Pełna interpretacja mechanizmu HIF-PHI

Przewlekła choroba nerek (CKD) stała się główną chorobą przewlekłą, która szkodzi Chinom i światu. Najnowsze dane pokazują, że liczba chorych na PChN w Chinach przekracza 82 miliony [1]. Jako częsty objaw kliniczny u pacjentów z chorobą nerek, niedokrwistość jest nie tylko ważnym powikłaniem choroby nerek, ale także częstą chorobą współistniejącą. Jej występowanie i rozwój poważnie wpływają na stan zdrowia pacjentów chorych na nerki. Jakość życia sprzyja także postępowi choroby nerek oraz zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu [2].

Kliknij, aby Cistanche na chorobę nerek

W przeszłości środki stymulujące erytropoezę (ESA) i żelazo były stosowane klinicznie głównie w leczeniu niedokrwistości nerek. Jednakże odsetek pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących hemoglobiny jest nadal niski i istnieje pilna potrzeba opracowania skuteczniejszych i wygodniejszych leków w praktyce klinicznej. W ostatnich latach pomyślny rozwój czynnika indukowanego hipoksją, inhibitora hydroksylazy prolilowej (HIF-PHI), po 30 latach nadał nowy kierunek w dziedzinie innowacyjnych leków terapeutycznych do leczenia globalnej niedokrwistości nerek i otworzył nową erę w leczeniu niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek pacjenci. era.

Sytuacja jest ponura i należy ulepszyć standaryzowane leczenie

Niedokrwistość nerkowa odnosi się do niedokrwistości spowodowanej różnymi chorobami nerek, która prowadzi do bezwzględnego lub względnego niedostatecznego wytwarzania erytropoetyny (EPO) i toksyn mocznicowych, które wpływają na produkcję i długość życia czerwonych krwinek. Od dłuższego czasu częstość występowania anemii u pacjentów z PChN w moim kraju jest znacznie wyższa niż w populacji ogólnej. W miarę pogarszania się czynności nerek u pacjentów zwiększa się częstość występowania niedokrwistości nerek, a stopień niedokrwistości również się pogarsza. Ogólna częstość występowania niedokrwistości u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w moim kraju wynosi 28,5%-72.0%, a częstość występowania niedokrwistości u pacjentów dializowanych sięga nawet 91,6%{{ 7}},2%[2].

Chociaż liczba pacjentów z niedokrwistością pozostaje wysoka, diagnoza kliniczna i stan leczenia niedokrwistości nerek w Chinach nadal nie są optymistyczne. Zgodnie z „Wytycznymi praktyki klinicznej w zakresie diagnostyki i leczenia niedokrwistości nerek w Chinach” [2], docelową hemoglobiną (Hb) w leczeniu pacjenta jest Hb większe lub równe 110 g/l, ale nie większe niż 130 g/l. Jednakże wyniki badania z 2016 roku [3] wykazały, że spośród 2420 niedializowanych chińskich pacjentów z PChN tylko 39,8% pacjentów z anemią otrzymywało EPO, a 27,1% pacjentów otrzymywało terapię żelazem. Po leczeniu poziom Hb osiągnął 110–120 g/ Tylko 8,2% pacjentów miało poziom L, co pokazuje, że w Chinach nadal jest wiele do zrobienia w zakresie diagnostyki i leczenia niedokrwistości nerkowej.

Przyczyną tego dylematu klinicznego może być z jednej strony niewystarczająca systematyczna ocena niedokrwistości nerek i nieuzasadnione zażywanie narkotyków. Z drugiej strony tradycyjne leki lecznicze mają również pewne ograniczenia, takie jak słabe wchłanianie i wykorzystanie żelaza podawanego doustnie. Niski, długoterminowy odsetek odpowiedzi i odsetek docelowy są niewystarczające [12,13]; stosowanie dużych dawek ESA może prowadzić do podwyższenia ciśnienia krwi, udaru mózgu i zwiększonego ryzyka progresji nowotworu, przy czym im wyższa dawka, tym większe ryzyko [14].

Dlatego standaryzacja diagnostyki i leczenia niedokrwistości nerkowej oraz promowanie racjonalnego stosowania leków u pacjentów z niedokrwistością nerkową ma kluczowe znaczenie dla poprawy stanu klinicznego. Ponadto terapia ESA i żelazem, jako tradycyjne metody leczenia niedokrwistości nerek, nie są w stanie kompleksowo regulować wielu szlaków rozwoju niedokrwistości nerek. Pilnym problemem klinicznym jest także opracowanie leków o innowacyjnych mechanizmach, które będą w stanie skutecznie i wygodnie leczyć niedokrwistość nerkową. pytanie.

Mechanizm Nagrody Nobla, pełna interpretacja ścieżki HIF

Czynnik indukowany hipoksją (HIF) nie jest nowością w społeczności akademickiej. Już w latach 90. XX wieku [15] HIF odkryto w niedotlenionych komórkach raka wątroby. W 2019 r. trzech naukowców otrzymało Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za wybitny wkład w odkrycie i wyjaśnienie „komórkowego wykrywania i adaptacji tlenu”.

Jako kluczowy złożony dimeryczny czynnik transkrypcyjny w organizmie człowieka, zaangażowany w regulację komórek i efektywność transportu tlenu, HIF składa się z podjednostki (HIF-) i podjednostki (HIF-) [16]. Indukuje komórki docelowe poprzez aktywację dalszych szlaków sygnałowych. Ekspresja genów, w tym erytropoeza, procesy angiogenezy itp. HIF powszechnie występuje w organizmie w warunkach niedotlenienia i utrzymuje homeostazę wewnętrznego środowiska organizmu. Ma ważne znaczenie biologiczne w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych, takich jak nowotwory, anemia, reakcja zapalna, niedokrwienie serca i mózgu oraz rozwój embrionalny.

Naukowcy odkryli, że HIF-1 inicjuje ekspresję genów w środowisku niedotlenionym, a gdy komórki przechodzą do warunków hiperoksyjnych, ilość HIF-1 gwałtownie spada (patrz ryc. 2). Dzieje się tak dlatego, że w środowisku normoksycznym białko genu supresorowego nowotworu powszechne w zespole Hippela-Lindaua (VHL) wiąże się z HIF-1, składnikiem HIF, i kieruje jego ubikwitynacją i degradacją [17]. Dalsze badania wykazały, że w środowisku normoksycznym atom tlenu będzie łączyć się z atomem wodoru proliny przy udziale hydroksylazy prolilowej (PHD) tworząc grupę hydroksylową. Po usunięciu tej proliny HIF – ubikwitynacja 1 zostanie zahamowana [18].

W warunkach niedotlenienia aktywność PHD zostanie zahamowana, zwiększając poziom HIF-1 i sprzyjając regulacji w górę EPO i innych powiązanych czynników. Naukowcy odkryli, że leki HIF-PHI mogą symulować reakcję fizjologiczną organizmu podczas niedotlenienia, hamować aktywność PHD, stabilizować poziom HIF, szybko i odwracalnie indukować zwiększenie ekspresji HIF i promować tworzenie stabilnych dimerów między HIF- i HIF - . , aktywuje HIF i indukuje ekspresję docelowego genu, promuje endogenną produkcję EPO, zwiększa ekspresję receptora EPO, wspomaga wchłanianie żelaza w dwunastnicy, poprawia wchłanianie i wykorzystanie żelaza, skutecznie wspomaga erytropoezę, a tym samym łagodzi anemię.

Badania potwierdzają, że aktywacja HIF może być korzystna

Istnieją również wcześniejsze badania obserwacyjne [20], w których porównywano wyniki leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą nerek na obszarach położonych na dużych i niskich wysokościach oraz oceniano wyniki leczenia niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w czterech kategoriach wysokości, w tym stopień wykorzystania ESA i suplementów żelaza, oraz odsetek pacjentów z nich korzystających.

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z obszarami położonymi na niskich wysokościach (0-1499 stóp nad poziomem morza) odsetek pacjentów otrzymujących terapię ESA i żelazem na obszarach położonych na dużych wysokościach (na wysokości większej lub równej 4500 stóp) zmniejszył się odpowiednio o 13,9% i 10,1%, a przeciętna liczba pacjentów na obszarach wysokogórskich miała wyższy poziom Hb; jeśli chodzi o dawkowanie leku, pacjenci przebywający na dużych wysokościach stosowali mniejsze dawki ESA, natomiast nie stwierdzono istotnej różnicy w dawkowaniu żelaza. Wynik ten sugeruje, że pomimo mniejszego stosowania ESA u pacjentów przebywających na dużych wysokościach, wyższe osiągnięte przez nich stężenie Hb nie wynika ze zwiększonej dożylnej terapii żelazem.

Warto wspomnieć, że badacze odkryli monotonnie rosnący związek pomiędzy większą wysokością a mniejszą częstością występowania hiporeakcji ESA. Częstość występowania zmniejszonej odpowiedzi ESA u pacjentów przebywających na dużych wysokościach była prawie 50% mniejsza niż u pacjentów na mniejszych wysokościach (3,5% vs. 7,6%), odpowiednio średni i mediana wskaźnika oporności na EPO (ERI) stopniowo malały wraz ze wzrostem wysokości.

Naukowcy sugerują, że lepsze wyniki leczenia anemii u pacjentów przebywających na większych i niższych wysokościach mogą wynikać z potencjalnie korzystnego wpływu aktywacji HIF na dużych wysokościach. Aktywacja HIF endogennie zwiększa syntezę EPO poprzez mobilizację żelaza z zbiorników magazynujących, zmniejszając w ten sposób zapotrzebowanie na leki na anemię u pacjentów objętych badaniem mieszkających na dużych wysokościach.

streszczenie

Standaryzacja diagnostyki i leczenia niedokrwistości nerek w Chinach zawsze była poważnym problemem klinicznym wymagającym pilnego rozwiązania. Jednakże występowanie niedokrwistości nerek jest spowodowane wieloma czynnikami. Samo uzupełnienie ESA i/lub żelaza nie jest w stanie kompleksowo regulować i rozwiązywać różnych problemów. HIF-PHI, który ma wiele mechanizmów, może endogennie promować wytwarzanie fizjologicznych stężeń EPO, indukować erytropoezę i utrzymywać poziomy EPO [21]. Obecnie jest to zalecane w wielu wytycznych/konsensusie w leczeniu niedokrwistości nerkowej [2,21, dwadzieścia dwa]. Wierzymy, że pojawienie się i ustandaryzowane zastosowanie kliniczne innowacyjnych leków HIF-PHI może przynieść nowe możliwości i korzyści pacjentom z niedokrwistością nerkową!

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, m.innerkachoroba. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ nanerkazdrowie.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, odnosi się do stanu, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.