialnych [179]. Dodatkowo, które mogą zakłócać endocytozę żelaza, prowadząc w ten sposób do jego zwiększonej akumulacji [180].

6. Wnioski

Brak równowagi redoks w OUN, pochodzący ze źródeł mitochondrialnych i/lub ER, wpływa na funkcjonowanie komórek nerwowych, zarówno pod względem żywotności, jak i reaktywności prozapalnej. W rezultacie może wywołać śmierć komórek nekroptotycznych. Od czasu uznania, że ​​ferroptoza ma duże znaczenie w leczeniu kilku chorób neurodegeneracyjnych, wzbudziła ona duże zainteresowanie jako szansa na opracowanie metod leczenia nieuleczalnych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD, PD ALS i HD. Podjęto już znaczne wysiłki w celu opracowania małocząsteczkowych inhibitorów ferroptozy, szczególnie wskazanych w leczeniu ALS, PD i AD [137,173,181].

Wkład autorów: JK i GG opisali recenzję; GG koordynował pisanie, napisał wstęp i zakończenie oraz część AD, zredagował jej pierwszą wersję i narysował ilustrację; VH i Š.L. napisał pierwszą wersję o chorobie Parkinsona, MJ o ALS, a MHK o ferroptozie; JK zredagował pierwszą i ostatnią wersję rękopisu. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to zostało sfinansowane przez Akademię Fińską, grant nr 334525 (JK), Fundację SigridJusélius (Š.L.) oraz Fundację Jane i Aatos Erkko (Š.L.).

Podziękowania: Finansowanie w ramach otwartego dostępu zapewnione przez Uniwersytet w Helsinkach.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Referencje

1. Koch, RE; Buchanan, Kalifornia; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, Dania; Hill, Georgia; Kaptur, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM; Noble, DW; i in. Integracja mitochondrialnego metabolizmu tlenowego z ekologią i ewolucją. Trendy Ekol. Ewolucja 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, Ph; Koistinaho, J. DeleteriousRola dysmutazy ponadtlenkowej w mitochondrialnej przestrzeni międzybłonowej. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef] [PubMed]

3. Pereverzev, MO; Wygodina, telewizja; Konstantinow, AA; Skulachev, wiceprezes Cytochrom c, idealny przeciwutleniacz. Biochemia. Towarzystwo Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, Ha; Belikova, NA; Kaprałow, O.; Tyurina, YY; Tyurin, Wirginia; Jiang, J.; Stoyanovsky, Da; Wipf, P.; Kochanek, PM; i in. Relacje cytochromu c/kardiolipiny w mitochondriach: pocałunek śmierci. Bezpłatny radyk. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Transdukcja sygnału przez reaktywne formy tlenu. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [Odniesienie]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Mitochondrialny nadtlenek wodoru pozytywnie reguluje wydzielanie neuropeptydów podczas wywołanej dietą aktywacji odpowiedzi na stres oksydacyjny. Nat. komuna. 2021, 12, 2304. [Odn.Krzyż]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Ty, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, CS.-S.; Lee, K.-J. Terapeutyczne skutki wdychania gazowego wodoru na neurotoksyczność wywołaną trimetylocyną i zaburzenia poznawcze w modelu myszy C57BL/6. Wewnętrzne J. Mol. Nauka. 2021, 22, 13313. [Odn.Krzyż]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Mechanizm stresu oksydacyjnego w neurodegeneracji. Tlenek. Med. Komórka. Longev. 2012, 2012, 428010. [Odn. krzyżowe]

9.Casley, CS; Canevari, L.; Ziemia, JM; Clark, J.B.; Sharpe, MA -Amyloid hamuje zintegrowane oddychanie mitochondrialne i aktywność enzymów kluczowych. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [Odniesienie]

10. Sukhorukov, V.; Woronkow, D.; Baranich, T.; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Upośledzona mitofagia w neuronach i komórkach glejowych podczas starzenia się i zaburzeń związanych z wiekiem. Wewnętrzne J. Mol. Nauka. 2021, 22, 10251. [Odn.Krzyż]

For more information:1950477648nn@gmail.com