Przesłuchy między mikroflorą jelitową a odpornością gospodarza: wpływ na zapalenie i immunoterapię(2)

7.2. Zakażenia żołądkowo-jelitowe

W zależności od kontekstu mikroflora jelitowa może chronić gospodarza lub zwiększać ryzyko infekcji patogenami egzogennymi. Rolę mikrobiomu jako siły ochronnej potwierdzają badania wskazujące, że niedojrzałe mikrobiomy noworodków są bardziej podatne na inwazję patobiontów [222]. Istnieje kilka różnych mechanizmów, dzięki którym komensale mogą zapobiegać kolonizacji przez patogeny i chronić przed infekcjami, w tym konkurowanie o zasoby, uwalnianie bakteriofagów i wytwarzanie metabolitów przeciwdrobnoustrojowych [237–241]. Z drugiej strony wykazano, że metabolity mikrobiomu, takie jak kwas 4-metylobenzoesowy, kwas 3,4-dimetylobenzoesowy, kwas heksanowy i kwas heptanowy, zwiększają uszkodzenie nabłonka okrężnicy, co obserwuje się u enterohemorrhagi E. coli w modelu organ-on-a-chip [223]. Co więcej, supernatant pobrany z komensalnej Escherichia albertii może również zwiększać zjadliwość wywołujących biegunkę gatunków E. coli, powodując wzrost IL za pośrednictwem TLR5-za pośrednictwem TLR-8 i ogólnie zwiększoną odpowiedź prozapalną komórek jelitowych gospodarza [242]. Obecność niektórych komensali i zmiany w składzie mikrobiomu są powiązane z podatnością na infekcje przez organizmy takie jak Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, oporne na wankomycynę Enterococcus spp. i Citrobacter rodentium [238,239,241,243–245]. Jednym z najlepszych przykładów jest CDI, gdzie wrodzone komórki układu odpornościowego są stymulowane przez toksyny C. difficile poprzez inflammasom oraz szlaki sygnałowe TLR4, TLR5 i białka zawierającego domenę oligomeryzacji wiążącej nukleotydy (NOD1) [246,247]. Liczne cytokiny prozapalne (takie jak interleukina (IL)-12, IL-1, IL-18, interferon-gamma (IFN-) i czynnik martwicy nowotworu (TNF)) i chemokiny (MIP-1a, MIP-2 i IL-8) są następnie wytwarzane, co powoduje zwiększoną przepuszczalność błony śluzowej, degranulację komórek tucznych, śmierć komórek nabłonkowych i naciek neutrofilowy [248] . Co ważne, CDI jest zwykle wynikiem zaburzenia mikroflory jelitowej za pośrednictwem antybiotyków [249]. Eliminacja pożytecznych bakterii w jelitach przez niektóre antybiotyki, szczególnie klindamycynę, umożliwia rozwój C. difficile [250], co powoduje zapalenie jelita grubego, a w konsekwencji biegunkę [251,252]. Oprócz dysbiozy mikroflory jelitowej populacje komórek odpornościowych, takie jak komórki wykazujące ekspresję Th17- i IL-17-, mogą sprzyjać nawrotom CDI [253]. Dla porównania, ILC-33-aktywowane IL mogą zapobiegać CDI [254]. Ponieważ ubytek mikroflory jelitowej jest główną przyczyną CDI, interwencje przywracające mikroorganizmy mogą mieć wartość terapeutyczną. Prebiotyki, takie jak błonnik pokarmowy i jego sfermentowane produkty uboczne, tj. SCFA, są możliwymi metodami leczenia CDI. Na przykład błonnik pokarmowy, taki jak pektyna, był w stanie przywrócić eubiozę mikroflory jelitowej (oznaczoną zwiększoną liczbą Lachnospiraceae i zmniejszoną liczbą Enterobacteriaceae) i złagodzić stan zapalny po zapaleniu jelita grubego wywołanym przez C. difficile [255]. Stwierdzono podobnie, że bakteria Clostridium butyricum wytwarzająca maślan chroni przed CDI poprzez zwiększenie liczby neutrofili, komórek Th1 i Th17 we wczesnej fazie infekcji; było to niezależne od sygnalizacji GPR43 i GPR109a [256]. Jak wspomniano w części 6.2, CDI można skutecznie leczyć za pomocą FMT [152]. FMT jest dodatkowo poparte wcześniejszym badaniem, które wykazało, że lek terapeutyczny ekosystemu drobnoustrojów, składający się z 33 szczepów bakteryjnych wyizolowanych z ludzkiego kału, może leczyć oporne na antybiotyki zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile [257]. Warto zauważyć, że podobne obserwacje zaobserwowano, gdy zastosowano terapię ekosystemu drobnoustrojów w leczeniu zakażenia Salmonella typhimurium [258]. Odkrycia te podkreślają, że odpowiednia modulacja mikroflory jelitowej i odpowiedzi immunologicznych jest niezbędna do zapobiegania infekcjom i zwalczania ich.

skutki zaparć – leczą je

7.3. Choroby zapalne jelit

Choroby zapalne jelit (IBD) rozwijają się w wyniku defektów różnych czynników, takich jak środowisko, drobnoustroje jelitowe, układ odpornościowy i czynniki genetyczne. IBD obejmuje przewlekłe zapalenie przewodu pokarmowego. Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) to dwa różne stany kliniczne IBD oparte na cechach histopatologicznych, lokalizacji choroby w przewodzie pokarmowym i objawach [259]. W IBD bakterie mukolityczne i chorobotwórcze degradują barierę śluzową i zwiększają inwazję patogenów do głębokich tkanek jelita [224,260–262]. Zmiany w składzie mikroflory jelitowej są silnie powiązane z rozwojem i postępem IBD. U pacjentów z IBD obserwuje się zmniejszoną populację Firmicutes i ekspansję Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae i Bilophila [263–265]. Ponadto wiele prozapalnych gatunków bakterii jest pokrytych IgA, co widać u pacjentów z IBD i mysich modelach zapalenia jelita grubego [266,267]. Na podstawie dowodów wskazujących, że myszy wolne od zarazków są chronione przed zapaleniem jelita grubego, wydaje się, że drobnoustroje jelitowe odgrywają bezpośrednią rolę w rozwoju IBD [268]. Potwierdza to odkrycie, że wszczepienie drobnoustrojów jelitowych od myszy z IBD myszom wolnym od zarazków spowodowało IBD w tej drugiej grupie [268]. Podobnie matki chore na IBD mogą w zasadzie przenieść „mikroflorę IBD” na potomstwo, co powoduje, że u młodych w okrężnicy występuje zmniejszona różnorodność drobnoustrojów i mniej limfocytów B i Treg z przełączaną klasą [269]. Silny związek między mikroflorą a IBD posunął się do przodu w podejściu metagenomicznym, aby pomóc w lepszej identyfikacji celów diagnostycznych i terapeutycznych [270]. Jako potencjalną metodę leczenia proponuje się FMT, w przypadku której stwierdzono, że leczeni pacjenci z WZJG mają zwiększoną liczebność Faecalibaterium, co odpowiada mniejszej liczbie komórek ROR t + Th17 i większej liczbie komórek Foxp3+ CD4+ Treg [166]. Uważa się również, że podawanie SCFA jest potencjalnym środkiem terapeutycznym dla pacjentów z IBD [271]. Dowody potwierdzające obejmują hamowanie za pośrednictwem maślanu prozapalnych odpowiedzi neutrofilów, tj. NET u myszy z okrężnicą [272]. Istnieją sprzeczne doniesienia co do tego, czy błonnik pokarmowy, prekursor SCFA, może być korzystną interwencją u pacjentów z IBD. Z jednej strony odkryto, że specyficzna mieszanka wielu włókien przeciwdziała zapaleniu jelit poprzez zwiększenie liczby komórek IL-10 i Treg [273]. Z drugiej strony wyniki naszych badań wskazują na dychotomię w reakcjach włókien prebiotycznych u myszy z zapaleniem jelita grubego, gdzie pektyna może łagodzić stany zapalne w porównaniu z inuliną, która pogarsza patologię choroby [274]. Co więcej, nasze badanie sugeruje, że maślan może być szkodliwym metabolitem drobnoustrojów, zwiększając sygnalizację zapalną NLRP3 [274]. Koktajl probiotyczny dla porównania łagodził stany zapalne, zmieniając mikroflorę jelitową na profil przeciwzapalny, który obejmował Akkermansia i Bifidobacterium [275]. Odkrycia te łącznie wskazują, że potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć włókna prebiotyczne i SCFA w IBD przed zastosowaniem ich w klinikach. Oprócz SCFA w IBD biorą udział wtórne kwasy żółciowe. Wykazano, że DCA wywołuje zapalenie jelit [276,277]. Może to być częściowo spowodowane hamowaniem funkcji komórek Panetha za pośrednictwem kwasów żółciowych [278]. Jednak wtórne kwasy żółciowe związane z cholecystektomią, w tym DCA, łagodziły zapalenie jelita grubego u myszy poprzez hamowanie rekrutacji monocytów/makrofagów [279]. Co więcej, UDCA może również zmniejszać nasilenie zapalenia jelita grubego, zapobiegając utracie klastra Clostridium XIVa i zwiększając liczebność A. muciniphila [280]. Zróżnicowane działanie kwasów żółciowych może być związane z ich strukturą chemiczną i potencjalnymi sprzężonymi ugrupowaniami. Na przykład siarczanowane wtórne kwasy żółciowe mogą wywierać większe działanie prozapalne w porównaniu z ich nieskoniugowanymi odpowiednikami, co obserwuje się u pacjentów z IBD [281]. Z pewnością konieczne jest dokładniejsze profilowanie metabolomiczne, aby zrozumieć profil kwasów żółciowych u pacjentów z IBD i określić pro- i przeciwzapalne działanie każdego rodzaju kwasów żółciowych. Ogólnie wydaje się, że zarówno SCFA, jak i wtórne kwasy żółciowe mają działanie przeciwzapalne w jelitach (ryc. 1A, B). W ostatnich latach zidentyfikowano kilka genów podatności, które zwiększają ryzyko IBD. Obecne badania skupiają się na założeniu, że predyspozycje genetyczne, dysbioza i czynniki środowiskowe, takie jak antybiotyki, współdziałają w kierunku IBD. Białko zawierające domenę oligomeryzacji wiążącej nukleotydy 2 (NOD2, immunologiczne białko rozpoznające wewnątrzkomórkowo) identyfikuje wewnątrzkomórkowy dipeptyd muramylowy (MDP), integralny składnik ścian komórkowych bakterii [282]. Utrata funkcji NOD2 upośledza hamowanie aktywacji NF-κB za pośrednictwem TLR2-, co skutkuje nadmierną odpowiedzią Th1 i osłabioną tolerancją immunologiczną na drobnoustroje [282]. Co więcej, kilka innych genów zwiększa podatność na IBD, w tym związane z autofagią 16-jak 1 (ATG16L1), białko 9 zawierające domenę rekrutacyjną kaspazy (Card9) i członek A rodziny domen lektynowych typu C 7 (CLEC7A) , rozregulowują odpowiedzi komórek T i powodują dysbiozę mikroflory jelitowej, co również przyczynia się do IBD [283–285]. Przyszłe badania powinny zbadać, czy istnieją polimorfizmy pojedynczych nukleotydów w genach związanych z wytwarzaniem metabolitów drobnoustrojów u pacjentów z IBD.

Korzyści z cistanche tubulosa-wzmocnić układ odpornościowy

7.4. Rak jelita grubego (CRC)

Coraz liczniejsza literatura sugeruje rolę mikroflory w rozwoju i progresji raka. W scenariuszach, w których układ odpornościowy rozwija się nieprzystosowawczo, dysbioza mikroflory jelitowej staje się wysokim ryzykiem, a ekspansja niektórych drobnoustrojów może skutkować produkcją mutagennych toksyn [286]. Te genotoksyny obejmują toksynę Bacteroides fragilis (Bft), cytoletalną toksynę rozszerzającą (CDT) i kolibaktynę [225]. Jednakże zwracają one uwagę jedynie na niewielką liczbę toksyn bakteryjnych, w przypadku których potrzebne są dalsze badania w celu zidentyfikowania i zrozumienia potencjału rakotwórczego w przypadku pełnego spektrum drobnoustrojów jelitowych [225]. Polipy gruczolakowate i ząbkowane to dwie zmiany przedrakowe, które często prowadzą do raka jelita grubego (CRC). U pacjentów z gruczolakami w kale występuje więcej gatunków kilku gatunków, w tym Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium i gromada Bacteroidetes, podczas gdy u pacjentów z polipami ząbkowanymi wzrasta liczba taksonów Fusobacteria i klasy Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium jąkleatum (F. jądro) scharakteryzowano jako ważny drobnoustrój w progresji CRC [287, 288]. F. jądro promuje sygnalizację TLR4 i E-kadherynę/-kateninę, ostatecznie prowadząc do aktywacji NF-κB i zmniejszonej ekspresji miR-1322 [289]. Regulacyjne mikro-RNA, takie jak miR-1322, mogą bezpośrednio regulować ekspresję CCL20, cytokiny, która sprzyja przerzutom CRC [287]. Inna literatura wskazuje na adhezynę A (FadA) F. jądro jako kluczowy czynnik zjadliwości, który umożliwia F. jądrowanie przyleganie, inwazję i niszczenie nabłonka okrężnicy [227]. Niedawno w jednym badaniu stwierdzono, że F. jądro może sprzyjać CRC poprzez tłumienie odporności przeciwnowotworowej poprzez aktywację receptorów hamujących CEACAM1 i TIGIT1, które regulują w dół komórki NK i komórki T [290]. Wykazano również, że szczep F. jądrowy Fn7-1 nasila rozwój CRC poprzez zwiększenie odpowiedzi Th17 [74]. Te odkrycia dotyczące F. jądro są alarmujące, ponieważ jest to bakteria wytwarzająca SCFA [291], a SCFA ogólnie podkreślano jako potencjalną drogę terapeutyczną w przypadku wielu chorób zapalnych. F. jądro wytwarza głównie octan i maślan, przy czym ostatnio zasugerowano, że F. jądro indukuje Th17 poprzez receptor 2 wolnych kwasów tłuszczowych (FFAR2), receptor SCFA [74]. Jednak utrata FFAR2 u myszy pogorszyła obciążenie bakteryjne nowotworu i nadmierną aktywację DC, ostatecznie sprzyjając wyczerpaniu limfocytów T [292]. Co więcej, stwierdzono, że maślan pochodzący z błonnika pokarmowego jest mniej metabolizowany w komórkach CRC ze względu na efekt Warburga, co pozwala mu działać jako inhibitor HDAC i promować acetylację genów związanych z apoptozą [293]. Odkrycia te podkreślają, że patologiczne skutki F. jądro mogą być niezależne od SCFA, ale potrzebne są dalsze badania, aby określić tę możliwość. Inny proponowany mechanizm rozwoju CRC sugeruje, że nadmierne spożycie cukrów, białek i lipidów w diecie może sprzyjać rozwojowi drobnoustrojów tolerujących żółć, które zwiększają wytwarzanie wtórnych kwasów żółciowych, takich jak DCA i LCA, oraz produktów ubocznych. takie jak siarkowodór. Nadmiar wtórnych kwasów żółciowych jest genotoksyczny i może wytwarzać środowisko prozapalne, które może sprzyjać rozwojowi CRC [226]. W szczególności DCA może stymulować karcynogenezę jelit poprzez aktywację zależnego od receptora naskórkowego czynnika wzrostu uwalniania metaloproteazy ADAM-17 [294].

skutki zaparć – leczą je

DCA aktywuje także sygnalizację -kateniny [295] i napędza złośliwe transformacje w nowotworowych komórkach macierzystych wykazujących ekspresję Lgr5- (Lgr5+) [296] pod kątem wzrostu CRC i inwazyjności. Jednakże liczba bakterii związanych z wtórną produkcją kwasów żółciowych, tj. klastra XlVa Clostridium, była znacząco zmniejszona u pacjentów z IBD, czemu towarzyszyło zmniejszone przekształcanie pierwotnych do wtórnych kwasów żółciowych [297]. Oprócz kwasów żółciowych, folian, metabolit drobnoustrojów jelitowych, może pogorszyć patogenezę CRC poprzez wyzwalanie sygnalizacji AhR i zwiększanie poziomów Th17 [298]. Podobnie jak w przypadku SCFA, potrzebne są dalsze badania, aby rozpoznać potencjalne pronowotworowe działanie kwasów żółciowych pochodzących z mikroflory jelitowej. W CRC istnieją wyraźne odpowiedzi immunologiczne zależne od mikroflory. Jeśli chodzi o wrodzoną odpowiedź immunologiczną, wzbogacenie A. muciniphila ułatwiło polaryzację makrofagów M1 w sposób zależny od NLRP3-, co hamowało powstawanie nowotworów okrężnicy [299]. Podobnie przylegająca do jelit E. coli może zwiększać liczbę makrofagów wytwarzających IL-10-, co ogranicza zapalenie jelit i powstawanie nowotworów [300]. Jeśli chodzi o odporność nabytą, dysbioza drobnoustrojów powoduje hiperstymulację limfocytów T CD8+, co powoduje przewlekłe zapalenie i wczesne wyczerpanie limfocytów T, co przyczynia się do podatności na nowotwór okrężnicy [301]. Komórki raka jelita mogą również reagować na mikroflorę, indukując zależne od kalcyneuryny wydzielanie IL-6, co sprzyja ekspresji w nowotworze cząsteczek współhamujących B7H3/B7H4, które zmniejszają przeciwnowotworowe limfocyty T CD8+ [302]. Dla porównania, wprowadzenie Helicobacter hepaticus indukowało komórki pomocnicze T pęcherzyków T, które przywróciły odporność przeciwnowotworową w mysim modelu CRC [303]. W porównaniu z makrofagami i komórkami Th17, komórki T δ i komórki T pamięci rezydentnej wykrywano z mniejszą częstotliwością w tkance okrężnicy pacjentów z CRC [60]. Interesujące byłoby zbadanie, czy można by opracować panel komórek odpornościowych do wczesnej diagnostyki CRC.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

7,5. Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

Rak wątrobowokomórkowy (HCC), najczęstszy pierwotny rak wątroby, jest czwartą najczęstszą przyczyną umieralności z powodu nowotworów na świecie [304]. Główna etiologia patogenezy HCC wynika z istniejących wcześniej chorób wątroby, takich jak niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) i stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które prowadzą do marskości wątroby [305]. Sytuację dodatkowo komplikują inne współistniejące choroby u pacjentów z NAFLD, w tym insulinooporność, otyłość i zaburzenia metaboliczne, które dodatkowo sprzyjają zapaleniu wątroby i powstawaniu nowotworów poprzez IL-6 i TNF- [306]. Wątroba jest „pierwszym przystankiem” dla krwi żylnej wypływającej z jelit, przez co jest ona podatna na działanie mikroflory jelitowej poprzez translokację drobnoustrojów przez barierę jelitowo-nabłonkową lub kontakt z wchłoniętymi metabolitami drobnoustrojów [307]. Wyżej wymienione dobrze znane skutki dysbiozy mikroflory jelitowej, w tym przerwanie bariery jelitowej, translokacja drobnoustrojów do krwioobiegu i późniejsza zapalna odpowiedź immunologiczna poprzez indukcję PRR przez PAMP, takie jak LPS, są silnie skorelowane z patogenezą NAFLD, marskość wątroby i HCC [228, 307]. Chociaż od dawna uważano, że dysbioza mikroflory jelitowej poprzedza rozwój HCC, ten związek przyczynowy został dogłębnie zbadany dopiero niedawno. Behary, Raposo i in. niedawno odkryli, przed progresją HCC, że dysbioza mikroflory jelitowej towarzyszy wczesnemu uszkodzeniu wątroby, po którym następuje zależna od LPS odpowiedź cytokin Th1- i Th17-zależna od LPS [308]. Dalsze badania powinny ustalić, czy dysbioza mikroflory jelitowej jest przyczyną czy skutkiem uszkodzenia wątroby poprzedzającego HCC. U pacjentów z HCC związanym z NAFLD zaobserwowano zwiększoną liczbę Enterobacteriaceae i Streptococcus oraz redukcję Akkermansia, wraz z podwyższonym poziomem mediatorów stanu zapalnego, takich jak CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 i IL-13 [ 309]. Nowsze badanie wykazało zmniejszoną liczebność bakterii wytwarzających SCFA i zwiększoną liczbę bakterii wytwarzających LPS u pacjentów z HCC wywołanym marskością wątroby, ale nie stwierdzono istotnych dowodów na dysbiozę mikroflory jelitowej w innych chorobach wątroby, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu C, zapalenie wątroby typu B lub wątroba alkoholowa choroba [310]. Ogólnie rzecz biorąc, należy jednak zauważyć, że zmienione populacje drobnoustrojów obserwowane w wielu badaniach nie są ze sobą spójne [309, 311–313]. Co więcej, chociaż ogólnie uważa się, że SCFA wytwarzane przez drobnoustroje jelitowe mają szereg korzyści dla ludzi, niedawno odkryto, że inulina, prekursor maślanu SCFA, może sprzyjać rozwojowi HCC u genetycznie zmienionych myszy dysbiotycznych [229]. Inne badania skupiały się na wpływie metabolitów drobnoustrojów na HCC. Na przykład dieta wysokotłuszczowa doprowadziła do przerostu jelit drobnoustrojów Gram-dodatnich, które wytwarzają wtórne kwasy żółciowe, tj. DCA [230]. DCA może współdziałać z kwasem lipotejchojowym, aktywując TLR2, a następnie obniżając poziom odporności przeciwnowotworowej, tworząc mikrośrodowisko sprzyjające rozwojowi HCC [314,315]. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że metabolity mikroflory jelitowej są potencjalnie pronowotworowe dla wątroby.

7.6. Choroba sercowo-naczyniowa

Choroba sercowo-naczyniowa (CVD) jest silnie powiązana z zespołem metabolicznym, stanem obejmującym zestaw powiązanych ze sobą chorób – głównie miażdżycy, NAFLD, nadciśnienia i cukrzycy typu II (TIIDM) – które wynikają z przewlekłego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia [316]. . Wiele komórek o wysokiej aktywności metabolicznej, takich jak komórki miąższowe w wątrobie i trzustce, adipocyty i miocyty szkieletu, uczestniczy w rozległym przesłuchu z komórkami odpornościowymi. Każde zaburzenie mikrobiomu może potencjalnie zmienić funkcję odpornościową gospodarza, a co za tym idzie, może mieć zdolność wywoływania lub zmiany procesów chorobowych w tkankach aktywnych metabolicznie. Uważa się, że rozpoznawanie LPS i innych mikrobiologicznych PAMP przez PRR jest kluczowym czynnikiem powodującym ten stan zapalny o niskim stopniu nasilenia [231]. Stwierdzono również, że N-tlenek trimetyloaminy (TMAO), kometabolit drobnoustrojów, powoduje stan zapalny o niskim stopniu nasilenia poprzez sygnalizację NF-κB, aktywację inflamasomu i zwiększoną produkcję wolnych rodników [317,318]. Ponadto TMAO prowadzi do miażdżycy, a co za tym idzie, chorób serca poprzez upośledzenie metabolizmu cholesterolu w makrofagach i przyczynianie się do tworzenia komórek piankowatych [319]. Rzeczywiście, wyższe stężenie TMAO w surowicy jest skorelowane ze zwiększonym ryzykiem miażdżycy, choroby wieńcowej, udaru i zapalenia naczyń [232,233], a TMAO jest obecnie uważane za biomarker niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych [320]. W nowszych badaniach odkryto fenyloacetyloglutaminę (PAGln) jako metabolit drobnoustrojowy powiązany z chorobami układu krążenia poprzez aktywację receptorów adrenergicznych i działanie prozakrzepowe [321,322]. Istnieje wiele potencjalnych nowych ról PAGln w medycynie sercowo-naczyniowej, takich jak wykorzystanie jako markera diagnostycznego lub nawet jako czynnika predykcyjnego odpowiedzi na terapię -adrenolitykiem u pacjentów z CVD [322].

7.7. Cukrzyca

Cukrzyca to choroba podzielona na dwie klasy: cukrzyca typu I (TIDM) obejmuje autoimmunologiczne niszczenie komórek wysp trzustkowych, natomiast cukrzyca typu II (TIIDM) wiąże się z nabytą niewrażliwością na insulinę. Chociaż wiele badań dotyczących mikroflory i cukrzycy dotyczy TIIDM i otyłości, wykazano, że zwiększenie spożycia SCFA w diecie może prowadzić do zmiany mikroflory i odrębnych profili odpornościowych u pacjentów z TIDM [323]. Wykazano również, że zwiększenie zawartości w diecie SCFA, takich jak maślan i octan, działa synergistycznie, zapewniając ochronę przed populacjami autoreaktywnych komórek T i TIDM u myszy [100]. Dla porównania, podawanie Parabacteroides distasonis przyspieszyło rozwój T1DM w modelu mysim, a było to spowodowane nieprawidłowymi odpowiedziami immunologicznymi, w tym podwyższonymi limfocytami T CD8+ i obniżonym poziomem Treg Foxp3+ CD4+ komórki [324]. Warto zauważyć, że stwierdzono, że rozregulowany metabolizm kwasów żółciowych jest potencjalnym czynnikiem predysponującym do autoimmunizacji wysp trzustkowych i cukrzycy typu 1 [325]. Zarówno mikrobiom, jak i układ odpornościowy są silnie zaangażowane w patogenezę TIIDM. Aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach są wytwarzane przez Prevotella copri (P. copri) i Bacteroides vulgatus spp., a P. copri bezpośrednio indukuje insulinooporność w modelach mysich [326,327]. Wyczerpanie komensalnego A. muciniphila narusza barierę jelitową, powodując translokację endotoksyny do krwioobiegu i późniejszą aktywację monocytów CCR2+. Powoduje to konwersję komórek B1a trzustki do komórek 4BL, które uwalniają mediatory stanu zapalnego i powodują odwracalną lub nieodwracalną insulinooporność [328]. Z drugiej strony metabolity drobnoustrojów, takie jak kwas linolowy i kwas dokozaheksaenowy, mają działanie ochronne przeciwko insulinooporności i TIIDM poprzez działanie przeciwzapalne i zapobieganie lipotoksyczności [329]. Wykazano również, że FMT zmniejsza poziom glukozy we krwi na czczo i zmniejsza insulinooporność u myszy z TIIDM [330]. Co więcej, niektóre efekty terapeutyczne kilku leków przeciwcukrzycowych mogą częściowo wynikać z ich zdolności do zmiany mikroflory [331–333].

7.8. Nadciśnienie

W kilku badaniach zaobserwowano znacząco zmieniony skład mikrobiomu pomiędzy myszami z prawidłowym i nadciśnieniem tętniczym, chociaż specyficzne profile drobnoustrojów u myszy z nadciśnieniem zależą od zastosowanego modelu nadciśnienia [334–337]. W modelu nadciśnienia angiotensyny II brak mikroflory u myszy wolnych od zarazków chronił przed nadciśnieniem, częściowo poprzez zmniejszenie populacji komórek zapalnych we krwi [338]. Jednak myszy wolne od zarazków były bardziej podatne na uszkodzenie nerek po zastosowaniu schematu skojarzonego z angiotensyną II i dietą bogatą w sól [339]. Co więcej, ponowne wprowadzenie mikroflory do myszy wolnych od zarazków z hipotensją przywróciło kurczliwość naczyń [340]. Ogólnie rzecz biorąc, skład mikroflory różni się u zwierząt z nadciśnieniem i normotensją i, co ciekawe, krzyżowe łączenie młodych z nadciśnieniem z matkami z normotensją może obniżyć ciśnienie krwi w tej pierwszej grupie [341]. Podobnie jak CVD, metabolit jelitowy TMAO ma również znaczenie w przypadku nadciśnienia. Niedawne badanie wykazało, że TMAO nasilał zwężenie naczyń poprzez ROS u myszy z nadciśnieniem indukowanym angiotensyną II [342]. Podobnie aktywacja DC wywołana dużą ilością soli jest powiązana z nadciśnieniem wywołanym dysbiozą drobnoustrojów [343]. Dla porównania, zawartość ciała ketonowego – hydroksymaślanu jest zmniejszona u szczurów z nadciśnieniem karmionych dużą ilością soli; ratowanie za pomocą prekursora -hydroksymaślanu, 1,3-butanodiolu, obniża ciśnienie krwi i zapalenie nerek poprzez zapobieganie inflamasomowi, w którym pośredniczy NLRP3- [344]. Chociaż w innym miejscu wykazano, że HSD zmniejsza ryzyko zakażenia Lactobacillus spp. i indukują populacje komórek Th17, wydaje się, że dzieje się to poprzez wyraźnie inny mechanizm [176].

7.9. Reumatoidalne zapalenie stawów

Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), układowej choroby autoimmunologicznej charakteryzującej się przede wszystkim zapaleniem stawów, jest coraz lepiej poznana. RZS jest chorobą wieloczynnikową, w której zidentyfikowano wiele alleli i czynników środowiskowych zwiększających podatność na tę chorobę. Potencjalnie ważnym rodzajem drobnoustrojów w rozwoju RZS jest Prevotella. Po raz pierwszy zostało to zidentyfikowane w 2013 roku przez Schera i wsp., którzy odkryli, że u pacjentów z RZS o nowym początku występowała znacząco większa liczebność Prevotella spp., szczególnie Prevotella copri, w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną [234]. Jednakże populacja produktu Prevotella nie wzrosła u pacjentów z przewlekłym RZS [234]. Od tego czasu w wielu badaniach stwierdzono dalsze korelacje między różnymi gatunkami Prevotella a RZS [345–347]. Nie jest jednak jasne, czy Prevotella spp. sam w sobie przyczynia się do patogenezy RZS lub środowisko immunologiczne utworzone przez RZS zwiększa liczebność Prevotella w jelitach. Inne zauważalne zmiany bakteryjne w mikroflorze jelitowej pacjentów z RZS obejmują rozrost Proteobacteria, klastra Clostridium XlVa i Ruminococcus, które korelowano z mniejszą liczbą limfocytów T CD4+ i komórek Treg [348]. Stosując model autoimmunologicznego zapalenia stawów K/BxN, stwierdzono, że redukcja cytotoksycznego antygenu limfocytów T za pośrednictwem SFB-4 (CTLA-4) powoduje autoreaktywne pomocnicze komórki pęcherzyka T [349,350]. Nagromadzenie pomocniczych komórek pęcherzykowych T i komórek Th17 w zapaleniu stawów wydaje się być zależne od wieku [351], co pomaga wyjaśnić, dlaczego RZS występuje głównie w populacji osób starszych. Co ciekawe jednak wydaje się, że mikroflora jelitowa wpływa głównie na komórki pomocnicze pęcherzyków T, a nie na komórki Th17, co potwierdziło leczenie antybiotykami w modelu autoimmunologicznego zapalenia stawów K/BxN [352]. Warto zauważyć, że niedawno doniesiono, że RZS wywołane kolagenem u myszy powoduje zaburzenie wzorców rytmu dobowego w mikrobiomie jelitowym, co skutkuje zmniejszoną integralnością bariery z powodu zmian w krążących czynnikach pochodzenia drobnoustrojowego, takich jak metabolity tryptofanu [353]. Jako opcję terapeutyczną w leczeniu RZS zaproponowano SCFA, w szczególności maślan. Stwierdzono, że suplementacja maślanu sprzyja komórkom Treg poprzez hamowanie ekspresji HDAC i powoduje obniżenie poziomu genów cytokin prozapalnych w RZS [354]. Co więcej, maślan łagodził zapalenie stawów poprzez bezpośrednie indukowanie różnicowania funkcjonalnych pęcherzykowych komórek Treg in vitro poprzez zwiększenie acetylacji histonów poprzez hamowanie HDAC [355]. Ponadto maślan zmniejszał nasilenie zapalenia stawów poprzez zwiększanie poziomu ligandów AhR, tj. metabolitu pochodzącego od serotoniny, kwasu 5-hydroksyindolu-3-octowego, którego aktywacja AhR wspierała regulatorową funkcję komórek B [356]. Niedawno odkryto, że oprócz SCFA, metabolity pochodzące z mikroflory jelitowej, LCA, DCA, isoLCA i 3-oxoLCA, również wykazują działanie przeciw zapaleniu stawów. W szczególności isoLCA i 3-oxoLCA hamowały różnicowanie Th17 i promowały polaryzację makrofagów M2 [357]. Te działanie wtórnych kwasów żółciowych można zharmonizować z suplementacją probiotykami Parabacteroides distasonis [357]. Nowo odkryte odkrycia dotyczące wtórnych kwasów żółciowych są monumentalne i wymagają dodatkowych badań.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. Choroby alergiczne

Alergie występują, gdy układ odpornościowy staje się nadwrażliwy na niepatogenne obce antygeny. Typowe nadwrażliwości obejmują alergiczny nieżyt nosa, alergię pokarmową, egzemę, atopowe zapalenie skóry i astmę. Kilka czynników odpowiedzialnych za rozwój alergii, takich jak zmniejszona ekspozycja na drobnoustroje, cesarskie cięcie, dieta i stosowanie antybiotyków, jest silnie powiązanych ze zmianami w składzie mikrobiomu jelitowego [358–361]. Z kolei dysbioza mikroflory jelitowej zwiększa ryzyko alergii, szczególnie alergii pokarmowych [235,236]. Dysbioza wywołana stosowaniem antybiotyków wystarczy, aby nasilić objawy alergiczne, nasilić zapalenie jelit i przerwać ścisłe połączenie błony śluzowej jelit u uczulonych myszy [362]. Dieta wysokotłuszczowa ma na ogół działanie podobne do antybiotyków, powodując dysbiozę mikroflory jelitowej, a w konsekwencji zwiększając ryzyko alergii pokarmowych [363]. Zmiany w składzie mikroflory jelitowej bezpośrednio po urodzeniu, kiedy mikrobiom jest jeszcze ukształtowany, wydają się mieć szczególnie duży wpływ na rozwój chorób alergicznych w późniejszym życiu [364]. Warto zauważyć, że mikroflora pochwy może również odzwierciedlać ryzyko alergii, gdzie skupiska mikroflory pochwy zdominowane przez Lactobacillus były powiązane ze statusem IgE w surowicy niemowlęcia w wieku 1 roku [365]. Kilka badań potwierdza koncepcję, że dysbioza jest silnie powiązana z chorobami alergicznymi, zwłaszcza astmą. U osób chorych na astmę atopową poziom bakterii Lactobacillus i E. coli w kale jest znacznie wyższy w porównaniu z osobami zdrowymi [366]. Jeśli chodzi o metabolity mikroflory, 12,13-diHOME (stosunkowo niescharakteryzowany kwas linolowy) jest powszechnie spotykany u noworodków z wysokim ryzykiem astmy [367]. Niedawno odkryto, że bakteryjna hydrolaza epoksydowa, która wytwarza 12,13-diHOME, ma również wyższe stężenie podczas zapalenia płuc, a 12,13-diHOME zmniejsza liczbę komórek Treg w płucach [368,369]. Dla porównania, ligand AhR, tetrachlorodibenzo-p-dioksyna, był w stanie osłabić nadwrażliwość typu opóźnionego poprzez indukcję komórek Treg, supresję komórek Th17 i odwrócenie dysbiozy mikroflory jelitowej [370]. Podobnie u osób z wyższą zawartością SCFA w kale, takich jak maślan i propionian, we wczesnym okresie życia znacznie zmniejszono ryzyko rozwoju astmy i atopii [371]. Suplementacja SCFA, mająca potencjalną wartość terapeutyczną, może modulować limfocyty T i DC w celu złagodzenia astmy [372]. Podobnie wykazano, że suplementacja przez matkę błonnikiem pokarmowym lub octanem chroni noworodki przed astmą poprzez promowanie acetylacji genu Foxp3 [373]. Karmienie błonnikiem zapewnia także ochronę przed alergenami pokarmowymi poprzez aktywność dehydrogenazy siatkówkowej w CD103+ DC [374]. Warto zauważyć, że niedawno odkryto, że inulina zawierająca błonnik pokarmowy sprzyja zapaleniu typu 2 wywołanemu alergenami i robakami pasożytniczymi, a proces ten jest zależny od kwasów żółciowych [375]. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że wpływ mikroflory jelitowej na alergie jest w dużym stopniu regulowany przez metabolity, ale każdy produkt mikrobiologiczny ma niezależne działanie, które może promować lub osłabiać nadwrażliwość.

7.11. Zaburzenia psychiczne: oś jelitowo-mózgowa

Powyższe informacje opisują mikroflorę jelitową wpływającą zarówno na choroby wewnątrz, jak i zewnątrzjelitowe. Kolejnym narządem, na który może oddziaływać mikroflora jelitowa, jest mózg, w którym „zestresowane jelita” są coraz częściej rozpoznawane jako jednostka patologiczna w przypadku kilku zaburzeń neurologicznych. W przypadku wcześniaków z niedojrzałą mikroflorą jelitową przerost Klebsiella w dużym stopniu pozwala przewidzieć uszkodzenie mózgu i wiąże się z prozapalnym napięciem immunologicznym [376]. Choroba Parkinsona charakteryzuje się nagromadzeniem alfa-synukleiny w jelitach, a pacjenci często cierpią na nieszczelne jelita z powodu dysbiozy mikroflory w przypadku większej populacji Prevotellaceae [13]. Objawy te można odwrócić, podając probiotyki [377, 378]. Ostatnio pogląd, że mikroflora kształtuje zdrowie psychiczne, zaczął zyskiwać na popularności. Zaproponowano, że sygnatury taksonomiczne i metaboliczne mogą stanowić biomarker umożliwiający podział dużego zaburzenia depresyjnego na kategorie objawów łagodnych, umiarkowanych i ciężkich [379]. Kilka badań oceniających różnice w mikrobiocie między osobami zdrowymi psychicznie a osobami z zaburzeniami psychicznymi, takimi jak stany lękowe i/lub depresja, sugeruje, że kolonizacja drobnoustrojów przed urodzeniem i po urodzeniu odgrywa główną rolę w późniejszym życiu. Na przykład stres matki może wywołać nieprawidłowy rozwój neurologiczny u potomstwa, który charakteryzuje się znaczną redukcją liczby Bifidobacterium spp. [380]. Co więcej, u noworodków urodzonych przez cesarskie cięcie, w przeciwieństwie do porodu drogą pochwową, występuje większe ryzyko rozwoju psychozy w późniejszym życiu [377, 381]. Co imponujące, leczenie oksytocyną na wczesnym etapie życia może zminimalizować deficyty behawioralne obserwowane u szczeniąt urodzonych przez cesarskie cięcie [382]. Koktajl antybiotyków o szerokim spektrum działania niszczących mikroflorę jelitową, szczególnie w okresie poporodowym i odsadzeniowym, może powodować długotrwałe skutki behawioralne związane z lękiem w okresie dojrzewania i dorosłości [383]. Niedawne eleganckie badanie przeprowadzone przez Li i in. wskazali, że narażenie niemowląt na antybiotyki powodowało zachowania podobne do lęku i depresji oraz zaburzenia pamięci, które towarzyszyły zwiększonemu środowisku zapalnemu; podobne wyniki zaobserwowano po długotrwałym leczeniu antybiotykami u myszy w wieku młodzieńczym i dorosłym [384]. Zakłócenia mikroflory jelitowej we wczesnym okresie życia mogą również powodować specyficzne dla płci zachowania podobne do lęku, gdzie leczenie LPS u szczurów Wistar skutkowało mniejszymi interakcjami społecznymi u samców w porównaniu z samicami, u których zaobserwowano wzrost zachowań społecznych [385]. Warto zauważyć, że FMT od „starego mikrobiomu” do myszy wolnych od zarazków zmniejszyło SCFA, co wiązało się z pogorszeniem funkcji poznawczych [386]. Oś mikrobiota jelitowa – odporność – mózg jest wciąż w fazie początkowej i wymaga badań w celu ustalenia mechanizmów zaangażowanych w regulację układu odpornościowego odpowiedzialnego za nieprawidłowości behawioralne i zaburzenia neurologiczne. Należy jednak podkreślić, że oprócz bakterii należy przyjrzeć się innym mikroorganizmom, ponieważ odkryto, że grzyby błony śluzowej promują zachowania społeczne poprzez uzupełniające mechanizmy odpornościowe Th17 [387].

8. Związek pomiędzy mikroflorą jelitową a jej metabolitami w immunoterapii

Obecnie podstawowe metody leczenia immunoterapeutycznego obejmują limfocyty T (inhibitory punktów kontrolnych, agonistów receptorów kostymulujących), modyfikację limfocytów T, adoptywny transfer limfocytów T, autologiczne komórki zabójcze indukowane cytokinami, chimeryczną terapię receptorami antygenowymi, cytokiny, wirusy onkolityczne i szczepionki [388,389]. W ostatnich latach immunoterapia opiera się na zastosowaniu inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych (ICI), w tym przeciwciał przeciwko CTLA-4, białku programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i ligandowi zaprogramowanej śmierci 1 (PD-L1 ) został zatwierdzony jako leczenie pierwszego lub drugiego rzutu w leczeniu różnych nowotworów [390]. W szczególności ICI ukierunkowane na PD-1 i jej ligand PD-L1 zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia 10 różnych typów nowotworów [391]. Niedawne badania sugerują, że w niektórych badaniach przedklinicznych i klinicznych mikroflora jelitowa może być istotnym czynnikiem determinującym odpowiedź na immunoterapię przeciwnowotworową. Matsona i in. wykazali, że Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens i Enterococcus faecium występują częściej u pacjentów reagujących na inhibitory PD-1 [395]. W kilku badaniach wykazano istotne różnice w mikrobiomie osób odpowiadających na leczenie w porównaniu z osobami niereagującymi na inhibitory PD-1, w tym wzrost liczby Faecalibacterium, Ruminococcus i Akkermansia u osób odpowiadających oraz wzrost liczby Bacteroides u osób nieodpowiadających na leczenie [392,396,397]. Ponadto leczenie anty-PD-1 u pacjentów z rakiem wątroby spowodowało zwiększenie liczebności Faecalibacterium i lepsze przeżycie wolne od progresji [398]. Dodatkowe badania wykazały ponadto, że skład bakterii jelitowych może wpływać na metabolizm niektórych leków immunoterapeutycznych. Przeniesienie kału od pacjentów leczonych PD-1-do myszy wolnych od zarazków wzmocniło odpowiedź komórek T i poprawiło skuteczność terapii inhibitorem PD-1 [395]. Inozyna, wytwarzana przez Bifidobacterium pseudolongum i Akkermansia muciniphila, również promuje terapię anty-CTLA-4 i anty-PD-L1 poprzez aktywację limfocytów T [213]. Dla porównania, niedawne badanie Coutzaca i in. wykazali, że maślan i propionian ograniczają skuteczność inhibitorów CTLA-4, co wiąże się z większą populacją Treg i niższym przeżyciem [399]. Warto zauważyć, że nowo wyizolowany probiotyczny szczep Lactobacillus (L. paracasei sh2020) promował działanie przeciw PD-1 u myszy z nowotworem CRC poprzez zwiększenie ekspresji CXCL10 w nowotworach, a następnie zwiększenie CD8+ T rekrutacja komórek [400]. Co ciekawe, te efekty przeciwnowotworowe występowały nawet w przypadku dysbiozy mikroflory jelitowej. Te przedkliniczne i kliniczne dowody potwierdzają dalsze badania mające na celu określenie wymagań dotyczących mikroflory jelitowej, aby zapewnić maksymalną skuteczność immunoterapii (ryc. 3). Obejmuje to potencjalne wykorzystanie mikroflory jelitowej w celu ograniczenia negatywnych skutków ubocznych immunoterapii, takich jak kardiotoksyczność związana z ICI. Chena i in. elegancko opisany inhibitor PD-1/PD-L1 do niszczenia populacji mikroflory Prevotellaceae i Rikenellaceae, zmniejszania poziomu maślanu i promowania prozapalnej polaryzacji makrofagów M1 poprzez regulację w dół osi PPAR-CYP4 × 1 [401]. Ma znaczenie terapeutyczne, rekolonizacja Prevotella loescheii i suplementacja maślanem łagodziły kardiotoksyczność związaną z inhibitorem PD-1/PD-L1 [401]. Ponieważ punkty kontrolne układu immunologicznego są często niejednorodne i nietrwałe, co może skutkować niższym odsetkiem odpowiedzi na leczenie, lekoopornością i działaniami niepożądanymi [402–404], niezbędnymi adiuwantami mogą być terapie ukierunkowane na mikroflorę jelitową (ryc. 3). Obecnie zatwierdzone i dostępne terapie IBD obejmują środki anty-TNF, środki przeciw integrynie, przeciwciała monoklonalne przeciwko- 7 i inhibitory kinazy janusowej (JAK). Inhibitory JAK (np. baricytynib) skutecznie przywracały sygnalizację insulinową i poprawiały miosteatozę po karmieniu wysokotłuszczowym i bogatym w cukier, ale nie odwracały wywołanych dietą zmian w mikroflorze jelitowej u myszy [405]. Inhibitory anty-TNF poprawiły wyniki kliniczne zarówno w CD, jak i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, ale nadal wymagają większej liczby randomizowanych badań klinicznych [402]. Warto jednak zauważyć, że niedawno odkryto, że FMT jest potencjalną alternatywną terapią dla pacjentów z CD, u których wcześniej stwierdzono utratę odpowiedzi lub nietolerancję na terapię anty-TNF (tj. infliksymab) [406]. Co imponujące, probiotyk Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 zwiększał skuteczność infliksymabu w modelu mysiego zapalenia jelita grubego poprzez zmniejszenie liczebności patogenów oportunistycznych, tj. Enterococcus i Pseudomonas, oraz zwiększenie poziomu wtórnych kwasów żółciowych [407]. W innym niedawnym badaniu podobnie stwierdzono, że zarówno terapie anty-TNF, jak i anty-IL-12/23 zmieniają mikroflorę jelitową, faworyzując gatunki drobnoustrojów zdolne do wtórnej produkcji kwasów żółciowych [408]. Podwyższenie stężenia wtórnych kwasów żółciowych może wynikać z leczenia anty-TNF sprzyjającego rozkwitowi Clostridia spp. jako część odbudowy mikroflory jelitowej [409]. Uważa się, że kwasy żółciowe są potencjalnym biomarkerem metabolicznym odpowiedzi na terapię anty-TNF [410], ale potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, czy kwasy żółciowe poprawiają skuteczność immunoterapii (ryc. 3). Istnieje wskazówka, że ​​wtórne kwasy żółciowe mogą być korzystne, biorąc pod uwagę dowody przemawiające za leczeniem UDCA w celu zapobiegania nawrotom CRC poprzez hamowanie sygnalizacji NF-κB [411, 412]. Co więcej, stwierdzono, że UDCA działa synergicznie z działaniem anty-PD1, hamując postęp nowotworu u myszy z nowotworem [413]. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że mikroflorę jelitową można wykorzystać zarówno jako biomarker, jak i cel terapeutyczny w celu poprawy odpowiedzi immunoterapeutycznej.

Rycina 3. Modyfikowanie liczebności populacji mikroflory jelitowej może mieć wpływ na wyniki immunoterapii. Zdrowy mikrobiom jelitowy może zwiększyć biodostępność i skuteczność leków u gospodarza. Dysbioza, spowodowana kilkoma opisanymi czynnikami, może zmniejszać skuteczność leków terapeutycznych, prowadząc do złych wyników terapeutycznych. Modyfikowanie mikroflory jelitowej może zwiększyć skuteczność niektórych leków immunoterapeutycznych, takich jak przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1 i leczenie przeciwciałami anty-CTL4. Mikroflorę jelitową można zmienić poprzez suplementację antybiotykami, probiotykami, prebiotykami, wtórnymi kwasami żółciowymi, krótkołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi (np. Maślanem), inozyną lub przeszczepem kału.

9. Obietnice, wyzwania i ryzyko w badaniach nad odpornością i mikrobiomem

Wzajemne oddziaływanie mikroflory i układu odpornościowego oraz ich wpływ na choroby, w tym IBD, autoimmunologiczne zapalenie stawów i raka, jest niezwykle złożone. Jeden poziom złożoności obejmuje wyzwanie polegające na pokazaniu dokładnego wpływu określonej pojedynczej bakterii lub grupy bakterii na początek choroby lub ogólną fizjologię gospodarza. Kolonizacja drobnoustrojów do modeli wolnych od zarazków to strategia pozwalająca lepiej zrozumieć potencjalny wpływ mikroorganizmów jelitowych na zdrowie i choroby gospodarza [414]. Jednak mikroflora jelitowa to znacznie więcej niż tylko kilka wybranych gatunków. W środowisku mikrobiomów panuje silna dynamika, w której gatunki albo się wzajemnie wykluczają, albo konkurują o zasoby, a rozwój wielu drobnoustrojów jest od siebie zależny [415]. Kolejna warstwa złożoności obejmuje inne oddziałujące na siebie czynniki genetyczne i środowiskowe, takie jak dieta, palenie, narkotyki i leki (ryc. 2). Obejmuje to różnice w mikroflorze (i potencjalnie odpowiedziach immunologicznych) pomiędzy obszarami miejskimi i wiejskimi u poszczególnych osób [416]. Niezależnie od tego obserwacje zaobserwowane na modelach gryzoni nie zawsze można przekładać na ludzi. Ogólnie można stwierdzić, że ludzie i inne ssaki żyją w „brudniejszym” środowisku w porównaniu z gryzoniami badawczymi żyjącymi w środowiskach wolnych od określonych patogenów. Dlatego czystość środowiska, odzwierciedlająca hipotezę higieniczną, może mieć wpływ na skład mikroflory i podatność na choroby. Pogląd ten potwierdza niedawne odkrycie, że zapłodnione myszy (zwierzęta stale narażone na środowisko przypominające hodowlę zwierząt gospodarskich) miały stabilniejszą mikroflorę jelitową i pozostawały odporne na nowotwory wywołane mutagenami i zapaleniem jelita grubego w porównaniu z myszami urodzonymi w warunkach higienicznych [417].

W kilku badaniach skupiających się na badaniach nad odpornością mikrobiomu wykorzystano sekwencjonowanie 16S rRNA do scharakteryzowania mikrobiomu, ale metoda ta ma ograniczenia, ponieważ może skutecznie identyfikować rodzaje, ale nie może zapewnić rozróżnienia na poziomie gatunku [418]. Dlatego też, aby uzyskać bardziej włączające badanie mikrobiomów, zaleca się połączenie metagenomiki z innymi podejściami -omicznymi [419]. Ostatnio metatranskryptomika i metabolomika szybko zyskują na znaczeniu w badaniach mikrobiomu. Metagenomika generuje profil taksonomiczny próbki, metatranskryptomika uzyskuje profil funkcjonalny, a metabolomika finalizuje obraz poprzez określenie, które produkty uboczne są uwalniane przez mikrobiotę do środowiska [419]. Chociaż każde z tych podejść -omiki samo w sobie dostarcza cennych informacji, sugeruje się, że pełniejszy obraz można uzyskać dzięki połączeniu -omiki. Jedną z ważnych zalet podejścia -omics jest to, że surowe pliki można zdeponować w bazach danych, a następnie wyszukać w celu analizy przez inne grupy badawcze. Jednym z ograniczeń, które mogą się pojawić podczas stosowania uczenia maszynowego do porównywania wielu baz danych, jest nierówna wielkość próby [420]. Co więcej, wyniki -omiki można uznać za specyficzne dla badania, ponieważ znalezienie nakładających się wzorców zmian mikroflory jelitowej pomiędzy badaniami naukowymi i/lub badaniami klinicznymi może być trudne. Dzieje się tak dlatego, że mikroflora jelitowa (wraz z jej metabolitami) i podatność na choroby mogą różnić się u ludzi w zależności od ich pochodzenia geograficznego [421], a nawet skład bakterii u pospolitych gryzoni laboratoryjnych może różnić się w zależności od placówek badawczych i dostawców [422]. Ogólnie rzecz biorąc, -omiki z pewnością przyczyniają się do postępu w dziedzinie biomedycyny w zakresie identyfikacji potencjalnych celów diagnostycznych i terapeutycznych, nadal jednak istnieją pewne ograniczenia, które należy pokonać.

10. Wnioski

Podsumowując, układ odpornościowy gospodarza i mikrobiom jelitowy są w dużym stopniu od siebie zależne, jeśli chodzi o normalne funkcjonowanie i dobrostan gospodarza (podsumowane w abstrakcie graficznym). W przeglądzie tym uwzględniono nowe odkrycia, m.in. zależność odporności płodu od środowiska od mikroflory matki (zdrowa, dysbioza lub zestresowana). Omówiono nowe szlaki mechanistyczne, takie jak SCFA i wtórne kwasy żółciowe modulujące homeostazę jelit poprzez indukcję komórek Treg i wydzielania IL-10 (ryc. 1A, B). W całym przeglądzie wielokrotnie wspominano, że maślan i jego prekursor błonnik pokarmowy wpływają na odpowiedź immunologiczną i działają jako potencjalne leki na wiele chorób, ale niektóre dowody sugerują, że ich praktyka kliniczna może wymagać kontekstu chorobowego. Dla porównania, probiotyki i FMT wydają się bardziej obiecujące w przywracaniu eubiotyków mikroflory jelitowej i łagodzeniu chorób zapalnych. Co więcej, mikroflora jelitowa wydaje się być odpowiednim celem dla udoskonalenia obecnych immunoterapii i złagodzenia ich negatywnych skutków ubocznych (ryc. 3). Omówiliśmy także obecne wyzwania w badaniach nad mikrobiomami, które są zasadniczo zakorzenione w czynnikach genetycznych i środowiskowych (ryc. 2), które sprawiają, że każda mikroflora jest wyjątkowa wśród ludzi i podczas porównywania modeli gatunkowych. Zakładamy, że ostatnie osiągnięcia w metodach multiomiki, w tym epigenomika, metagenomika, metaproteomika, metabolomika, kulturomika i transkryptomika pojedynczych komórek, wyjaśnią interakcje między mikrobiomem jelitowym a układem odpornościowym w zdrowiu i chorobie [423] . W związku z tym przewidywanie „specyficznych” odpowiedzi immunologicznych gospodarza na podstawie profili mikrobiomu jelitowego będzie ekscytujące, co wesprze rozwój „spersonalizowanej, ukierunkowanej na mikrobiom” terapii chorób immunologicznych.

Bibliografia

1. Donne, J. Żaden człowiek nie jest wyspą; Zilustrowane przez Paula Petera Piecha; Taurus Press: Willow Dene, Wielka Brytania, 1975.

2. Belka, A.; Clinger, E.; Hao, L. Wpływ diety i składników diety na skład mikroflory jelitowej. Składniki odżywcze 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Shanahan, F.; Ghosh, TE; O0 Toole, PW Zdrowy mikrobiom — jaka jest definicja zdrowego mikrobiomu jelitowego? Gastroenterologia 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Rola mikroflory jelitowej w żywieniu i zdrowiu. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Bull, MJ; Plummer, NT Część 1: Mikrobiom jelit człowieka w zdrowiu i chorobie. Integr. Med. 2014, 13, 17–22.

6. Worki, D.; Baxter, B.; Campbell, Kolumbia Brytyjska; Stolarz, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Konsensus międzystowarzyszeniowy Poprawa jakości Zmienione oświadczenie konsensusowe dotyczące terapii wewnątrznaczyniowej ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Wewnętrzne J. Udar 2018, 13, 612–632. [Odniesienie]

7. Matijasić, M.; Mestrovic, T.; Paljetak, HC; Peric, M.; Baresic, A.; Verbanac, D. Mikrobiota jelitowa poza bakteriami - mykobiomami, wiromami, archaeomami i pasożytami eukariotycznymi w IBD. Int J. Mol. Nauka. 2020, 21, 2668. [Odn.Krzyż]

8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisiano, G.; Comar, M.; Croce, LS Historia drobnoustrojów wątroby i jelit: Jak flora jelitowa wpływa na choroby wątroby? Przegląd literatury. Jestem. J. Physiol. Układ pokarmowy. Fizjol wątroby. 2020, 318, G889–G906. [Odniesienie]

9. Gomaa, EZ Mikrobiota/mikrobiom jelitowy człowieka w zdrowiu i chorobach: przegląd. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [Odniesienie]

10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precyzyjne odżywianie i mikrobiom, część I: Obecny stan nauki. Składniki odżywcze 2019, 11, 923. [CrossRef]

11.Adak, A.; Khan, MR Wgląd w mikroflorę jelitową i jej funkcje. Komórka. Mol. Nauka życia. 2019, 76, 473–493. [Odniesienie]

12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Jak kolonizacja przez mikroflorę we wczesnym okresie życia kształtuje układ odpornościowy. Nauka 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisiano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Mówisz do mnie? Mówi jelitowy układ nerwowy (ENS) do drobnoustroju. Jak drobnoustroje jelitowe wchodzą w interakcję z ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [Odn.Krzyż]

14. Cho, Y.; Shore, SA Otyłość, astma i mikrobiom. Fizjologia 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Wprowadzenie do układu odpornościowego. Metody Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkamp, ​​S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; i in. Rola neutrofili w burzach cytokinowych. Wirusy 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Dominguez-Bello, MG; Costello, Ekspozycja; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Tryb dostawy kształtuje nabywanie i strukturę początkowej mikroflory w wielu siedliskach ciała u noworodków. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 2010, 107, 11971–11975. [Odniesienie]

18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryanta, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Pochan, S.; Herman, P.; Carrigan, M.; Ostry, K.; i in. Sposób podawania wpływa na stabilność mikroflory jelitowej wczesnego niemowlęcia. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [Odn.Krzyż]

19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Środowisko okołoporodowe kształtuje kolonizację mikroflory i rozwój niemowląt: wpływ na reakcję gospodarza i czynność jelit. Mikrobiom 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, premier; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; i in. Tryb karmienia wpływa na dynamiczną sygnaturę mikroflory jelitowej i wpływa na podatność na uszkodzenie jelit wywołane mAb anty-CD3 u noworodków myszy. Jestem. J. Physiol. Układ pokarmowy. Fizjol wątroby. 2022, 323, G205–G218. [Odniesienie]

21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, Ah; Bindl, L.; i in. Tryb porodu jest powiązany z najwcześniejszymi funkcjami mikrobiomu jelitowego nadawanymi przez szczep i potencjałem immunostymulującym. Nat. komuna. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Interakcje mikroflory noworodkowej z nabłonkiem, które wpływają na infekcję. Przód. Mikrobiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Kolonizacja drobnoustrojów od płodu do wczesnego dzieciństwa - kompleksowy przegląd. Przód. Komórka. Infekować. Mikrobiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, Ke; Burt, TD; Lynch, SV Żywa kolonizacja bakterii w jelicie człowieka w macicy jest bardzo ograniczona. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [Odniesienie]

25. Li, Y.; Ząbczak, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, Wielka Brytania; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; i in. W macicy jelita człowieka zawierają unikalny metabolom, w tym metabolity bakteryjne. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. Wczesna edukacja układu odpornościowego: mamy, drobnoustroje i (stracone) możliwości. Mikroby jelitowe 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

27. Gieryńska, M.; Szulc-Dąbrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Integralność bariery jelitowej: udział komórek nabłonkowych i wzajemna relacja mikrobiota-A. Zwierzęta 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Niedojrzała bariera jelitowa i jej znaczenie w ustanawianiu odporności u nowonarodzonych ssaków. Przód. Immunol. 2020, 11, 1153. [Odn.Krzyż]

29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; i in. Kolonizacja jelit noworodków przez Bifidobacterium jest powiązana z wyższą odpowiedzią cytokin w dzieciństwie. Mikroby jelitowe 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henrick, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Z.; i in. Wdrukowanie układu odpornościowego za pośrednictwem bifidobakterii we wczesnym okresie życia. Komórka 2021, 184, 3884–3898. [Odniesienie]

31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, Dakota Południowa; Laleau, V.; Kieu, H.; Narayan, Karolina Północna; Robertsa, Sabina; Mills, Da; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Przejściowy wpływ suplementacji preparatami dla niemowląt na mikroflorę jelitową. Składniki odżywcze 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Reakcja odsadzeniowa na mikroflorę jest wymagana w celu uzyskania oporności na immunopatologie u osoby dorosłej. Immunitet 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, Wirginia; Łabędź, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Długoterminowe skutki ekspozycji na antybiotyki we wczesnym okresie życia na oporność na późniejszą infekcję bakteryjną. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Różnorodność drobnoustrojów jelitowych podczas kolonizacji na wczesnym etapie życia kształtuje długoterminowe poziomy IgE. Mikrob gospodarza komórkowego 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backheed, F.; Kleerebezem, M. Mikrobiota jelitowa i homeostaza błony śluzowej: kolonizacja przy urodzeniu czy w wieku dorosłym, czy to ma znaczenie? Mikroby jelitowe 2013, 4, 118–124. [Odniesienie]

36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Interakcja mikroflory i układu odpornościowego w patogenezie infekcji pochodzenia jelitowego. Przód. Immunol. 2019, 10, 1873. [Odn. krzyżowe]

37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucin dynamika i patogeny jelitowe. Nat. Ks. Mikrobiol. 2011, 9, 265–278. [Odniesienie]

38. Mogensen, TH Rozpoznawanie patogenów i sygnalizacja zapalna we wrodzonej obronie immunologicznej. Clin. Mikrobiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [Odniesienie]

9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metabolity: Rozszyfrowanie języka molekularnego między DC a ich środowiskiem. Semin. Immunopatol. 2017, 39, 177–198. [Odniesienie]

40. Levy, M.; Kołodziejczyk, AA; Thaiss, Kalifornia; Elinav, E. Dysbioza i układ odpornościowy. Nat. Ks. Immunol. 2017, 17, 219–232. [Odniesienie]

41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Shida, K.; Matsumoto, S. Mikrobiota jelita cienkiego jest selektywnie pochłaniana przez fagocyty blaszki właściwej i kępki Peyera. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [Odniesienie]

42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Bardzo wczesna ekspozycja na TNF indukowany przez mikrobiotę napędza dojrzewanie noworodkowego pre-cDC1. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

43. Johansson, ME; Hansson, GC Immunologiczne aspekty śluzu i mucyn jelitowych. Nat. Ks. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, Karolina Południowa; Knoll, LJ; Beebe, DJ Wrodzona odpowiedź komórek odpornościowych na interakcję żywiciel-pasożyt w układzie mikrofizjologicznym tkanki jelitowej człowieka. Nauka. Adw. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Artis, D.; Spits, H. Biologia wrodzonych komórek limfatycznych. Natura 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vught, Los Angeles; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Krytycznie chorzy pacjenci wykazują duże różnice międzyludzkie w rozregulowaniu mikroflory jelitowej: badanie pilotażowe. Intensywna Terapia Med. 2017, 43, 59–68. [Odniesienie]

47. Fournier, BM; Parkos, Kalifornia Rola neutrofili podczas zapalenia jelit. Immunol błony śluzowej. 2012, 5, 354–366. [Odniesienie]

48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 utrzymuje homeostazę jelitową poprzez tłumienie sygnalizacji JAK2/STAT3 i wytwarzanie S100a8/9 w neutrofilach. Śmierć komórkowa Dis. 2021, 12, 1054. [Odn.Krzyż]

49. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Mam, HW; Kim, JH; Kim, Ti; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, receptor wyzwalający JH wyrażany na komórkach szpikowych-1 Agonista reguluje zapalenie jelit za pośrednictwem neutrofili Cd177(+). Przód. Immunol. 2021, 12, 650864. [Odn.Krzyż]

50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Przylegająca inwazyjna Escherichia coli zaostrza związaną z antybiotykami dysbiozę jelitową i aktywację zewnątrzkomórkowej pułapki neutrofili. Zapalenie. Dys. jelit 2016, 22, 42–54. [Odniesienie]

51. Delano, MJ; Ward, PA Rola układu odpornościowego w postępie, ustąpieniu i odległym wyniku sepsy. Immunol. Obj. 2016, 274, 330–353. [Odniesienie]

52. Apostołow, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Wspólne i wyłączne cechy jelitowych śródnabłonkowych komórek T gammadelta i innych podzbiorów komórek T gammadelta. Immunohorizons 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaisnava, S.; Behrendt, Kolorado; Yu, X.; Benjamin, JL; Ruhn, Kalifornia; Hou, B.; DeFranco, AL; Jarowinski, F.; i in. Śródnabłonkowe limfocyty Gammadelta są niezbędnymi mediatorami homeostazy gospodarz-mikrobializm na powierzchni błony śluzowej jelit. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 2011, 108, 8743–8748. [Odniesienie]

54. Holtmeier, W.; Komórki T Kabelitz, D. Gammadelta łączą wrodzoną i adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Chem. Immunol. Alergia 2005, 86, 151–183. [Odniesienie]

55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Prezentujące antygen ludzkie komórki T gammadelta promują ekspresję IL-22 w jelitowych komórkach T CD4(+) i uwalnianie kalprotektyny przez błonę śluzową. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Wang, Y.; Shi, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Metabolity fosfolipidowe mikroflory jelitowej promują uszkodzenie jelit wywołane niedotlenieniem za pośrednictwem zależnych od CD1d komórek T gamma delta. Mikroby jelitowe 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Wrodzone komórki odpornościowe jelit w homeostazie jelit i nadzorze immunologicznym. Immunol. Biol Komórkowy. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Łagodniejszy, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; i in. Specyficzne zachowanie komórek MAIT wśród wrodzonych limfocytów T u pacjentów w stanie krytycznym z ciężkimi infekcjami. Intensywna Terapia Med. 2014, 40, 192–201. [Odniesienie]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Związek komórek T gamma delta z nasileniem choroby i śmiertelnością u pacjentów z sepsą. Clin. Szczepionka Immunol. 2013, 20, 738–746. [Odniesienie]

60. Noble, A.; Pring, ET; Durant, L.; Człowiek, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Zgrzeblenie, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Zmieniona odporność na mikroflorę, aktywacja komórek B i wyczerpanie komórek T pamięci gamma-delta/rezydentnej w raku jelita grubego. Immunol na raka. Immunoinny. 2022, 71, 2619–2629. [Odniesienie]

61. Suzuki, H.; Jeong, Ki; Itoh, K.; Doi, K. Regionalne różnice w rozmieszczeniu śródnabłonkowych limfocytów jelita cienkiego u myszy wolnych od zarazków i specyficznych patogenów. Do potęgi. Mol. Patol. 2002, 72, 230–235. [Odniesienie]

62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN Pomoc limfocytom T CD4(+) wzmacnia wrodzone sygnały pierwotnej odporności limfocytów T CD8(+). Immunol. Obj. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Bełz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Heath, komórki dendrytyczne WR CD8alfa+ selektywnie prezentują in vivo niecytolityczne antygeny wirusowe i wewnątrzkomórkowe antygeny bakteryjne ograniczone do MHC klasy I. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Sztein MB; Bafford, AC; Narażenie Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serowar Typhi wywołuje ex vivo zmiany epigenetyczne specyficzne dla typu komórki w ludzkich komórkach jelitowych. Nauka. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. Becattini, S.; Littmann, ostry dyżur; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; i in. Zwiększanie odporności błon śluzowych poprzez przejściowe wyczerpanie mikroflory. Nat. komuna. 2020, 11, 4475. [Odn.Krzyż]

66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; dziesięć Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Limfocyty B specyficzne dla antygenu reaktywują skuteczną odpowiedź cytotoksycznych limfocytów T przeciwko fagocytozie Salmonella poprzez prezentację krzyżową. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Schnell, A.; Huang, L.; Piosenkarz, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regana, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey,TM; i in. Łodyżopodobne jelitowe komórki Th17 dają początek patogennym efektorowym limfocytom T podczas autoimmunizacji. Komórka 2021, 184, 6281–6298.e23. [Odniesienie]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; i in. Jelito zawiera funkcjonalnie odrębne homeostatyczne komórki Th17 zamieszkujące tkanki i zapalne. Immunitet 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Iwanow, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, Ella; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, Kalifornia; Lynch, Południowa; i in. Indukcja jelitowych komórek Th17 przez segmentowane bakterie nitkowate. Komórka 2009, 139, 485–498. [Odniesienie]

70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pasman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; i in. Identyfikacja gatunków bakterii symbiontycznych z ludzkich jelit, które same w sobie mogą indukować jelitowe komórki Th17 u myszy. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 2016, 113, E8141–E8150. [Odniesienie]

71. Sano, T.; Kageyama, T.; Kieł, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorszko, O.; Kurakake, R.; i in. Nadmiarowe zapotrzebowanie na cytokiny w indukowanym przez mikroflorę jelitową różnicowaniu komórek Th17 w drenujących węzłach chłonnych. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Żelazka, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Kolonizacja bakteryjna i odporność na TH17 są kształtowane przez sialilację jelitową u noworodków myszy. Glikobiologia 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]

73. Aleksander M.; Ang, QY; Nayak, Republika Południowej Afryki; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, Południowa; Turnbaugh, PJ Metabolizm bakterii jelitowych człowieka napędza aktywację Th17 i zapalenie okrężnicy. Mikrob gospodarza komórkowego 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennan, Kalifornia; Glina,SL; Lavoie,SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosiński, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium jądro steruje prozapalnym mikrośrodowiskiem jelitowym poprzez zależną od receptora metabolitów modulację ekspresji IL-17. Mikroby jelitowe 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, Dakota Północna; Savage, PA Aire wymusza tolerancję immunologiczną poprzez kierowanie autoreaktywnych komórek T do regulacyjnej linii komórek T. Immunitet 2016, 44, 1102–1113. [Odniesienie]

76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Tolerancja immunologiczna. Limfocyty T regulatorowe generowane we wczesnym okresie życia odgrywają wyraźną rolę w utrzymaniu samotolerancji. Nauka 2015, 348, 589–594. [Odniesienie]