Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · Zoe Blaarike6 · Francesco

Przyjęto: 26 listopada 2021

© Autor (autorzy), na wyłącznej licencji Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche może poprawić czynność nerek

Abstrakcyjny

TłoOdpornyinhibitory punktów kontrolnych (ICI) stanowią standard opieki jako leczenie pierwszego lub drugiego rzutu u pacjentów z:nerkowyrak komórkowy (RCC). Inhibitory pompy protonowej (PPI) są jednymi z najczęściej przepisywanych leków na świecie i wiadomo, że wpływają na mikrobiotę jelitową, która zyskuje zainteresowanie w związku z wynikami leczenia pacjentów z ICI.

Cel Celem tego badania była ocena wpływu IPP na wyniki leczenia chorych na RCC otrzymujących immunoterapię. Pacjenci i metody Zebraliśmy retrospektywnie dane od pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymali połączenie ipilimumabu i niwolumabu w leczeniu pierwszej linii (Kohorta 1) lub niwolumab w monoterapii w leczeniu drugiej lub trzeciej linii (Kohorta 2) z pięciu międzynarodowych ośrodki specjalizujące się w leczeniu RCC. Zebrano dane dotyczące charakterystyki kliniczno-patologicznej, stosowania PPI i wyników leczenia ICI. Punktami końcowymi badania były odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji (PFS) i przeżycie całkowite (OS).

Wyniki Dwustu osiemnastu pacjentów (71 procent mężczyzn, mediana wieku 61 lat) zostało włączonych do analizy, 62 w kohorcie 1 (w tym 25 pacjentów otrzymujących PPI) i 156 w kohorcie 2 (w tym 88 pacjentów otrzymujących PPI) i poddano obserwacji przez medianę 42 miesięcy. W kohorcie 1 nie zaobserwowano różnic w ORR (48% vs 57%; p=0,203), PFS (12,2 vs 8,5 miesiąca; p=00,928), lub OS (nie osiągnięto [NR] vs 27,3 miesiąca; p=0,84). W kohorcie 2 nie zaobserwowano różnic w ORR (32% vs 28%; p=0,538), PFS (6,7 vs 9,{0 miesięcy; p=0,799), lub OS (16.0 vs 26,0 miesięcy; p=0,324).

Wnioski U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym jednoczesne stosowanie PPI nie wydaje się wpływać na wyniki przeżycia po zastosowaniu ICI, ani w terapii skojarzonej, ani w monoterapii.K

Kluczowe punkty

Zbadaliśmy wpływ inhibitorów pompy protonowej (PPI) na wyniki klinicznenerkowypacjentów z rakiem komórkowym (RCC) otrzymujących immunoterapię.

Zgodnie z naszymi wynikami, PPI nie wydają się mieć wpływuodpornyaktywność inhibitora punktów kontrolnych u pacjentów z RCC, co jest zgodne z niektórymi wcześniej dostępnymi danymi.

1. Wstęp

NerkowyCzęstość występowania raka z komórek (RCC) wzrasta, z około 76,000 nowymi przypadkami oszacowanymi w 2021 r. w Stanach Zjednoczonych (USA) [1, 2].Odpornyinhibitory punktów kontrolnych (ICI) stanowią nowy standard leczenia w leczeniu przerzutowego RCC, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym, a szybko zmieniający się krajobraz terapii systemowej w RCC skłonił klinicystów do rozważenia rozszerzenia immunoterapii na wcześniejsze etapy choroby (na przykład w leczeniu adiuwantowym). Stwierdzono, że kilka kombinacji opartych na odporności, w tym blokada podwójnego punktu kontrolnego (niwolumab plus ipilimumab) lub ICI plus inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) (pembrolizumab plus aksytynib, awelumab plus aksytynib, niwolumab plus kabozantynib, pembrolizumab plus lenwatynib) związane z korzystnymi wynikami leczenia pierwszej linii [3–7]. W następstwie wyników tych łączonych podejść leczenie pierwszego rzutu przerzutowego RCC zostało zrewolucjonizowane, ale porównania między tymi opcjami terapeutycznymi nie są dostępne; w ten sposób proces podejmowania decyzji uwzględnia kilka czynników prognostycznych i klinicznych [8–10]. W późniejszych liniach leczenia monoterapia niwolumabem przewyższała ewerolimus, stając się tym samym jedną z głównych strategii leczenia pacjentów leczonych wstępnie [11].

Mikrobiota jelitowa składa się z szerokiego spektrum bakterii i mikroorganizmów, które fizjologicznie bytują w przewodzie pokarmowym i regulują szereg funkcji, w tym metabolizm leków, a także aktywność i toksyczność związków przeciwnowotworowych [12]. Dowody przedkliniczne i kliniczne wskazują, że aktywność ICI może być modyfikowana przez mikroflorę żołądkowo-jelitową. W rzeczywistości kilka retrospektyw i kilka badań prospektywnych wykazało, że leczenie antybiotykami może wpływać na skuteczność ICI poprzez zmianę normalnego mikrośrodowiska bakteryjnego, a w konsekwencjiodpornyaktywność systemu [13–15].

Inhibitory pompy protonowej (PPI), szeroko stosowane w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, w tym w przypadku refluksu żołądkowo-przełykowego lub wrzodów żołądka, działają poprzez modyfikację kwasowości żołądka poprzez hamowanie pomp wodorowo-potasowych, a następnie hamują produkcję kwasu [16]. Ta dysregulacja pH żołądka prowadzi do modyfikacji mikroflory jelitowej ze zmniejszoną różnorodnością alfa. W szczególności wskazano, że stosowanie IPP może prowadzić do zwiększonej częstości występowania Lactobacillales (zwłaszcza Streptococcaceae), Actinobacteria (zwłaszcza Actinomycetales) i Clostridiales (zwłaszcza Ruminococcaceae) [17, 18]. Ten zmieniony skład mikroflory może prowadzić nie tylko do zwiększonego ryzyka infekcji Clostridium difcile, ale także do zmodyfikowanej odpowiedzi na ICI z powodu zmianyodpornyodpowiedź systemu. Co więcej, ilościowa metagenomika próbek kału pacjentów dostarczyła dowodów na to, że niektóre gatunki bakterii wydają się być bardziej immunogenne, wywołując wyższyodpornyodpowiedzi, takich jak Bifidobacterium, Akkermansia i Bacteroides [13, 19, 20]. W szczególności obecność Akkermansia muciniphila koreluje z korzystnym rokowaniem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub RCC [13]. Przeprowadziliśmy badanie retrospektywne, aby przeanalizować wpływ PPI na przeżycie pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w pierwszej linii leczenia lub niwolumabem w monoterapii w drugiej lub trzeciej linii.

2 pacjentów i metody

2.1 Badana populacja

Przeanalizowaliśmy retrospektywnie dane od pacjentów w wieku 18 lat lub więcej z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem RCC i histologicznie lub radiologicznie potwierdzoną chorobą przerzutową, leczonych skojarzeniem niwolumabu pierwszego rzutu z ipilimumabem lub niwolumabem jako drugiego lub trzeciego terapia liniowa. To międzynarodowe, rzeczywiste badanie zebrało dane z pięciu instytucji z Włoch i USA zaangażowanych w leczenie zaawansowanego RCC (Bolonia — Włochy; Macerata —

Włochy; Nowy Orlean — USA; Padwa – Włochy; Meldola — Włochy).

Zebrane dane obejmowały dane od 1 stycznia 2010 r. do 21 lipca 2021 r. Retrospektywnie wyodrębniliśmy dane z wykresów papierowych i elektronicznych. Dla każdej instytucji utworzyliśmy bazę danych i zebraliśmy dane pacjentów dotyczące histologii, stanu nefrektomii, początkowego stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), kryteriów International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), lokalizacji przerzutów i współistniejącego PPI posługiwać się. Z naszej analizy wykluczono pacjentów bez wystarczających danych dotyczących oceny guza lub odpowiedzi na leczenie.

Badaną populację podzielono na dwie kohorty: kohorta 1 obejmowała pacjentów otrzymujących skojarzenie niwolumab plus ipilimumab jako terapię pierwszego rzutu, a kohorta 2 składała się z pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii jako terapię drugiej lub trzeciej linii.

Jako terapię pierwszego rzutu podawano niwolumab (3 mg na kilogram masy ciała) plus ipilimumab (1 mg/kg) dożylnie co 3 tygodnie w czterech dawkach, a następnie niwolumab (3 mg/kg) co 2 tygodnie. U pacjentów otrzymujących immunoterapię drugiego lub trzeciego rzutu stosowano monoterapię niwolumabem w dawce 240 mg tłuszczu co 2 tygodnie lub 480 mg co miesiąc. Przerwy w leczeniu przeprowadzono zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) w zależności od rodzaju i nasilenia zdarzeń niepożądanych. Leczenie kontynuowano do momentu pojawienia się dowodów klinicznej lub radiologicznej progresji guza w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI), niedopuszczalnej toksyczności lub zgonu. Kontrolę prowadzono przez okresowe badania fizykalne i laboratoryjne co 4–6 tygodni. Obrazowanie wykonywano zgodnie ze standardowymi procedurami miejscowymi co 8–12 tygodni.

Informacje dotyczące terapii PPI jako leku towarzyszącego były pobierane z dokumentacji medycznej i zbierane podczas każdej wizyty klinicznej. Podawanie PPI rozpoczęto przed lub jednocześnie z rozpoczęciem ICI; pacjenci, którzy rozpoczęli IPP w trakcie immunoterapii, zostali wykluczeni z badania. W przypadku braku lub niepełnej informacji pacjenci byli wyłączani z badania.

Badanie zostało zatwierdzone przez lokalne komisje ds. przeglądu instytucji i zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (aktualizacja szósta, 2008 r.).

2.2 Punkty końcowe badania

Obrazowanie radiologiczne guza wykonano w oparciu o kryteria RECIST 1.1 [21]. Dane dotyczące odpowiedzi guza (całkowite lub częściowe odpowiedzi, stabilna lub postępująca choroba) zostały zebrane i przeanalizowane. Przeżycie wolne od progresji (PFS) zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia leczenia do progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Pacjenci bez progresji nowotworu lub śmierci lub utracony z obserwacji w momencie analizy zostali ocenzurowani w ostatnim terminie obserwacji. Przeżycie całkowite (OS) zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia terapii do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

2.3 Analiza statystyczna

Do oszacowania PFS i OS zastosowano metodę Kaplana-Meiera z 95-procentowymi przedziałami ufności (CI) Rothmana, natomiast porównania przeprowadzono za pomocą testu log-rank. Analizę jednowymiarową przeprowadzono za pomocą modeli proporcjonalnych hazardów Coxa. Do porównania kategorycznych punktów końcowych zastosowano test chi-kwadrat, a poziomy istotności ustalono na wartość 0.05, przy czym wszystkie wartości p były dwustronne. MedCalc w wersji 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) do analizy statystycznej.

3. Wyniki

3.1 Badana populacja

Do naszej analizy włączono dwustu osiemnastu pacjentów. Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres 29–83); 154 pacjentów (71 procent) to mężczyźni. Histologia guza obejmowała głównie jasną komórkę (177, 81 procent); histologia guza u 41 pacjentów z niejasnokomórkowym RCC była brodawkowatym typu I i II (16 pacjentów), jasnokomórkowym RCC z różnicowaniem sarkomatoidalnym (11 pacjentów), chromofobem (6 pacjentów), translokacją XP11.3 (1 pacjenta) i niesklasyfikowane (7 pacjentów). Liczba miejsc przerzutowych wynosiła dwa lub więcej u 147 pacjentów (62 procent). Najczęstszymi miejscami przerzutów były płuca (62 proc.), węzły chłonne (47 proc.) i kości (30 proc.). Zgodnie z kryteriami IMDC 22 pacjentów (10 procent) miało korzystne ryzyko, 146 (67%) średnie ryzyko, a 50 (23%) miało cechy niskiego ryzyka. Charakterystykę pacjentów podsumowano w Tabeli 1.

Kohorta 1 obejmowała 62 pacjentów, którzy otrzymywali kombinację niwolumabu z ipilimumabem jako terapię pierwszego rzutu, natomiast kohorta 2 obejmowała 156 pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab w monoterapii w drugim (71%) lub trzecim (29 procent) ustawieniu. Łącznie 113 pacjentów (52 procent) otrzymało jednocześnie PPI; z nich 25 (22%) znajdowało się w kohorcie 1, a 88 (78%) w kohorcie 2. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie cech kliniczno-patologicznych między pacjentami otrzymującymi jednocześnie PPI w obu kohortach (Tabela 1).

3.2 Odpowiedź na terapię

Sto trzech pacjentów (46%) nie żyło w momencie odcięcia danych. W kohorcie 1 19 pacjentów (30 procent) otrzymywało trwające leczenie w momencie odcięcia danych, podczas gdy 22 (35%) i 5 pacjentów (8 procent) otrzymywało odpowiednio leczenie drugiej lub trzeciej linii (Tabela 1). ). Zaobserwowaliśmy 33 częściowe odpowiedzi (53 procent), 12 stabilnych chorób (19 procent) i 17 postępujących chorób (28%) jako najlepszą odpowiedź guza, z ORR 53 procent i wskaźnikiem kontroli choroby (DCR) 72 procent. Częściowe odpowiedzi na skojarzenie niwolumabu z ipilimumabem zaobserwowano u 12 z 25 pacjentów otrzymujących jednocześnie PPI (48 procent) i u 21 z 37 pacjentów nieotrzymujących PPI (57 procent), chociaż nie była to statystycznie istotna różnica (p { {27}}.203).

W kohorcie 2 42 pacjentów (30 procent) kontynuowało leczenie w momencie odcięcia danych; 43 pacjentów (28%) leczonych niwolumabem jako terapię drugiej linii otrzymało kolejne terapie trzeciej linii (tab. 1). W sumie zarejestrowaliśmy 47 odpowiedzi częściowych (30 proc.), 37 (34 proc.) z nich w drugiej linii i 10 (22 proc.) w trzeciej linii. Chorobę stabilną zaobserwowano u 48 pacjentów (31 procent), 31 (32 procent) z niwolumabem jako drugą linią i 17 (37 procent) jako terapią trzecią. Choroba progresywna była najlepszą odpowiedzią guza u 50 pacjentów, 31 (34%) w drugiej i 19 (41%) w trzeciej linii. Częściowe odpowiedzi zgłoszono u 28 z 88 pacjentów otrzymujących jednocześnie PPI (32 procent) oraz u 19 z 68 pacjentów nie otrzymujących PPI (28 procent); różnica ta nie była istotna statystycznie (p=00,538).

3.3 Analiza przeżycia

Mediana czasu obserwacji od rozpoznania RCC wyniosła 42,1 miesiąca (zakres 35,0−159,1). Mediana OS od początku leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem wyniosła 27,3 miesiąca (95% CI 17,8−28,1). Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy pacjentami z lub bez PPI (nie osiągnięto [NR], 95% CI NR-NR vs 27,3 miesiąca, 95% CI 17,3−28,1; p=0,842, Ryc. 1). W analizie jednoczynnikowej jedynie kryteria IMDC były predyktorami OS, natomiast

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, inhibitory pompy protonowej PPI, RCCnerkowyrak komórkowy

jednoczesne podawanie PPI nie było skorelowane z wynikami pacjentów (p=0,842, Tabela 2).

W kohorcie 1 mediana PFS od początku leczenia niwolumabem z ipilimumabem wyniosła 10,4 miesiąca (95% CI 5,9–21,5). Jeśli chodzi o OS, nie zaobserwowano znaczących różnic pomiędzy pacjentami ze współistniejącymi PPI lub bez (12,2 miesiąca, 95% CI 2,3-16,3 vs 8,5 miesiąca, 95% CI 5,8-21,5; p=0,928, Ryc. 1) . W analizie jednowymiarowej nie stwierdzono żadnych czynników istotnie skorelowanych z PFS (tab. 2).

Ryc. 1 Przeżycie całkowite i przeżycie bez progresji choroby u pacjentów z mRCC leczonych niwolumabem w pierwszej linii z ipilimumabem (Kohorta 1) na podstawie założenia współistniejących PPI. przerzuty mRCCnerkowyrak komórkowy, inhibitory pompy protonowej PPI

W kohorcie 2 mediana OS wyniosła 20,8 miesiąca (95% CI 12,6−26,8). Ponadto wyniósł 16,0 miesięcy (95% CI 9,4−23,5) u pacjentów otrzymujących jednocześnie PPI i 26,0 miesięcy (95% CI 14,5−47,0) u pacjentów nieotrzymujących PPI (p { {22}}.324, ryc. 2). W analizie jednowymiarowej jedynie korelacja między kryteriami IMDC a OS zbliżała się do istotności (p=00,068, Tabela 3).

Mediana PFS wyniosła 7,1 miesiąca (95% CI 4,6–61,1) i była istotnie dłuższa u pacjentów z histologią jasnokomórkową (8,9 miesiąca, 95% CI 6,1–61,1 vs 4,6 miesiąca, 95% CI 2,8–45,5; p {{ 22}}.004, Rys. S1 w elektronicznym materiale uzupełniającym). Podobnie jak w kohorcie 1, nie stwierdzono znaczących różnic między pacjentami z jednoczesnym stosowaniem PPI lub bez niego (6,7 miesiąca, 95% CI 4,6-61,5 vs 9,0 miesięcy, 95% CI 3,7-45,5; p=0,799, ryc. 2). W analizie jednoczynnikowej histologia RCC była istotnie związana z PFS (p=0,004), podczas gdy współistniejące PPI i inne analizowane czynniki nie były skorelowane (Tabela 3).

4. Dyskusja

Oceniliśmy wpływ stosowania PPI na leczenie ICI u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym i wykazaliśmy, że u pacjentów leczonych skojarzonym ICI lub monoterapią nie było różnicy pod względem OS, PFS i ORR pomiędzy pacjentami z lub bez jednoczesnego stosowania PPI .

IPP są szeroko stosowane w praktyce klinicznej w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, a także objawów pojawiających się podczas leczenia przeciwnowotworowego, w tym dyspepsji polekowej lub wywołanej nowotworem. Wykazano, że hipochlorhydria indukowana przez PPI zmienia mikrobiotę jelitową poprzez zmniejszenie jej różnorodności alfa, co z kolei wiąże się ze zmniejszoną korzyścią z ICI w wielu typach raka [17]. W codziennej praktyce klinicznej zastosowanie antybiotyków w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia wiązało się z gorszymi rokowaniami u pacjentów z różnymi typami nowotworów i otrzymujących ICI, co potwierdza negatywną rolę prognostyczną leków zmieniających mikrobiotę w tym zestawie - tonowanie [14]. Rzeczywiście, rola IPP w aktywności ICI u pacjentów

Ryc. 2 Przeżycie całkowite i przeżycie bez progresji choroby u pacjentów z mRCC leczonych niwolumabem w monoterapii jako leczenie drugiej lub trzeciej linii (Kohorta 2) w oparciu o założenie współistniejących PPI. przerzuty mRCCnerkowyrak komórkowy, inhibitory pompy protonowej PPI

w

z różnymi guzami litymi był szeroko badany w seriach retrospektywnych, chociaż wyniki były mieszane [22–27]. Co ciekawe, analiza danych indywidualnych uczestników z badań IMvigor 210 [28] i IMvigor 211 [29] z monoterapią atezolizumabem u 1360 pacjentów z rakiem urotelialnym wykazała, że ​​stosowanie PPI było związane z gorszym OS w

chorych otrzymujących atezolizumab, ale nie otrzymujących chemioterapii, co sugeruje negatywny wpływ IPP na wyniki leczenia chorych na raka urotelialnego leczonych ICI [30].

Wpływ IPP był wcześniej badany u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym leczonych TKI, co przez wiele lat było standardem leczenia. Również w tej populacji PPI nie wydają się wpływać na odpowiedź na leczenie, mimo że TKI są lekami doustnymi, w przypadku których pH żołądka odgrywa kluczową rolę w procesie wchłaniania [31]. Podobnie jak u pacjentów z rakiem urotelialnym [30], zmiany składu mikroflory jelitowej spowodowane przez TKI i antybiotyki negatywnie wpływały na wyniki ICI u pacjentów z RCC w serii retrospektywnej [32]. Niemniej jednak Kulkarni i in. badali rolę antybiotyków i PPI w wynikach leczenia odpowiednio 148 i 55 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i RCC, którzy otrzymali leczenie ICI [25]. Chociaż stwierdzono, że stosowanie antybiotyków wpływa na PFS, stosowanie PPI nie miało wpływu na wyniki. Co więcej, niedawna metaanaliza przeprowadzona przez Li i współpracowników na temat wpływu PPI na wyniki ICI, która obejmowała pięć badań obejmujących łącznie 1167 pacjentów onkologicznych, nie wykazała wpływu stosowania PPI na OS lub PFS [33]. Zebrane do analizy badania obejmowały pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, czerniakiem, RCC i innymi nowotworami, które prezentowały odmienne wyniki [33–38]. Pomimo włączenia pacjentów z różnymi typami guzów i tylko niewielkiej podgrupy pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, wyniki te są zgodne z wynikami niniejszego badania i potwierdzają nasze ustalenia w większej populacji.

Głównymi mocnymi stronami naszego badania są duża liczebność próby składającej się wyłącznie z pacjentów z RCC, a także poziom wiedzy specjalistycznej na temat nowotworów złośliwych RCC w zaangażowanych ośrodkach onkologicznych.

Ograniczenia naszego badania wynikają głównie z jego retrospektywnego charakteru. Po pierwsze, nie przeprowadziliśmy scentralizowanego przeglądu obrazowania radiologicznego i histologii; ponadto nie zebrano danych dotyczących jednoczesnego stosowania leków innych niż IPP, które mogłyby wpływać na skuteczność immunoterapii (np. antybiotyków). Populacja kohorty 1 była ograniczona i obejmowała jedynie 62 pacjentów ze względu na stosunkowo niedawne wprowadzenie do praktyki klinicznej połączenia niwolumabu z ipilimumabem. Wreszcie, nie było wcześniejszego oszacowania wielkości próby, która byłaby potrzebna do oceny hipotezy, że stosowanie PPI może zmienić skuteczność ICI u pacjentów z RCC. Opierając się na tych przesłankach, brak znaczącego efektu może po prostu świadczyć o tym, że wielkość próby i moc statystyczna nie były wystarczające.

Ponadto innym czynnikiem, o którym należy pamiętać i który powinien zostać zbadany w przyszłych szczegółowych badaniach, jest wpływ zmian mikroflory jelitowej spowodowanych stosowaniem PPI na aktywność ICI, biorąc pod uwagę wstępne dowody, że skład mikroflory wydaje się być czynnikiem wpływającym na odpowiedź do immunoterapii. W tym zakresie analizy metagenomiczne mogą dodatkowo poszerzyć wiedzę na temat modyfikacji składu bakteryjnego w następstwie stosowania PPI oraz ich korelacji z wynikami klinicznymi pacjentów leczonych immunoterapią.

5. Wniosek

Chociaż pożądana byłaby prospektywna walidacja naszych wyników, nasze badanie sugeruje, że PPI nie wydają się wpływać na aktywność ICI u pacjentów z RCC, co jest zgodne z niektórymi wcześniej dostępnymi danymi. Biorąc pod uwagę szerokie zastosowanie tych leków w leczeniu i zapobieganiu toksyczności i chorobom żołądkowo-jelitowym, wyniki te mogą być przydatne w codziennej praktyce klinicznej klinicystów leczących pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z ICI.

Informacje uzupełniające Wersja online zawiera materiały uzupełniające dostępne pod adresem https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Deklaracje

Finansowanie Do przygotowania tego manuskryptu nie wykorzystano żadnego zewnętrznego finansowania.

Konflikt interesów Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Masłow,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake i Francesco Massari deklarują, że nie mają konfliktu interesów, który mógłby mieć związek z treścią tego rękopisu.

Zgoda etyczna i zgoda na udział Nie jest wymagana. Świadoma zgoda nie była wymagana ze względu na retrospektywny charakter badania.

Dostępność danych i materiałów Dane są dostępne na uzasadnione żądanie.

Dostępność kodu Nie dotyczy.

Wkład autorów Koncepcja i projekt: VM, MS i FM. Przełęcz-

lekcja i montaż danych: VM, MS i FM. Zapewnienie studiów

materiał lub pacjenci: wszyscy autorzy. Analiza i interpretacja danych: MS i FM wykonały analizę danych, wszyscy autorzy zinterpretowali dane.

Pisanie rękopisów: VM, MS i FM. Recenzja wersji roboczej manuskryptu: wszyscy autorzy. Ostateczna akceptacja manuskryptu: wszyscy autorzy. Odpowiedzialny za

wszystkie aspekty pracy: wszyscy autorzy.