Kurkumina jako perspektywiczny naturalny związek przeciwstarzeniowy: skoncentruj się na mózgu plus

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Abstrakcyjny:Składniki odżywcze i ich potencjalne korzyści to nowy kierunek badań we współczesnej medycynie ze względu na ich pozytywny wpływ na zdrowie. Kurkumina, żółty związek polifenolowy wyekstrahowany z gatunku Curcuma longa, jest szeroko stosowana w tradycyjnej medycynie ajurwedyjskiej w celu zapobiegania i przeciwstawiania wielu chorobom, biorąc pod uwagę jej działanie przeciwutleniające, immunomodulujące, przeciwzapalne, przeciwdrobnoustrojowe, kardioochronne, nefronowe, hepato- właściwości ochronne, przeciwnowotworowe i przeciwreumatyczne. W ostatnich latach badania kurkuminy koncentrowały się na jej zastosowaniu w chorobach związanych ze starzeniem się i wiekiem. Starzenie się to proces fizjologiczny, w którym dochodzi do zmniejszenia funkcji komórek z powodu bodźców wewnętrznych lub zewnętrznych. Stres oksydacyjny jest jedną z najważniejszych przyczyn starzenia się i chorób związanych z wiekiem. Co więcej, wiele zaburzeń związanych z wiekiem, takich jak rak, zapalenie nerwów i infekcje, jest spowodowanych przewlekłym zapaleniem ogólnoustrojowym niskiego stopnia. Kurkumina działając na różne białka jest w stanie przeciwdziałać zarówno stresowi oksydacyjnemu, jak i zapaleniu. W mózgu kurkumina jest w stanie modulować stan zapalny wywołany przez mikroglej. Wreszcie, w guzach mózgu kurkumina jest w stanie zmniejszyć wzrost guza poprzez hamowanie aktywności telomerazy. Ten przegląd podkreśla przeciwstarzeniową rolę kurkuminy, koncentrując się na jej mechanizmie przeciwdziałania starzeniu się mózgu. Ponadto omawiane są nowe preparaty zwiększające biodostępność kurkuminy.

Słowa kluczowe:kurkumina;naturalny flawonoid; przeciw starzeniu; zapalenie nerwów;telomeraza; przeciwutleniacz;przeciwzapalny

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

1. Wstęp

W dzisiejszych czasach średnia długość życia ludzi wzrasta, a badania nad biologią starzenia się mają na celu wyjaśnienie procesów biochemicznych i genetycznych, które prowadzą do starzenia się z upływem czasu, oraz znalezienie nowych strategii przeciwdziałania temu procesowi.

Starzenie się to proces, w którym następuje nieodwracalny i postępujący spadek funkcji fizjologicznych; utrata ta może prowadzić do najważniejszych chorób związanych z wiekiem, takich jak choroby układu krążenia, choroby układu mięśniowo-szkieletowego i zapalenia stawów, choroby neurodegeneracyjne i nowotwory [1].

Zidentyfikowano różne mechanizmy starzenia, w tym niestabilność genomową, skracanie telomerów, zmiany epigenetyczne, dysfunkcję mitochondriów, starzenie się komórek, wyczerpanie komórek macierzystych i zmienioną komunikację międzykomórkową [2]. W ostatnich latach opublikowano wiele badań dotyczących odżywiania i jego wpływu na zdrowie.cistanche Czyngis-chanKilka badań wykazało, że dieta bogata w przeciwutleniacze i środki przeciwzapalne może zmniejszyć związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych i ryzyko rozwoju różnych chorób neurodegeneracyjnych.

Kurkumina to naturalny dietetyczny polifenol wyekstrahowany z Curcuma longa Linn o różnych właściwościach biologicznych i farmakologicznych, w tym przeciwutleniających, immunomodulujących, przeciwzapalnych, przeciwdrobnoustrojowych, kardioochronnych, neuroprotekcyjnych, hepatoochronnych, przeciwnowotworowych, przeciwreumatycznych i przeciwzapalnych. -starzenie [3]. Nazwa chemiczna kurkuminy to 1,7-bis(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-hepta-1,6-dien-3.{{ 16}}dion o wzorze chemicznym C12H20O6; tworzą ją dwa pierścienie aromatyczne z grupą metoksyfenolową, splecione z liniowym łańcuchem węglowym, z ugrupowaniem ,-nienasyconym -diketon [4](Rysunek 1).

Kurkumina, podobnie jak inne polifenole, ma działanie plejotropowe. Rzeczywiście, ze względu na swoją zdolność do interakcji z wieloma białkami, kurkumina może indukować odpowiedź komórkową na bodźce zewnętrzne. Ponadto kurkumina reguluje w górę i w dół różne miRNA oraz bierze udział w zmianach epigenetycznych w komórkach [5].

Starzenie się jest jednym z czynników ryzyka niektórych rodzajów nowotworów, a wskaźnik zachorowań na nowotwory jest wyższy u osób starszych w porównaniu z młodszymi kategoriami wiekowymi.

Różne czynniki mogą wyjaśniać związek między rakiem a starzeniem się: podczas procesu starzenia następuje wzrost stresu oksydacyjnego i uszkodzeń DNA oraz starzenia się komórek; postępujący zanik funkcji immunologicznej występuje u osób starszych, a odpowiedź immunologiczna na rozwijające się nowotwory może zawieść [6].

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

W tym przeglądzie naszym celem jest wyjaśnienie właściwości przeciwstarzeniowych kurkuminy w mózgu poprzez działanie na różne białka docelowe, indukowanie zdarzeń przeciwutleniających i przeciwzapalnych, modulowanie neuroprotekcji mikrogleju i wreszcie działanie na telomerazę w celu zatrzymania progresji raka. Ponadto przeanalizujemy, jak przezwyciężyć pewne ograniczenia klinicznego zastosowania kurkuminy reprezentowane przez słabą biodostępność, niską rozpuszczalność i stabilność związaną z jej hydrofobową strukturą za pomocą innowacyjnych strategii biotechnologicznych, takich jak podejścia oparte na nanotechnologii.

2. Biologia procesu starzenia, jej cechy charakterystyczne i biomarkery

Starzenie się jest złożonym procesem wywodzącym się z interakcji różnych zdarzeń, w tym losowych, środowiskowych, genetycznych i/lub epigenetycznych ingerencji w funkcje organizmu [7,8]. Starzenie się charakteryzuje osłabienie funkcji fizjologicznych większości żywych organizmów, które jest poparte zmianami w obrębie szlaków molekularnych i jest również najpoważniejszym czynnikiem ryzyka wielu przedwczesnych chorób związanych z wiekiem. Co więcej, starzenie się wiąże się z wieloaspektowymi zmianami obejmującymi wszystkie poziomy organizacji ludzkiego ciała. Obejmuje to zaburzenia neurodegeneracyjne, mięśniowo-szkieletowe, metaboliczne, sercowo-naczyniowe, układu odpornościowego i nowotwory, które mogą zwiększać podatność na śmierć[1,9,10].

Wśród powszechnie opisywanych procesów starzenia komórkowego i molekularnego, cechami charakterystycznymi są niestabilność genomowa, zużycie telomerów, zmiany epigenetyczne, utrata proteostazy, rozregulowane wyczuwanie składników odżywczych, dysfunkcja mitochondriów, starzenie się komórek, zmieniona komunikacja międzykomórkowa i pogorszenie funkcji komórek macierzystych [2,{{2 }}]. Rzeczywiście, potencjał regeneracyjny i naprawczy wielu tkanek zmniejsza się wraz z wiekiem z powodu zmniejszonej zdolności kilku komórek macierzystych do naprawy tkanek [14]. W konsekwencji przeszczep starzejących się krwiotwórczych komórek macierzystych byłby zagrożony. Pomimo istniejących danych nie ma jednoznacznych dowodów na to, które zmiany molekularne, komórkowe lub fizjologiczne są najważniejszymi czynnikami procesu starzenia i/lub jak wpływają na siebie nawzajem [15,16].

Pomimo istniejących zachowanych znamion/markerów starzenia się, konsekwencje starzenia mogą się różnić nie tylko dla pojedynczej tkanki, ale także dla poszczególnych osób. Chociaż w literaturze opisano różne molekularne przyczyny starzenia się z wysoce złożonymi interakcjami, zrozumienie podstawowych mechanizmów wielu szlaków nie jest w pełni zrozumiałe.

3. Przeciwutleniająca rola kurkuminy

Szeroko opisywano, że zwiększony stres oksydacyjny zmienia strukturę i funkcje lipidów, białek i kwasów nukleinowych, przyczyniając się w ten sposób do akumulacji dysfunkcyjnych białek i peroksydacji lipidów. Uszkodzone jądrowe i mitochondrialne DNA prowadzi w szczególności do dysfunkcji mitochondriów i śmierci komórki [17,18]. Z kolei te dysfunkcje nie tylko przyspieszają proces starzenia się organizmu, ale ostatecznie przyczyniają się do rozwoju wielu różnych schorzeń zarówno przewlekłych, jak i zwyrodnieniowych, takich jak choroby neurodegeneracyjne (choroba Alzheimera i Parkinsona), otępienie, nowotwory, miażdżyca, otyłość, cukrzyca , choroby naczyniowe, osteoporoza, zespół metaboliczny i starzenie się [19,20].

Rzeczywiście, uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym są ważną cechą charakterystyczną starzenia i są uważane za istotny składnik ścieżek patogenezy wielu chorób związanych z wiekiem, a także stanu choroby [21]. Ponadto stres oksydacyjny jest spowodowany brakiem równowagi między produkcją reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach i tkankach a zdolnością układów biologicznych do detoksykacji tych reaktywnych produktów [22]. Co ważne, proces starzenia może być korygowany przez strategie środowiskowe, farmakologiczne i żywieniowe [23]. Co ciekawe, badanie roli naturalnych substancji, takich jak kurkumina lub pochodne o wysokim potencjale antyoksydacyjnym, które przeciwdziałają stresowi oksydacyjnemu, wydaje się być skutecznym środkiem zapobiegawczym przeciwko starzeniu się związanemu z wolnymi rodnikami [24] (tab. 1). Zapewniłoby to oczywiste podejście do potencjalnych terapii, które mogą promować zdrowe starzenie się.

W wielu badaniach podkreślono ochronne działanie kurkuminy przeciwko stresowi oksydacyjnemu i nitrozowemu w wielu modelach komórkowych i zwierzęcych. Efekt ten osiągany jest poprzez obniżony poziom dialdehydu malonowego (MDA), karbonylków białkowych, tioli i nitrotyrozyny [25]. Dodatkowo kurkumina stymulowała aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i katalazy, kluczowych enzymów antyoksydacyjnych mechanizmów obronnych przed wolnymi rodnikami wytwarzanymi podczas reakcji metabolicznych [26]. Stres oksydacyjny można zredukować za pomocą trzech głównych strategii: (1) zmniejszenie narażenia na czynniki środowiskowe; (2) obniżenie stresu oksydacyjnego poprzez stabilizację produkcji i wydajności energii mitochondriów; (3) zwiększenie poziomu antyoksydantów endogennych i egzogennych [27]. Aktywność fizyczna jest jedną z tych strategii, o których wiadomo, że przeciwdziałają negatywnym skutkom stresu oksydacyjnego i opóźniają starzenie. Rzeczywiście, ćwiczenia o umiarkowanej lub intensywnej intensywności przez co najmniej 5 dni w tygodniu, wraz z odpowiednim stylem życia, są kluczowymi elementami przeciwdziałania toksyczności i szkodliwemu wpływowi stresu oksydacyjnego na zdrowie poprzez zwiększenie poziomu antyoksydantów [28]. Ponadto doniesiono, że umiarkowane i regularne ćwiczenia fizyczne mają działanie lecznicze w przypadku starzenia się i zmniejszają ryzyko wielu chorób związanych z wiekiem. Pomimo tych prozdrowotnych efektów, pojedynczy wysiłek fizyczny może zwiększyć metabolizm, stres oksydacyjny, stany zapalne i zmęczenie mięśni bezpośrednio po ćwiczeniach [29]. Wykazano, że preparaty nutraceutyczne mają działanie przeciwstarzeniowe, a ich spożywanie jest wysoce zalecane jako profilaktyczne narzędzie antyoksydacyjne, wraz ze stałą i odpowiednią aktywnością fizyczną [30, 31]. Ze względu na swoją strukturę chemiczną kurkumina okazała się doskonałym zmiataczem ROS i reaktywnych form azotu (RNS) [32] i jest w stanie łagodzić lub zapobiegać stresowi oksydacyjnemu i zapaleniu wywołanemu wysiłkiem fizycznym poprzez modulację GSH, katalazy i Enzymy SOD i hamujące enzymy generujące ROS, takie jak lipooksygenaza/cyklooksygenaza i ksantynowa hydrogenaza/oksydaza[31].przedłużenie życia cistancheWzmocniło to nasze przekonanie, że kurkumina jest złotym nutraceutykiem o udowodnionym potencjale w zapobieganiu/opóźnianiu wystąpienia chorób związanych z wiekiem [33, 34].

Przeprowadzone randomizowane badania kontrolowane trwające dłużej niż 4 tygodnie lub równe 4 tygodnie, badające wpływ suplementacji kurkuminą na biomarkery stresu oksydacyjnego, w tym aktywność peroksydazy glutationowej (GPX) w erytrocytach, stężenie MDA w surowicy i aktywność SOD, wykazały znaczne zmniejszenie poziomu krążącego MDA oraz znaczny wzrost aktywności SOD. Ten efekt obniżający zaobserwowano przy dawkach kurkuminy większych lub równych 600 mg/dobę [35].

Wiele dowodów sugeruje, że stres oksydacyjny sprzyja rozwojowi starzenia się jajników i związanych z nim zaburzeń, w tym skróceniu telomerów, dysfunkcji mitochondriów, apoptozie i zapaleniu. Powoduje to związany z wiekiem spadek płodności u ludzi i różnych zwierząt [36]. Kurkumina wykazała działanie ochronne w jajnikach obejmujące wiele mechanizmów [37]. Specyficzne efekty i mechanizmy obejmowały następujące mechanizmy: (1) łagodzenie uszkodzenia oksydacyjnego jajników, zwiększenie czynnika jądrowego-erytroid-2-czynnika 2 (Nrf2), oksygenazy hemowej-1(HO-1) , SOD i SOD1 przy jednoczesnym zmniejszeniu produkcji ROS i poziomów MDA;(2) zmniejszenie poziomów kaspazy -3 i -9; oraz (3) jako środek przeciwzapalny, zmniejszający poziomy markera stanu zapalnego, takiego jak CRP, TNF- i IL-6. Odkrycia te sugerują, że kurkumina jako modulator stresu oksydacyjnego może stanowić interwencję terapeutyczną opóźniającą starzenie się jajników [37-42].

Jak omówiono powyżej, starzenie się wiąże się z różnymi zmianami w strukturze i funkcji narządów. Starzenie się nerek jest zatem procesem wieloczynnikowym i złożonym, charakteryzującym się wieloma zmianami morfologicznymi i czynnościowymi. Czynniki związane ze starzeniem się nerek obejmują skracanie się telomerów, zatrzymanie cyklu komórkowego, przewlekłe zapalenie, aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszenie zdolności antyoksydacyjnej oraz rozwój włóknienia kłębuszkowego. Kurkumina wykazuje silne działanie biologiczne i farmakologiczne na zdrowie nerek [43]. Starzenie się jest niezależnym czynnikiem ryzyka zwiększającym prawdopodobieństwo rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, co wynika przede wszystkim z przebudowy tętnic i rozwoju dysfunkcji śródbłonka naczyniowego [44]. Inny obiecujący potencjał przeciwstarzeniowy suplementacji kurkuminą wykazano u zdrowych starszych mężczyzn w średnim wieku i kobiet po menopauzie. Rzeczywiście, 12 tygodni podawania kurkuminy poprawiło oporność funkcji śródbłonka tętnic poprzez zwiększenie biodostępności NO i zmniejszenie naczyniowego stresu oksydacyjnego. Sugeruje to kluczową rolę kurkuminy w utrzymaniu zdrowego śródbłonka naczyniowego wraz ze starzeniem, co jest podstawowym elementem w zapobieganiu miażdżycy i chorobom tętnic 45]. Inne badanie dostarcza dodatkowego wsparcia dla roli kurkuminy związanej ze starzeniem się u pacjentów zagrożonych chorobami sercowo-naczyniowymi poprzez obniżenie poziomu cholesterolu LDL i triglicerydów w surowicy [46]. Ustalenie długoterminowych korzyści kurkuminy u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub z ryzykiem rozwoju zaburzeń sercowo-naczyniowych wydaje się obiecującą drogą badawczą. Przyspieszone starzenie się wywołane stresem oksydacyjnym skutkuje specyficznymi dla płci różnicami w długowieczności i podatności na neurodegenerację związaną z wiekiem.cistanche nzW poprzednich badaniach wykazano, że kurkumina przedłuża żywotność modelu muszki owocowej (Drosophila melanogaster) poprzez zwiększenie aktywności SOD [47]. Odkrycia te zostały potwierdzone przez inne dane, w których indukowane przez kurkuminę specyficzne dla płci reakcje in vivo na stres oksydacyjny. Obejmuje to ochronę przed nadtlenkiem wodoru i zmianami w zachowaniu Drosophila melanogaster. Może to zależeć od ekspresji genów i wspierać przeciwstarzeniową rolę kurkuminy w sposób zależny od płci 48]. Kurkumina należy do klasy środków hormetycznych, które stabilizują Nrf2 i wzmacniają ekspresję HO-1. Kurkumina uruchamia szlak Nrf2, który odgrywa kluczową rolę w aktywacji enzymów antyoksydacyjnych, takich jak reduktaza tioredoksynowa i sirtuiny Hsp70 [49-52]. Co więcej, inne badanie wykazało, że kurkumina zwiększyła aktywność kilku enzymów antyoksydacyjnych, w tym tiolu białkowego, tiolu niebiałkowego, GPx i SOD u psów karmionych kurkuminą w 30 dniu w porównaniu z psami kontrolnymi. Ponadto spożywanie kurkuminy stymulowało zdolność antyoksydacyjną surowicy psów, a w konsekwencji obniżało poziom ROS. Kurkumina poprawiła zdrowie zwierząt, ze szczególnym uwzględnieniem stymulacji systemu antyoksydacyjnego i dowodów działania przeciwzapalnego. Sugerowało to, że kurkumina wywiera korzystny wpływ zarówno na wzrost, jak i zdrowie, a w konsekwencji spowalnia starzenie się [53]. Suplementacja kurkuminą w połączeniu z regularnymi ćwiczeniami fizycznymi może potencjalnie spowolnić starzenie się i / lub zapobiec wywołanym stresem oksydacyjnym zmianom funkcjonalnym i strukturalnym oraz zaburzeniom związanym z wiekiem. Łącznie te odkrycia wzmacniają potencjał antyoksydacyjny kurkuminy na funkcje zdrowotne narządów w kontekście starzenia się (patrz Rysunek 2). Dalsze badania są uzasadnione, aby odkryć dokładne cele molekularne i szlaki sygnałowe odpowiedzialne za przeciwutleniające działanie kurkuminy w różnych populacjach ludzi.

4. Przeciwzapalna rola kurkuminy

Zapalenie jest jedną z głównych przyczyn starzenia się, co często wiąże się z zaburzeniami procesu gojenia [54]. W szczególności uważa się, że stany zapalne o niskim stopniu nasilenia znacząco przyczyniają się do procesu starzenia i powodują różne związane z wiekiem pogorszenie funkcji wielu narządów [55,56]. Szczególnie interesujące jest to, że starzenie się charakteryzuje zwiększony poziom mediatorów prozapalnych w krążeniu, zjawisko, które nazwano „zapaleniem”.

Ponadto wykazano, że mikroflora jelitowa i dieta wpływają na stan zapalny o niskim stopniu nasilenia. Ostatnie odkrycia sugerują interwencje dietetyczne, w tym suplementację kurkuminą, jako strategię zwalczania stanów zapalnych. Co ciekawe, właściwości modulujące wiek i zdrowotne działanie kurkuminy zostały zilustrowane na różnych modelach komórkowych i zwierzęcych, w tym C. elegans, Drosophila i myszach. Jak wyraźnie omówiono powyżej, stwierdzono, że kurkumina wydłuża zarówno zdrowie, jak i długość życia, głównie blokując najbardziej istotny szlak prozapalny NF-kB [57] (Tabela 1).

Oprócz dobrze udokumentowanych dowodów potwierdzających liczne biologiczne właściwości kurkuminy w hamowaniu zapalenia zależnego od sygnalizacji NF-kB [34,58]. opisano inną dalszą implikację w zmniejszaniu intensywności zapalenia. Rzeczywiście, wykazano, że kurkumina moduluje fenotyp sekrecyjny związany ze starzeniem się (SASP), który charakteryzuje starzejące się komórki i przyczynia się do podsycania stanu zapalnego [59, 60].

Co ciekawe, krótkotrwałe leczenie komórek niskimi stężeniami kurkuminy obniżyło poziom wydzielanych cytokin prozapalnych, takich jak IL-8 w zdrowych młodych komórkach [61]. Co więcej, niższe dawki kurkuminy zwiększyły produkcję sirtuiny, czyli deacetylaz zależnych od NAD, a sirtuina 1 zmniejszyła stan zapalny poprzez hamowanie sygnalizacji NF-kB [62]. Uważa się, że kurkumina wywiera wpływ w sposób zależny od dawki i kontekstu komórkowego na aktywność białka zaangażowanego w SASP. W szczególności coraz więcej dowodów sugeruje, że wielokrotna stymulacja wrodzonych odpowiedzi immunologicznych w czasie [63] prowadzi do rozwoju stanu zapalnego. W tych warunkach zarówno zwiększone obciążenie starzejącymi się komórkami podczas starzenia, jak i nadmierna stymulacja makrofagów z czasem mogą odgrywać kluczową rolę w procesie zapalnym.

Ostatnie raporty z randomizowanych kontrolowanych badań przeprowadzonych z 2008-2020 wykazały, że kurkumina była w stanie nie tylko modulować stan antyoksydacyjny, ale także przywracać ilość, jakość i stan funkcjonalno-metaboliczny komórek odpornościowych. To potwierdza inne dane wykazujące częściowe działanie przeciwzapalne, immunotropowe i przeciwutleniające ekstraktu z kurkumy in vitro i in vivo. Doniesiono o dalszym wpływie kurkuminy na modulowanie zapalenia związanego ze starzeniem się poprzez obniżanie poziomów CRP w sposób zależny od dawki w modelu szczurzym. Ponadto u zwierząt karmionych kurkuminą znacznie wzrosły poziomy MDA i NO [64]. Umocniło to nasze przekonanie, że kurkumina spowalnia proces starzenia poprzez tłumienie związanych z wiekiem wskaźników zapalnych.

Oprócz roli szlaku sygnałowego NF-kB w procesie zapalnym, poziomy krążącego MCP-1 wzrastają wraz z wiekiem i są uważane za potencjalny biomarker starzenia [65-67]. Co ciekawe, wykazano, że przeciwzapalne działanie kurkuminy obejmuje hamowanie MCP-1 [33]. Inne działania przeciwzapalne obejmowały regulację w dół mediatorów zapalnych, takich jak aktywność COX-2, lipooksygenaza, iNOS, MAPK, JAK i hamowanie produkcji TNF-α, IL-1,-2, -6, -8 i -12, czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF) [66].

Ostatnie badania wykazały, że kurkumina nie tylko stymuluje układ antyoksydacyjny i zmniejsza reakcje oksydacyjne u psów, ale także zmniejsza liczbę leukocytów, co sugeruje łagodne działanie przeciwzapalne osiągane u psów karmionych dawką 30 mg kurkuminy/psa/dzień [53]. ]. Potwierdzają to wcześniejsze ustalenia [67, w których zaobserwowano, że karmione jagnięta karmione kurkuminą miały niższą całkowitą liczbę leukocytów, neutrofili i limfocytów. Podobny efekt zaobserwowano u szczurów leczonych kurkuminą w dawce 50 i 400 mg/kg, co wskazuje na niezwykły wpływ na zdrowie i odpowiedź immunologiczną [68]. Wskazuje to na znaczenie kurkuminy w odwracaniu reakcji zapalnych i poprawianiu wydajności układu odpornościowego, które odgrywają kluczową rolę w polepszaniu zdrowia, a w konsekwencji spowalnianiu starzenia (patrz Rysunek 2).

5.Neuroprotekcyjna rola kurkuminy

Podeszły wiek uważany jest za główny czynnik ryzyka zaburzeń poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych. Starzenie się komórek stymuluje wydzielanie prozapalnych cytokin, które powodują przewlekły stan zapalny niezależnie od aktywacji układu odpornościowego. To zjawisko przewlekłego zapalenia systemu, które towarzyszy starzeniu się, nazywa się „stanem zapalnym”, powodującym śmierć i pogorszenie funkcji poznawczych [69-73]. Wśród wielu właściwości kurkumina znana jest również ze swoich właściwości przeciwbiałkowych i neuroprotekcyjnych poprawiających rokowanie chorób neurozapalnych, o których była już mowa [4,74](tab.1).

Jednak główną przeszkodą w dostarczaniu kurkuminy do mózgu jest bariera krew-mózg (BBB) ​​[75]. Pojawiają się potencjalne zastosowania kliniczne nanokurkuminy, które są w stanie pokonać przeszkody terapeutyczne wolnej kurkuminy i złagodzić wiele dysfunkcji komórkowych i narządów związanych ze starzeniem się [76].

Starzenie się może radykalnie zmienić mikrobiom jelitowy i prowadzić do szkodliwych zmian w osi jelito-mózg [77], w tym sygnałów endokrynnych, odżywczych, immunologicznych i nerwowych między jelitami a mózgiem za pośrednictwem jelitowego układu nerwowego (ENS), a w konsekwencji do wielu ośrodkowych układów nerwowych ( OUN) zaburzenia, takie jak stwardnienie rozsiane, depresja i lęk [78]. Oprócz rozwoju różnych zaburzeń zwyrodnieniowych, w tym AD, PD, atrofii wieloukładowej (MSA), zapalenia nerwu wzrokowego (NMO) i stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) [79] wraz z wiekiem, zaburzenia te mogą być również wywoływane pośrednio przez stan zdrowia status, rosnące zapotrzebowanie na leki, takie jak NLPZ, antybiotyki i niedożywienie [80,81]. Ponieważ oś jelitowo-mózgowa jest powiązana z neurodegeneracją, kurkumina wywiera działanie neuroprotekcyjne przeciwko zaburzeniom neurodegeneracyjnym poprzez przywrócenie funkcji bariery jelitowej i zdrowego mikrobiomu jelitowego [82].

Badanie wpływu kurkuminy na mózgi szczurów chorych na cukrzycę wykazało, że leczenie kurkuminą lub analogiem kurkuminy A13 zmniejszało stan zapalny poprzez hamowanie szlaku kanonicznego NF-kB p65 i obniżanie poziomu TNF i Coxa-2 w korze mózgowej szczurów chorych na cukrzycę . Kurkumina i A13 zmniejszały stres oksydacyjny poprzez zwiększenie aktywności SOD i obniżenie poziomu dialdehydu malonowego w mózgu szczurów z cukrzycą [83]. Odkrycia te podkreślają znaczenie neuroprotekcyjnego działania kurkuminy przeciwko uszkodzeniom mózgu u szczurów z cukrzycą poprzez regulację zarówno stanu zapalnego, jak i stresu oksydacyjnego. Jest to zgodne z wcześniejszymi odkryciami, w których wykazano, że kurkumina znacznie zmniejsza ekspresję mRNA NF-kB i TLR4 i wykazuje działanie ochronne przeciwko neurotoksyczności glutaminianu u samców szczurów albinosów [84]. Co ciekawe, inne badanie analizujące neuroprotekcyjne działanie kurkuminy na starzenie się mózgu wywołane przez D-galaktozę w modelach in vitro i in vivo wykazało działanie przeciwstarzeniowe poprzez regulację utraty neuronów i apoptozy w indukowanym przez D-galaktozę starzeniu mózgu i enzymie antyoksydacyjnym wyrażenie. [85].

Ponadto kurkumina poprawiła długość neuronów i starzenie się komórek poprzez zmniejszenie ekspresji p16 i p21 oraz zwiększenie ekspresji enzymów antyoksydacyjnych, w tym SOD-1, GPX-1 i katalazy. Podawanie kurkuminy złagodziło upośledzenie funkcji poznawczych i zahamowało apoptozę w korze mózgowej poprzez zmniejszenie ekspresji Bax i poli(ADP-rybozy)polimerazy oraz zwiększenie ekspresji Bdl-2 [86 W chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak AD, PD , ALS, mikroglej odgrywają ważną rolę, wywołując stres oksydacyjny, zaburzenia równowagi redoks i stany zapalne układu nerwowego. Aktywowany mikroglej jest reprezentowany przez funkcjonalne fenotypy M1 (prozapalne) i M2 (przeciwzapalne), oparte na cząsteczkach powierzchniowych i profilach ekspresji cytokin. Różne produkty naturalne wykazują właściwości terapeutyczne na mikroglej iw konsekwencji zapobiegają chorobom neurodegeneracyjnym; działają poprzez hamowanie polaryzacji mikrogleju i produkcji mediatorów zapalnych. W mikrogleju kurkumina działa na różne cele molekularne. Kurkumina hamowała indukowane LPS NF-kB i białko aktywatora -1(AP-1) wiązania DNA w komórkach mikrogleju BV2 [87] zmniejszając mediatory zapalne. Receptor aktywowany przez proliferację peroksysomów – „PPARy” jest czynnikiem transkrypcyjnym i białkiem receptora jądrowego, które reguluje odpowiedzi zapalne w mikrogleju i astrocytach [88], a gdy jest aktywowany, PPAR hamuje produkcję cytokin prozapalnych i szlaki zapalne poprzez wiązanie element odpowiedzi proliferatora peroksysomów [88]. Kurkumina aktywuje PPARy, co zmniejsza wytwarzanie cytokin NF-kB w mysim modelu AD, w pierwotnych liniach komórkowych hipokampa szczura i pierwotnych astrocytach [89]. Co więcej, nasza grupa odkryła, że ​​kurkumina hamuje wywołaną przez LPS odpowiedź zapalną w komórkach mikrogleju poprzez regulację w dół szlaku sygnałowego PI3K/Akt [90,91] i JAK/STAT/SOCS [92]. Ponadto kurkumina indukuje mediatory przeciwzapalne, takie jak HO-1/NRF-2, w konsekwencji zmniejszając stres oksydacyjny i stan zapalny układu nerwowego [93]. Leczenie kurkuminą poprawiło utratę i degenerację neuronów, jednocześnie hamując starzenie się komórek i stres oksydacyjny poprzez zwiększenie ekspresji enzymu antyoksydacyjnego w komórkach SY5Y indukowanych przez RA [94]. Zgodnie z odkryciami opisanymi powyżej, ochronne działanie kurkuminy przeciwko upośledzeniu funkcji poznawczych wykazano w modelu deficytu poznawczego wywołanego cukrzycą/przewlekłą hiperperfuzją mózgu. Co więcej, leczenie kurkuminą osłabiało śmierć neuronów i tłumiło zapalenie nerwów wywołane aktywacją mikrogleju [95]. Te efekty ochronne obejmowały modulację receptorów wyzwalających wyrażanych na szlaku komórek szpikowych 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. Leczenie kurkuminą zmniejszyło pyroptozę zależną od białka receptora węzłów chłonnych 3 (NLRP3). [95]. Ponieważ doniesiono, że piroptoza zależna od NLRP3- jest zaangażowana w postęp chorób neurodegeneracyjnych, wynik ten sugeruje, że kurkumina może być użyteczna jako strategia farmakologiczna w chorobach neurodegeneracyjnych. Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć obiecujące efekty kurkuminy w zapobieganiu utracie neuronów i zanikowi funkcji poznawczych związanych ze starzeniem się [96].

6. Kurkumina i telomeraza w mózgu

Indukowany przez ROS stres oksydacyjny, znany jako potencjalny czynnik przyczyniający się do procesu starzenia, powstaje jako uszkodzenia spowodowane przez produkty metabolizmu energetycznego w mitochondriach [97], co z kolei prowadzi do skracania telomerów.

Telomeraza jest obecna w prawie wszystkich organizmach eukariotycznych i została zbadana najpierw na pierwotniakach przez laureatkę Nagrody Nobla Elizabeth Blackburn, jej znaczenie dla zdrowia człowieka podczas rozwoju, starzenia się i raka wkrótce stało się oczywiste [98].

Telomery to wysoce konserwatywne, powtarzalne sekwencje DNA zlokalizowane na końcach chromosomów, które kontrolują replikację komórek i przyczyniają się do utrzymania stabilności chromosomów. Telomery zmniejszają się o 50-200 zasad po każdej rundzie podziału komórki. Kiedy telomer osiąga krytyczną minimalną długość, komórki starzeją się. Dzielące się komórki wyrażają telomerazę, enzym rybonukleoproteinowy, który syntetyzuje i wydłuża telomeryczny DNA [99].

Ludzka telomeraza zawiera dwie podjednostki: składnik RNA ludzkiej telomerazy (hTR; znany również jako) i odwrotną transkryptazę ludzkiej telomerazy (hTERT). hTR składa się z matrycy RNA komplementarnej do nawisu 3' telomerów [100]. hTERT działa jako podjednostka katalityczna, która dodaje telomerowy DNA do nawisu 3' [101,102].

Poziom ekspresji mRNA hTERT silnie koreluje z komórkową aktywnością telomerazy [103], co wskazuje, że jest to niezbędne dla aktywności telomerazy. W związku z tym przydatne będzie zbadanie mechanizmu regulacji hTERT w celu wykorzystania telomerazy w diagnostyce i leczeniu raka.

Telomeraza jest obecna w ~90 procentach komórek nowotworowych i tkanek nowotworowych, co dowodzi, że przyczyniają się do nieskończonej proliferacji komórek nowotworowych [104]. Wykazano, że kurkumina ma hamujący wpływ na telomerazę i indukuje skracanie telomerów oraz apoptozę w komórkach guza mózgu. Kurkumina indukowała zahamowanie wzrostu i zatrzymanie cyklu komórkowego przy G2/M w komórkach rdzeniaka i glejaka [105].

W różnych typach nowotworów wykazano, że kurkumina selektywnie celuje w komórki, które wykazują ekspresję enzymu telomerazy, czyniąc te komórki bardziej podatnymi na cytotoksyczność komórek nowotworowych indukowaną przez kurkuminę. Co ważne, powyższe badanie wykazało, że złożone i zróżnicowane działanie kurkuminy oraz jej skuteczność mogą zależeć od rodzaju użytych komórek. Długoterminowe badania nad komórkami guza mózgu podkreśliły zastosowanie kurkuminy jako adiuwanta w terapii przeciwnowotworowej. Skrócenie telomerów powoduje starzenie się komórek nerkowych i prowadzi do starzenia się nerek.

Khaw i współpracownicy wykazali, że kurkumina hamuje aktywność telomerazy w komórkach guza mózgu, co jest związane z obniżeniem poziomu hTERT. Leczenie kurkuminą powoduje znaczne skrócenie telomerów w komórkach guza mózgu, co sugeruje jej potencjalne zastosowanie kliniczne jako inhibitora telomerazy i zastosowanie kurkuminy w adiuwantowej terapii przeciwnowotworowej [105]. Natomiast w normalnych komórkach kurkumina poprawia żywotność, działając na telomerazę, gdy komórki są stymulowane toksycznymi cząsteczkami. Badanie przeprowadzone na komórkach SK-N-SH traktowanych A 1-42, kurkuminą i Curl poprawiło żywotność komórek. Normalnie hTERT był hamowany przez A 1-42; skrócony telomer nie był w stanie przywrócić długości, a potem było mnóstwo komórek apoptotycznych. Leczenie kurkuminą i Curl może wiązać się z A 1-42 i antagonizować neurotoksyczność; w ten sposób ekspresja hTERT była podwyższona, przywrócona długość telomerów została skrócona, a liczba komórek wzrosła. Regulacji w górę hTERT nie zaobserwowano w komórkach SK-N-SH leczonych kurkuminą lub Curl bez leczenia A 1-42, co prowadzi do wniosku, że kurkumina i Cur1 nie mają wpływu na regulację w górę hTERT w normalnych komórkach [106]. Co ważne, działanie kurkuminy jest złożone i różne, a jej skuteczność może zależeć od rodzaju komórek użytych w badaniu. Długoterminowe badania nad komórkami guza mózgu podkreślają zastosowanie kurkuminy w adiuwantowej terapii przeciwnowotworowej.

7. Nowe strategie nanodostarczania w celu zwiększenia farmakologicznego działania kurkuminy

Aby zwiększyć rozpuszczalność, stabilność, biodostępność i aktywność kurkuminy, w różnych badaniach znaleziono wspólną strategię: enkapsulację.

Kilka grup badawczych wykazało poprawę kapsułkowanej kurkuminy w porównaniu z wolnymi cząsteczkami. Wykorzystano dwie główne klasy nanonośników: nanonośniki syntetyczne i naturalne.

Opracowano różne typy syntetycznych nanonośników w celu dostarczania kurkuminy: preparatów kurkuminy: lipidów (liposomy, nanocząstki ciało stałe-ciecz, nanostrukturalnych nośników lipidowych) i preparatów kurkuminy opartych na polimerach (micele, nanocząstki polimerowe, koniugaty polimerowe) (przegląd patrz [96, 107 ]).

Ze względu na bogactwo prac skoncentrowanych na strategiach wykorzystujących te syntetyczne preparaty kurkuminy, podsumujemy poniżej tylko dwie strategie stosowane do jej nanodostarczania (patrz Rysunek 3).

Liposomy to układy złożone z pojedynczej lub wielu dwuwarstw zbudowanych z fosfolipidów, które zatrzymują cząsteczki hydrofilowe, lipofilowe i amfifilowe [108]. Opracowano modyfikacje tej konwencjonalnej struktury, takie jak liposomy zawierające warstwę powierzchniową glikolu polietylenowego, liposomy teragnostyczne zawierające środki obrazujące oraz liposomy zawierające specyficzny docelowy ligand [109]. In vitro kurkumina liposomalna powodowała zależne od stężenia hamowanie proliferacji, indukcję apoptozy i hamowanie ruchliwości komórek raka endometrium [110]. Co więcej, nie wykryto żadnej widocznej toksyczności w modelu danio pręgowanego, a guzy są tłumione po leczeniu liposomami zamkniętymi w kurkuminie [110].

Co więcej, zmniejszenie dysfunkcji obserwowanych w chorobach neurodegeneracyjnych wykazano przy użyciu stałych lipidowych cząstek kurkuminy. W mysim modelu choroby Alzheimera doraźne leczenie stałych lipidowych cząstek kurkuminy zapewnia silniejsze działanie przeciwamyloidowe, przeciwzapalne i neuroprotekcyjne niż wolna kurkumina [11]. W tym samym modelu zwierzęcym stałe lipidowe cząstki kurkuminy zmniejszały płytki amyloidowe i śmierć neuronów, zapobiegały utracie kręgosłupa dendrytycznego i zachowały markery pre- i postsynaptyczne, wraz z częściową poprawą wyników behawioralnych [112]. Micele są samoorganizującymi się nanocząsteczkami koloidalnymi z hydrofobowym rdzeniem i hydrofilową powłoką [113]. Wykazano, że micele kurkuminy są doskonałym wodnym preparatem kurkuminy do wstrzykiwania dożylnego; preparat ten może hamować wzrost raka okrężnicy poprzez hamowanie angiogenezy i bezpośrednie zabijanie komórek rakowych [114]. Ponadto zauważono, że nanomicele obciążone kurkuminą hamowały postęp AD, zmniejszając fibrylację białek i hamując amyloidogenezę poprzez proces glikacji z powodu uwalniania kurkuminy, zapobiegając w ten sposób tworzeniu i gromadzeniu włókienek amyloidu i glikacji. Efekt ten jest również podtrzymywany przez wyższą skuteczność miceli obciążonych kurkuminą ze względu na ich degradację lub hydrolizę, a następnie uwalnianie kurkuminy jako środka przeciwutleniającego [115]. W niedawnym badaniu oceniającym porównawczy wpływ konwencjonalnej kurkuminy z nanocząsteczkami kurkuminy – liposomalną kurkuminą (LCC) – na eksperymentalnym szczurzym modelu nefrotoksyczności indukowanej gentamycyną, zaobserwowano, że LC był bardziej wydajny. Co ciekawe, LCC poprawiło wszystkie parametry stresu oksydacyjnego: MDA, NO i całkowity stres oksydacyjny. Podsumowując, kurkumina wykazała zależny od dawki, poprawiający wpływ na parametry stresu oksydacyjnego w osoczu/potencjał przeciwutleniający, poziom MMP-2 i -9oraz parametry funkcji nerek w modelu nefrotoksyczności indukowanej gentamycyną [116].

Wśród naturalnych nanonośników egzosomy zostały wykorzystane jako skuteczny system dostarczania leków [117, 118]. Egzosomy należą do rodziny pęcherzyków pozakomórkowych i są uwalniane z komórek przez egzocytozę po dojrzewaniu ciałek wielopęcherzykowych. Ich skład białek, lipidów i kwasów nukleinowych nadaje im zdolność pośredniczenia w komunikacji komórkowej. Egzosomy mają wewnętrzną właściwość biozgodności i nie powodują żadnych skutków ubocznych. Ponadto ich niewielkie rozmiary pozwalają im na przekraczanie barier biologicznych i ucieczkę przed układem odpornościowym. Mogą wiązać hydrofobowe cząsteczki, takie jak leki, sprzyjając ich transportowi, biodostępności i wychwytowi [117]. Rzeczywiście, egzosomami można manipulować w celu wygenerowania egzosomów zamkniętych w kurkuminie. Możliwe są dwie strategie pasywnej enkapsulacji: (i) traktowanie komórek kurkuminą i izolacja uwolnionych egzosomów (eksosomy obciążone) oraz (ii) ładowanie kurkuminy w egzosomach (egzosomach uzbrojonych). Kurkumina może samoorganizować się w błonie lipidowej egzosomu przez interakcję między hydrofobowymi ogonami i hydrofobowymi lekami. Insercja do dwuwarstwy lipidowej zapewniała ochronę kurkuminy przed degradacją [119]. Efekt terapeutyczny eksosomów obciążonych kurkuminą został po raz pierwszy zademonstrowany w kontekście stanu zapalnego [119]. Kapsułkowana kurkumina zwiększyła rozpuszczalność, stabilność i biodostępność kurkuminy oraz zwiększyła dostarczanie kurkuminy do aktywowanych monocytów. W konsekwencji ten nowatorski system dostarczania leków zapewnił ochronę myszy przed LPS. wywołany wstrząs septyczny [119].

Inne badania wykazały korzystny wpływ egzosomów wytwarzanych w wyniku traktowania różnych rodzajów komórek kurkuminą. Wykazano, że kurkumina promowała sekrecję egzosomów w modelu upośledzenia wewnątrzkomórkowego obrotu cholesterolem [120] Rzeczywiście, obciążone egzosomy z komórek białaczki leczonych kurkuminą zmniejszyły wzrost komórek białaczkowych [121], a także angiogenezę guza poprzez zmniejszenie migracji komórek śródbłonka, ekspresja cząsteczki adhezji komórek naczyń -1 oraz redukcja struktur podobnych do naczyń włosowatych [122]. Podobnie egzosomy z komórek gruczolakoraka trzustki i z niedrobnokomórkowego raka płuc leczone kurkuminą miały właściwości przeciwnowotworowe [123,124]

Egzomy z komórek śródbłonka mózgu myszy traktowane kurkuminą zwiększyły ekspresję białka połączenia i polepszyły przepuszczalność komórek śródbłonka. Korzystne działanie tych egzosomów wynika również z ich zdolności do obniżania śródbłonkowego stresu oksydacyjnego [125]. Egzosomy obciążone kurkuminą podawano donosowo w trzech modelach choroby, w której pośredniczy zapalenie, i modelu zapalenia mózgu indukowanego LPS, eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i modelu guza mózgu GL26 chronionego przed zapaleniem mózgu indukowanym LPS; progresja peptydu glikoproteiny mieliny wywołanej oligodendrocytami doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia i znacząco opóźniła wzrost guza mózgu w modelu guza GL26 bez widocznych skutków ubocznych [126]. Ponadto zauważono potencjał terapeutyczny eksosomów embrionalnych komórek macierzystych obciążonych kurkuminą w odbudowie układu nerwowo-naczyniowego po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym u myszy. Leczenie tymi egzosomami wywołało szereg korzystnych efektów, w tym zmniejszenie wyniku neurologicznego, objętość zawału, obrzęk, stan zapalny i astrogliozę [127]. Egzosomy pochodzące z komórek Buffalo Granosa traktowanych kurkuminą łagodziły stan zapalny, w którym pośredniczy LPS, poprzez zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych i przywrócenie produkcji 17- estradiolu [128]. Ostatnio zaprojektowano egzosomy do dopłucnego dostarczania terapeutycznych peptydów i kurkuminy do płuc przez inhalację [129, 130]. Te egzosomy zwiększyły dostarczanie kurkuminy i prozapalnych cytokin w komórkach aktywowanych LPS. W modelach zwierzęcych ALI zwiększyły również wydajność dostarczania kurkuminy, zmniejszając stan zapalny w płucach.

Wszystkie badania sugerują, że kapsułkowana kurkumina może być uważana za doskonałe narzędzie do leczenia różnych patologii, zwiększając biodostępność i skuteczność kurkuminy bez obserwowanych skutków ubocznych.

8. Wnioski

Odkrycie nowych strategii przeciwstawiania starzenia się i chorób związanych ze starzeniem się jest ważnym celem współczesnych badań. Naszym zdaniem kurkumina jest jednym z najlepszych kandydatów do osiągnięcia tego celu dzięki swoim właściwościom przeciwwirusowym, przeciwnocyceptywnym, przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym i przeciwzmęczeniowym. Ważne jest, aby podkreślić, że kurkumina jest pozbawiona jakiejkolwiek znaczącej toksyczności w większości badań przedklinicznych i klinicznych, a niewiele badań wykazało negatywne skutki kurkuminy. Ponadto produkty naturalne mogą być bezpiecznym i niezawodnym źródłem leków odpowiedzialnych za kontrolowanie obecnej pandemii, a nawet jeśli nie zgłoszono jeszcze korzystnego wpływu kurkuminy na SARS-CoV-2, kurkumina niektóre przydatne efekty kliniczne, które mogą być skuteczne w radzeniu sobie z objawami zakażonego pacjenta z COVID-19. Kurkumina w rzeczywistości może modulować zdarzenia związane z wnikaniem SARS-CoV-2 do komórek, ich replikacją i kaskadą molekularną objawiającą się patofizjologicznymi konsekwencjami COVID-19. Ze względu na swoje ważne i zdrowe właściwości uważamy, że suplementacja diety kurkuminą może być odpowiednim podejściem do zapobiegania szerokiemu panelowi chorób i poprawy jakości życia.

W tym przeglądzie opisaliśmy przeciwstarzeniowy potencjał kurkuminy, ze szczególnym uwzględnieniem zapobiegania i leczenia chorób mózgu, na różne sposoby: (1)działając na różne białka docelowe, (2) indukując działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne zdarzeń, (3) modulując neuroprotekcję mikrogleju, oraz (4) działając na telomerazę w celu zatrzymania progresji nowotworu. Nowe formuły kurkuminy omówione w tym przeglądzie mogą pomóc poprawić biodostępność i stabilność naturalnego związku, zwiększając jego potencjał przeciwstarzeniowy. Ten ostatni aspekt dotyczący przeciwstarzeniowego działania kurkuminy może zwiększyć zakres farmakologicznych zastosowań żółtego polifenolu i zasługuje na dalsze badania w modelach in vivo, a także w badaniach klinicznych.

Ten artykuł pochodzi z Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules