Definiowanie zaburzeń dobowych w chorobach neurodegeneracyjnych

Choroby neurodegeneracyjne obejmują dużą grupę schorzeń, które są zróżnicowane klinicznie i patologicznie, a mimo to łączy je wspólna patologia nieprawidłowo sfałdowanych białek. Nagromadzeniu nierozpuszczalnych agregatów towarzyszy postępująca utrata wrażliwych neuronów. U niektórych pacjentów objawy mają charakter motoryczny (ataksja), podczas gdy u innych występują objawy poznawcze i psychiatryczne (otępienie).

Choroby neurodegeneracyjne to grupa powszechnych chorób układu nerwowego, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona itp. Występowanie i rozwój tych chorób są ściśle powiązane z odpornością.

Przede wszystkim odporność jest ważną gwarancją zachowania zdrowia organizmu. Układ odpornościowy chroni organizm przed infekcjami, rozpoznając i atakując patogeny atakujące organizm. Zdrowie układu odpornościowego jest ściśle powiązane z prawidłowym funkcjonowaniem różnych układów w organizmie.

Po drugie, występowanie i rozwój chorób neurodegeneracyjnych są ściśle powiązane z odpornością. Badania wykazały, że odporność może wpływać na odpowiedź immunologiczną i zdolność naprawczą neuronów, co ma istotny wpływ na zdrowie układu nerwowego. Obniżona odporność może sprawić, że układ nerwowy będzie podatny na patogeny i ataki autoimmunologiczne, co może prowadzić do chorób neurodegeneracyjnych.

Wreszcie, istnieją kroki, które możemy podjąć, aby zwiększyć odporność oraz zapobiegać wystąpieniu i postępowi chorób neurodegeneracyjnych oraz opóźnić je. Na przykład: prowadź zdrowy tryb życia, taki jak odpowiednie ćwiczenia, zbilansowana dieta, nie pal i nie pij alkoholu; aktywnie bronić się przed patogenami, takimi jak terminowe szczepienia, częste mycie rąk itp.; wzmocnij trening odpornościowy, stosując rozsądne suplementy witaminowe, jedz więcej owoców i warzyw oraz utrzymuj nastrój Shu Chang i tak dalej.

Podsumowując, choroby neurodegeneracyjne są ściśle powiązane z odpornością. Aktywne podnoszenie odporności może skutecznie zapobiegać oraz opóźniać występowanie i rozwój chorób neurodegeneracyjnych. Wierzę, że dzięki naszym wspólnym wysiłkom będziemy w stanie zapoczątkować świetlaną przyszłość zdrowia neurologicznego. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ pasta mięsna to tradycyjny chiński materiał leczniczy o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność mięsa mielonego wynika z różnorodnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasu karboksylowego, polisacharydów, flawonoidów itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu różnymi kanałami.

10 ways to improve memory

Kliknij Poznaj pamięć krótkotrwałą, jak ją ulepszyć

Do wspólnych objawów chorób neurodegeneracyjnych zalicza się zaburzenie cyklu snu/czuwania, które występuje na wczesnym etapie choroby i może stanowić czynnik ryzyka rozwoju choroby. W wielu przypadkach zakłócenia w synchronizacji snu i innych rytmicznych markerach fizjologicznych natychmiast zwiększają możliwość zakłócenia rytmu dobowego na skutek neurodegeneracji. Celem tego przeglądu jest podsumowanie dowodów potwierdzających hipotezę, że zaburzenia rytmu dobowego są głównym objawem chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera, choroby Huntingtona i choroby Parkinsona, a także omówienie najnowszych postępów w tej dziedzinie.

W przeglądzie omówiono dowody na to, że procesy neurodegeneracyjne mogą zaburzać strukturę i funkcję układu dobowego oraz opisano interwencje oparte na rytmie okołodobowym, a także terapie farmakologiczne dostosowane w czasie, które mogą złagodzić szeroki zakres objawów związanych z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi. Wskazuje także kluczowe luki w naszej wiedzy.

Wstęp

Termin „choroba neurodegeneracyjna” (NDD) obejmuje dużą grupę schorzeń zróżnicowanych klinicznie i patologicznie. Mimo to istnieje wspólna biologia, ponieważ choroby te charakteryzują się gromadzeniem się nieprawidłowo sfałdowanych białek w nierozpuszczalne agregaty, czemu towarzyszy postępująca utrata neuronów. Te agregaty białkowe powstają w wyniku zmutowanej Huntingtona w chorobie Huntingtona (HD); amyloid i tau w chorobie Alzheimera (AD); i nieprawidłowo sfałdowaną -synukleinę w chorobie Parkinsona (PD) i zaburzeniach pokrewnych (1). Choroby te mają wspólne elementy ze względu na toksyczny charakter agregatów białkowych. Istnieją również dowody na to, że nieprawidłowo sfałdowane białka mogą być przenoszone z komórki do komórki, a agregaty służą jako szablon chemiczny do ich tworzenia w komórkach biorców (2).

Połączenie selektywnej podatności i rozprzestrzeniania się może wyjaśniać, w jaki sposób NDD wpływają na różne sieci komórek.

Do wspólnych objawów NDD należy zakłócenie cyklu snu/czuwania, które występuje na wczesnym etapie postępu choroby. W wielu przypadkach zaburzony jest czas snu i rytmiczne markery fizjologiczne, co zwiększa ryzyko zakłócenia dobowego układu synchronizacji na skutek NDD. Zegar dobowy to program czasowy, który generuje 24-strukturę godzinową procesów biologicznych, od ekspresji genów po zachowanie. Zegary dobowe są autonomiczne, wytwarzają rytmy nawet przy braku codziennych sygnałów środowiskowych i są szeroko rozpowszechnione w mózgu i ciele. System pomiaru czasu dobowego ssaków obejmuje centralny zegar w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN), który odbiera informacje o świetle wyspecjalizowaną ścieżką, a także informacje o innych istotnych sygnałach środowiskowych, takich jak czas spożycia pokarmu. SCN komunikuje się z resztą mózgu kilkoma drogami, w tym ośrodkami pobudzenia, autonomicznym układem nerwowym i osią podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Biorąc pod uwagę tę silną mieszankę szlaków wyjściowych, zegar centralny może regulować rytmy w całym organizmie, a większość tkanek ma autonomiczne komórkowe zegary molekularne. Rezultatem jest szeroka struktura czasowa, która wpływa na wszystkie systemy biologiczne. Jedną z głównych zasad pola dobowego jest to, że ta struktura czasowa jest niezbędna dla naszego zdrowia (3, 4), a jej zakłócenie wiąże się z kosztami odczuwalnymi w całym naszym organizmie.

Na poziomie komórkowym i molekularnym mechanizm molekularny napędza rytmiczną transkrypcję kilku genów (4). Ten mechanizm okołodobowy steruje czasową regulacją kluczowych procesów biologicznych związanych z przetwarzaniem białek, które mogą mieć wpływ na tworzenie agregatów (5), a także przenoszenie nieprawidłowo sfałdowanych białek (6). Co ważne, usuwanie nieprawidłowo sfałdowanych białek jest napędzane snem poprzez regulację przepływu glimfatycznego (7). Z tych powodów wielu badaczy (8, 9) opowiada się za modelem dwukierunkowym, w którym trwająca patologia choroby może wpływać na rytmy dobowe, a zakłócone rytmy dobowe mogą przyspieszać patologię (ryc. 1).

Termin „zakłócenie rytmu dobowego” jest szeroko stosowany w kontekście NDD, ale badacze nie są dobrze zdefiniowani (10). Chociaż istnieje kilka kluczowych parametrów rytmicznych sterowanych przez układ dobowy (np. amplituda, faza, okres), genetycy skupiają się przede wszystkim na długości cyklu endogennego i mamy szczegółową wiedzę na temat leżących u jego podstaw mechanizmów molekularnych. Mierzona w stałych warunkach długość cyklu generowana przez system pomiaru czasu dobowego jest precyzyjna i wymierna, co stanowi doskonały wynik do zbadania za pomocą mutacyjnych i odwrotnych strategii genetycznych (11). W najwęższej definicji moglibyśmy ograniczyć dyskusję na temat pacjentów z zaburzeniami rytmu dobowego i modeli zwierzęcych, w tym zmniejszonej amplitudy, fragmentacji (utraty normalnie skonsolidowanych stanów snu/czuwania) i wzrostu zmienności rytmów dziennych między cyklami. Niestety objawy te mają kilka możliwych alternatywnych wyjaśnień. Na przykład zmniejszenie amplitudy rytmu może być spowodowane defektami w wielu procesach zachodzących za systemem pomiaru czasu dobowego. Jest to szczególnie niepokojące w przypadku HD i PD, w których kluczowym objawem jest zakłócenie wydajności motorycznej poprzez obwody zwojów podstawy mózgu. Chociaż musimy zachować ostrożność w naszych interpretacjach, zakłócenia w czasowym wzorcu zachowań lub rytmach fizjologicznych zwiększają co najmniej możliwość wystąpienia deficytów w systemie pomiaru czasu dobowego.

improve memory

Deficyty w systemie pomiaru czasu okołodobowego wywołane NDD

Klasycznie, dobowy system pomiaru czasu składa się ze ścieżki wejściowej światła; zegar centralny zlokalizowany w SCN; i wiele ścieżek wyjściowych (rysunek 2). Molekularne zegary dobowe są szeroko rozpowszechnione i lokalnie kontrolują czasowy wzór transkrypcji. Przydatne może być rozważenie możliwej dysfunkcji każdego z tych komponentów spowodowanej NDD.

Deficyty związane z NDD w wykrywaniu światła okołodobowego

Dzienny cykl światło/ciemność (LD) jest potężnym regulatorem zachowania zarówno poprzez bezpośredni wpływ światła, jak i synchronizację endogennego zegara dobowego (21). Światło jest wykrywane przez samoistnie fotoreceptywne komórki zwojowe siatkówki (ipRGC), które wykorzystują melanopsynę jako fotopigment (22, 23). Komórki ipRGC mogą również reagować na sygnały sterowane prętami i stożkami (24). Komórki ipRGC integrują tę informację o świetle (25) i wysyłają bezpośrednią projekcję do centralnego zegara dobowego, gdzie sygnał ten synchronizuje oscylacje dobowe. Komórki ipRGC leżą również częściowo u podstaw bezpośredniego wpływu światła na nastrój i funkcje poznawcze (26, 27).

Istnieją dowody na to, że u pacjentów z PD i AD występuje mniej ipRGC o zmniejszonej złożoności dendrytycznej (28, 29). Udział pręcików, czopków i ipRGC w odruchu źrenic na światło można oszacować za pomocą źrenometrii. W szczególności odpowiedź źrenic po naświetleniu (PIPR) jest wiarygodną miarą funkcji ipRGC i jest obniżona u pacjentów z PD i AD (30–32). Pacjenci zagrożeni AD wykazują znaczną zmienność PIPR w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, co sugeruje, że ten odruch wywołany światłem może mieć charakter predykcyjny (32, 33). Chociaż potrzeba więcej pracy, ten stosunkowo prosty test może stać się ważnym klinicznym miernikiem zakłóceń w szlaku światła wprowadzanego do układu okołodobowego.

ways to improve memory

W mysich modelach HD zwyrodnienie ipRGC następuje na wczesnym etapie postępu choroby (34, 35). Istnieje kilka sposobów sprawdzenia wpływu światła na układ dobowy. Być może najbardziej ostateczną miarą jest wielkość przesunięć fazowych wywołanych światłem, gdy myszy trzymane są w ciągłej ciemności. Co ważne, modele HD wykazują znaczne zmniejszenie wielkości opóźnień fazowych indukowanych światłem, a także dłuższe czasy ponownego porywania do przesunięcia w cyklu LD (35–37). Podsumowując, przekonujące dane przedkliniczne sugerują, że w HD ilość światła docierającego do układu okołodobowego jest upośledzona. Mniej jasna jest sytuacja w PD i AD. Dane behawioralne są mieszane, a niektóre grupy nie stwierdziły żadnego wpływu na ścieżkę wejścia światła w dobrze ugruntowanych mysich modelach choroby Parkinsona (38) lub AD (39). Z drugiej strony linia apolipoproteiny E4-knockout (APOE4-KO), będąca modelem AD, wykazała znaczne zmniejszenie wielkości przesunięć fazowych indukowanych światłem (40), a także zwiększoną aktywność podczas światła faza cyklu LD (39, 41). Chociaż możliwe są inne mechanizmy, zmniejszenie zdolności światła do resetowania zegara dobowego może wyjaśniać zmniejszenie amplitudy rytmu w warunkach LD, a także wzrost zmienności między cyklami.

boost memory

Deficyty w SCN spowodowane NDD

SCN podwzgórza zawiera tak zwaną główną sieć oscylacyjną niezbędną do koordynowania rytmów dobowych w całym ciele. W kilku badaniach oceniano pośmiertne zmiany strukturalne w SCN w NDD (42–47). Badania te wykazują zmniejszenie liczby i wielkości komórek, jak również zmniejszenie liczby komórek w SCN wykazujących wazoaktywny peptyd jelitowy (wyrażających VIP) i wazopresynę argininową (wyrażających ekspresję AVP). W kilku szczególnie istotnych badaniach udało się zmierzyć rytm dobowy osób cierpiących na AD, a następnie zbadać pośmiertnie SCN pacjentów. Pierwsze badanie wykazało, że specyficzna utrata neuronów neurotensyny SCN była powiązana z utratą aktywności i amplitudy temperatury u pacjentów z AD (48). Prace z laboratorium Saper (49) wykazały, że amplituda rytmu dobowego u osób z AD była skorelowana z liczbą neuronów SCN wykazujących ekspresję VIP. AD wiązało się dodatkowo z opóźnioną fazą dobową w porównaniu z osobami zdrowymi poznawczo. Łącznie dane te są zgodne z możliwością, że uszkodzenie samego SCN leży u podstaw zaburzeń dobowych w NDD, przynajmniej w późniejszych stadiach choroby.
Istnieją pewne dowody na zmiany anatomiczne w SCN w mysich modelach NDD. Na przykład istnieją doniesienia o zmniejszeniu ekspresji VIP w SCN w modelach HD (50, 51). Ponadto w modelu HD następuje zmniejszenie rozmiaru SCN określonego przez Nissla dla mężczyzn, ale nie kobiet, SCN (51). Być może najjaśniejszy przypadek patologii SCN pochodzi z pracy nad modelem APOE4-KO (40). Autorzy znaleźli dowody na amyloidozę i odkładanie się białka tau, a także uszkodzenie mitochondriów i synaps w zmutowanym SCN. Tauopatię zaobserwowano także w SCN starszych myszy Tg4510 (model AD) (52), co podkreśla znaczenie wieku jako zmiennej. Wszystkie te deficyty w modelach mysich obserwuje się głównie u zwierząt młodych i w średnim wieku (12 miesięcy lub mniej), natomiast wszystkie dane dotyczące ludzi pochodzą z badań pośmiertnych. Może się zdarzyć, że deficyty u myszy będą bardziej widoczne pod koniec ich życia.

Cechą charakterystyczną neuronów SCN jest to, że generują one dobowy rytm aktywności nerwowej z większą aktywnością spontaniczną w ciągu dnia niż w nocy. Ten rytm aktywności neuronowej ma kluczowe znaczenie dla synchronizacji komórek w obwodzie SCN, a także dla zdolności tego jądra do kierowania sygnałami wyjściowymi w całym ciele. Na te rytmy aktywności elektrycznej SCN ma wpływ wiek i już w średnim wieku wykazują zmniejszenie amplitudy i wzrost zmienności (53). Rytmy aktywności neuronalnej SCN są zakłócane na początku NDD i towarzyszy im utrata normalnej dziennej zmienności spoczynkowego potencjału błonowego w neuronach SCN (36, 38, 51, 54). Zatem istnieją dowody na patofizjologię na poziomie SCN w mysich modelach NDD.

Zmiana sterowana NDD w wyjściach sterowanych SCN

Jak mierzono za pomocą aktygrafii, wielu pacjentów z NDD będzie wykazywało zwiększoną fragmentację cyklu snu/czuwania, mierzoną zwiększonym pobudzeniem w nocy i dłuższym snem w ciągu dnia (8, 9, 55, 56). Obwód, poprzez który SCN kontroluje aktywność lokomotoryczną, nie jest dobrze poznany, ale z pewnością przebiega poprzez regulację dopaminergiczną obwodu zwoju podstawy. Populacje komórek w tym regionie są podatne na patologię wynikającą z PD i HD. Zrozumienie wpływu NDD na regulację dobową obszarów kontroli motorycznej jest ważnym obszarem przyszłych badań.

Melatonina. Jednym z najlepiej poznanych obwodów dobowych jest czasowa kontrola wydzielania melatoniny. Obwody biorące udział w nocnym wzroście wydzielania melatoniny i funkcjonowaniu układu autonomicznego są stosunkowo dobrze zdefiniowane (57). Receptory melatoniny ulegają ekspresji w całym organizmie (58) i mają szeroki wpływ na układy biologiczne. Sam SCN wykazuje wysoki poziom receptorów melatoniny, a interakcja między SCN a szyszynką tworzy neuroendokrynną pętlę sprzężenia zwrotnego (59). Z klinicznego punktu widzenia początek melatoniny w słabym świetle (DLMO) można wykorzystać jako miarę laboratoryjną w celu określenia fazy cyklu dobowego (60). Poziom melatoniny powszechnie mierzy się w osoczu lub ślinie, ponieważ pozwala to na częste pobieranie próbek w celu dokładniejszego określenia fazy.

Donoszono, że u pacjentów z HD występuje opóźniona faza wydzielania melatoniny, która staje się bardziej opóźniona wraz z postępem choroby (61). W innym badaniu udokumentowano obniżony poziom melatoniny u pacjentów z HD przed objawami (62), z dalszym spadkiem poziomu melatoniny wraz z progresją do manifestacji HD. W obu grupach międzyosobnicze DLMO było bardziej zmienne w porównaniu z grupą kontrolną. Jednakże inne badanie nosicieli alleli HD nie wykazało żadnych zmian w DLMO, nawet wśród osób z częstszym występowaniem nocnych przebudzeń (63). Wśród pacjentów z ChP istnieją dowody na zmniejszenie amplitudy wydzielania melatoniny, ale poparcie dla różnicy w fazie jest mieszane (64–66). Czynnikiem komplikującym jest to, że leki dopaminergiczne stosowane w leczeniu PD również wpływają na wydzielanie melatoniny (67). Wczesne prace dotyczące pacjentów z AD dostarczyły dowodów na obniżony poziom melatoniny (65–70). Nowsze prace wykazały, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi DLMO było opóźnione i miała zmniejszoną amplitudę (71). Biorąc pod uwagę, że pomiarów można dokonać na podstawie próbek śliny, zaskakujący jest względny brak danych na temat czasu wydzielania melatoniny u pacjentów z NDD. W przypadku pacjentów z NDD interesujące byłoby przyjrzenie się zmienności wewnątrzosobniczej DLMO, ponieważ dane z aktywności sugerują, że zmienność z dnia na dzień będzie prawdopodobnie większa niż w grupie kontrolnej. Nasz brak wiedzy na temat wpływu NDD na rytmiczność melatoniny rozciąga się na modele mysie, ponieważ większość z nich znajduje się na tle C57 i dlatego nie wytwarza rytmicznej melatoniny.

Temperatura głęboka ciała. Temperatura głęboka ciała (CBT) to kolejny dobrze przyjęty wskaźnik rytmu dobowego, który u ludzi jest wysoki w ciągu dnia i niski w nocy. Rytmy dobowe w CBT są niezależne od aktywności lokomotorycznej, ale zależą od nienaruszonego SCN (72–74). Projekcje przemieszczają się z SCN do strefy podkomorowej, a neurony te są niezbędne do kierowania rytmami dobowymi CBT (75). Nowe technologie umożliwiają ciągły pomiar CBT za pomocą bezprzewodowych kapsuł, a być może nawet urządzeń do noszenia, które powinny ułatwić pomiary w populacjach pacjentów.

Donoszono, że u pacjentów z HD przed objawami stwierdzono podwyższony poziom CBT w ciągu dnia (76), ale nie mierzono rytmu. W PD amplituda rytmu CBT była zmniejszona w podgrupie pacjentów z zaburzeniami zachowania podczas snu (RBD) z szybkimi ruchami gałek ocznych i otępieniem z ciałami Lewy'ego (77). Związek między RBD a zmniejszoną amplitudą rytmów CBT zaobserwowano w innych pracach (78, 79). W przypadku AD wczesne badania nie wykazały różnicy w amplitudzie rytmu CBT, ale faza była opóźniona u osób z AD [80]. Podgrupa pacjentów z nocnym pobudzeniem, znanym jako „zachowanie o zachodzie słońca”, w rzeczywistości wykazywała rytm o wyższej amplitudzie, który był również opóźniony w fazie (81). W jednym godnym uwagi badaniu CBT mierzono u osób w podeszłym wieku, podzielonych na osoby starsze w dobrym zdrowiu lub z prawdopodobną chorobą Alzheimera, oraz u młodych osób (82). Autorzy stwierdzili zmniejszenie amplitudy rytmów dobowych w CBT w obu grupach wiekowych w porównaniu z młodymi. Opóźnienie fazy zaobserwowano u prawdopodobnych pacjentów z AD, ale nie u dobranych pod względem wieku grup kontrolnych. Ogólnie rzecz biorąc, dane sugerują, że niektórzy, choć nie wszyscy, pacjenci z NDD wykazują albo zmniejszenie amplitudy, albo opóźnienie fazowe tych rytmów.

Hipotezę, że rytmy CBT są zasadniczo nienaruszone na początku progresji choroby NDD oraz że w późniejszych stadiach ulegają stępieniu i przesunięciu fazowemu, można łatwo przetestować w badaniach na zwierzętach. Na przykład dokładne badania podłużne modeli myszy HD wykazały nienaruszone rytmy CBT na początku postępu choroby, a rytmy te wykazywały zmniejszoną amplitudę i zwiększoną zmienność między cyklami w miarę postępu choroby (83–85). W innym badaniu wykorzystano telemetrię do pomiaru rytmów CBT u młodych i średnich myszy z AD (3xTgAD) (86). U młodych zwierząt rytmy CBT były zaawansowane w fazie i w średnim wieku faktycznie wykazywały wzrost amplitudy. CBT jako miara wyników sterowanych przez SCN jest prawdopodobnie niedostatecznie wykorzystywana w mysich modelach NDD.

Kortyzol. Uwalnianie kortyzolu z kory nadnerczy podlega regulacji osi HPA, a wiele poziomów tej osi znajduje się pod kontrolą okołodobową (59, 87). Jednym z najsilniejszych rytmów dobowych jest krążący kortyzol, który osiąga maksimum tuż przed przebudzeniem. Hormon ten jest tak blisko uniwersalnego sygnału „pobudki”, jak to tylko możliwe, i może przygotować organizm na nadchodzącą aktywność. Receptory glukokortykoidów i mineralokortykoidów są szeroko rozpowszechnione. Co ciekawe, w SCN nie znaleziono receptorów glukokortykoidowych, co sugeruje, że dzienny wzrost stężenia kortyzolu może działać jako jednokierunkowy sygnał wyjściowy z SCN. Pomiar kortyzolu jest rutynowy, chociaż dotyczy głównie surowicy, co utrudnia częste pobieranie próbek. Kortyzol można również oznaczyć w ślinie, ale uważa się, że poranny wzrost następuje przed przebudzeniem, dlatego częste pobieranie próbek potrzebne do uchwycenia rytmu zakłóci cykl snu/czuwania.

Pomimo tych wyzwań w kilku badaniach zbadano wpływ NDD na rytmy kortyzolu. We wczesnym badaniu zbadano 24-godzinne wydzielanie kortyzolu u pacjentów z HD we wczesnym stadium, nieprzyjmujących leków, i stwierdzono rytmy o wyższej amplitudzie w populacji HD (61). W innym badaniu wykazano łagodne zaburzenia lub brak zaburzeń porannego wydzielania kortyzolu u nosicieli HD, które poprzedzały wystąpienie objawów motorycznych (63, 88, 89). Donoszono, że w późniejszych stanach HD obserwuje się przyspieszenie fazy podobne do obserwowanego w przypadku starzenia się (90), a także podwyższony poziom kortyzolu (91). W ważnym badaniu Hartmann i wsp. (92) bezpośrednio porównali pacjentów z ChP i AD z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku, stosując 24-godzinne pobieranie próbek co 15 minut. Pacjenci z AD i PD mieli istotnie wyższe całkowite stężenie kortyzolu w osoczu. U pacjentów z chorobą Parkinsona wykazano także zmniejszoną amplitudę rytmu wydzielania kortyzolu, podczas gdy u pacjentów z chorobą Alzheimera rytm ten wydawał się być w fazie zaawansowanej. Nowsze badanie wykazało również, że u pacjentów z chorobą Parkinsona stwierdzono znacząco podwyższone całkowite stężenie kortyzolu w osoczu (93), bez zmiany czasu wystąpienia lub zaniku kortyzolu. Jednakże u kilku pacjentów z chorobą Parkinsona (41%) wykazano arytmiczny profil kortyzolu. Inne badania wykazały niezmienny rytm wydzielania kortyzolu nawet u pacjentów, których wzorce aktywności są zakłócone (94). Ogólnie rzecz biorąc, wiele badań znalazło dowody na podwyższony poziom kortyzolu u pacjentów z NDD, ale z ogólnie nienaruszonym rytmicznym wydzielaniem.

memory enhancement

Deficyty w mechanizmie molekularnym wywołane NDD

Rytmy aktywności nerwowej w SCN są napędzane przez autonomiczne komórkowe pętle molekularnego sprzężenia zwrotnego (96, 97). Istnieją dowody na to, że starzenie się może wpływać na ekspresję genów zegara w korze ludzkiej. W szczegółowym badaniu przeprowadzonym w laboratorium McClunga wykorzystano informacje o czasie śmierci do zbadania czasowego wzorca ekspresji genów z ludzkiej kory przedczołowej (17). Autorzy odkryli, że u osób starszych zaburzono wzorce ekspresji PER1, podczas gdy ekspresja PER2 wykazywała postęp fazowy. Ogólnie rzecz biorąc, transkrypcja wielu genów wykazywała przesunięcia fazowe lub utratę rytmiczności w starszej populacji. Co ciekawe, podzbiór genów, które nie były rytmiczne w tkankach młodszych dorosłych, stał się rytmiczny w starszej populacji. Tego typu złożoności ekspresji genów oczekujemy od pacjentów z NDD. W innym badaniu zbadano ekspresję genu zegara w tkankach pośmiertnych (przodomózgowie i szyszynka) i znaleziono dowody na zmiany w fazie rytmów genu zegara w mózgach pacjentów z AD w porównaniu z grupą kontrolną (16). Podobnie u pacjentów z AD zanikł rytm dobowy w ekspresji kilku genów zegara w szyszynce (98). Wreszcie, rytmiczna metylacja BMAL1 zostaje zakłócona w AD, co koreluje z patologią tau, zaburzeniami poznawczymi i nocnym czuwaniem (99, 100). Wyniki te potwierdzają tezę, że rytmy ekspresji genów zegara są zakłócone u pacjentów z AD, ale potrzebne są dalsze prace w tym obszarze.

Ekspresję genu zegara można zmierzyć w większości populacji komórek, dzięki czemu możliwe jest przyjrzenie się zmianom związanym z chorobą w okresie i fazie w tkankach obwodowych. Wydaje się to być bardzo obiecującą strategią, a w jednym badaniu zbadano ekspresję genów zegara w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej pobranych od pacjentów z wczesną chorobą Parkinsona i odkryto utratę rytmów w BMAL1 oraz zmienioną ekspresję zarówno PER2, jak i REV-ERB (93). Aby podać inny przykład, rytmiczna metylacja BMAL1 została zmieniona w fibroblastach pacjentów z AD (99). Pomiar ekspresji genów zegara rytmicznego w tkankach obwodowych ma kilka zalet w porównaniu z tkanką pośmiertną. Może mieć to ograniczenie, że przynajmniej w niektórych tkankach faza będzie w dużym stopniu zależna od cyklu zasilania/szybkiego.

Ekspresja genu zegara w modelach myszy HD została szczegółowo zbadana. W bardziej dotkniętym modelu R6/2 zaobserwowano in vivo zaburzenie rytmów PER2 i BMAL1 w SCN i prążkowiu (101). Co ciekawe, gdy mierzono ekspresję genu zegara za pomocą bioluminescencji sterowanej PER2-, główny wpływ dotyczył fazy rytmów, podczas gdy bioluminescencja mierzona w SCN wydawała się stosunkowo nienaruszona (102, 103). Ta obserwacja, że rytmy ekspresji są gorsze in vivo niż in vitro, stwarza możliwość, że zegar molekularny w SCN jest stosunkowo nienaruszony, ale sygnały spoza SCN zakłócają rytm in vivo. Prowadzono także pewne powiązane prace z modelami AD. Na przykład w APOE4 KO zakłócony został dobowy wzór ekspresji genów zegara rdzeniowego w SCN (40). Istnieją również dowody na zakłócenie rytmu ekspresji genów zegara poza SCN w modelach AD (52, 104, 105). Ogólnie rzecz biorąc, dane dotyczące ekspresji genów z modeli mysich sugerują, że w NDD występuje wewnętrzna desynchronizacja między SCN a zegarami peryferyjnymi.

Możliwe mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń dobowych w NDD

Mechanizm molekularny napędzający oscylacje dobowe występuje w całym ciele. Neurony i komórki glejowe wyrażają codzienne oscylacje, które zapewniają strukturę czasową transkrypcji, biologii komórki i właściwości sieciowych wszystkich głównych OUN, na które wpływa NDD. Analizy obejmujące cały genom ujawniają globalną kontrolę okołodobową nad procesami zaangażowanymi w funkcjonalnie ważnych szlakach, takich jak transkrypcja, modyfikacja i przebudowa chromatyny, metabolizm, zapalenie i sygnalizacja komórkowa (ryc. 3). Dlatego też, próbując zrozumieć mechanizmy, dzięki którym zakłócenia rytmu dobowego mogą przyspieszyć objawy i patologię NDD, istnieje kilka możliwych ścieżek mediacji (8, 9, 55, 106, 107), a trzy szczególnie obiecujące punkty przecięcia między rytmami dobowymi a NDD zostaną pokrótce omówione rozważane tutaj.

Proteostaza

Szlaki proteostazy kontrolują biogenezę, fałdowanie, transport i degradację białek. Szlaki te są powiązane z NDD, których patologię definiuje się przez agregację charakterystycznych białek. Powszechna hipoteza głosi, że przewlekła ekspresja nieprawidłowo sfałdowanych białek we wczesnym okresie życia prowadzi do akumulacji nieprawidłowo sfałdowanych gatunków i agregatów, które przytłaczają proteostazę (108). Istnieją pewne dowody na dobową regulację systemów kontroli jakości białek, w tym molekularnych białek opiekuńczych, układu ubikwityna-proteasom i szlaku autofagii-lizosomalnej degradacji w mózgu. Na przykład analiza ontologii genów transkryptów w SCN wykazała wzbogacenie w geny zaangażowane w stabilizację i zwijanie białek, które ulegają rytmicznej ekspresji w różnych typach komórek (5). Chociaż sieci proteostazy są stosunkowo niezbadane, prawdopodobnie będą ważne w zrozumieniu powiązań między dysfunkcjami okołodobowymi a NDD. W wątrobie istnieją dobre dowody na okołodobową regulację autofagii (109), a w fibroblastach zaobserwowano rytmy aktywności proteasomów (110). Ponadto kilka molekularnych białek opiekuńczych, w tym białka szoku cieplnego (Hsp70, Hsp90), odgrywa kluczową rolę w fałdowaniu i rozwijaniu białek (111). Wiązanie z DNA czynnika szoku cieplnego 1 (HSF1) jest wysoce rytmiczne (112) i napędza ekspresję białek szoku cieplnego na początku aktywności. Istnieją dowody na to, że zależna od HSF1-regulacja reakcji na szok cieplny in vivo jest zaburzona w modelach myszy HD (113). Korzystając z modelu HD Drosophila, istnieją dowody na to, że białko organizujące Hsp70/90 bierze udział w regulacji agregacji i toksyczności zmutowanej Huntingtyny (mHtt) (114). Eksperymenty mające na celu określenie roli układu dobowego w regulacji sieci proteostazy w OUN wydają się szczególnie obiecującym obszarem przyszłych prac.

Istnieje coraz więcej dowodów na regulację snu/czuwania w zakresie usuwania nieprawidłowo sfałdowanych białek w układzie glimfatycznym mózgu, czyli przepływie masowym płynu śródmiąższowego za pośrednictwem astrogleju (7). Jak opisano powyżej, NDD zakłócają sen i logiczne jest twierdzenie, że skrócenie snu powoduje zmniejszenie usuwania odpadów mózgowych. Aktywność układu glimfatycznego jest wysoka podczas snu i niska w czasie czuwania (115). Istnieją rytmy dobowe zarówno w zakresie poziomów amyloidu (A), jak i zewnątrzkomórkowych poziomów tau (116). Argument, że rytmy te są zależne od snu, wynika z obserwacji, że znieczulenie może w dużym stopniu naśladować wpływ snu (117), podczas gdy brak snu zwiększa odkładanie się płytki nazębnej A, a także patologię tau (118, 119). Istnieją również dowody na to, że zakłócony sen zwiększa produkcję A (120). Zatem obecne dane sugerują, że sen może regulować zarówno wytwarzanie, jak i usuwanie A .

Chociaż sen może być bezpośrednim czynnikiem wpływającym na ten stan, istnieją również uzasadnione podstawy, aby podejrzewać, że w grę wchodzi również układ dobowy. Na przykład delecja Bmal1 powoduje poważną fragmentację okołodobową, znacząco osłabia rytmy A i zwiększa odkładanie się płytek amyloidowych w transgenicznym mysim modelu AD (121). Dane sugerują również, że napływ i klirens glimfatyczny wykazują rytmy dobowe, które osiągają szczyt w fazie środkowego spoczynku myszy. Co ważne, utrata akwaporyny-4 (AQP4) w kanale wodnym, która jest zlokalizowana na końcowych końcach naczyń astrocytów, eliminuje różnicę między dniem a nocą zarówno w napływie limfatycznym, jak i drenażu do węzłów chłonnych (122). Wreszcie, układ dobowy reguluje aktywność neuronów w wielu obszarach OUN, a rytmy te mogą wpływać na odkładanie się płytki nazębnej.

Transmisja nieprawidłowo sfałdowanych białek

Wiele patologicznych białek związanych z NDD ulega transmisji z komórki do komórki poprzez mechanizmy, które nie są jasne. Wstrzykiwanie i rozprzestrzenianie się syntetycznych włókienek A lub -synukleiny poprzez anatomicznie określone obwody sugeruje, że zachodzi transmisja synaptyczna nieprawidłowo sfałdowanych białek (2). Układ dobowy reguluje aktywność neuronów, a także transmisję synaptyczną, więc zakłócenie układu dobowego może zmienić rozprzestrzenianie się nieprawidłowo sfałdowanych białek poprzez ten mechanizm. Niedawne prace podkreśliły związek między rytmami dobowymi, snem i transmisją synaptyczną w przodomózgowiu myszy (6, 123). W badaniach tych autorzy zbadali regulację transkrypcyjną, translacyjną i potranslacyjną cząsteczek zaangażowanych w transmisję synaptyczną w preparatach synaptoneurosomów przodomózgowia w trakcie cyklu LD. Większość genów zaangażowanych w sygnalizację synaptyczną wykazywała silny rytm dobowy. Transkrypty te utworzyły dwie ostre fale, z transkryptami poprzedzającymi świt (przypływ snu) związanymi z metabolizmem i tymi przewidującymi zmierzch (przypływ czuwania) związanymi z transmisją synaptyczną. Kiedy myszy były przejściowo pozbawione snu, translacja białek zaangażowanych w sygnalizację synaptyczną pozostawała rytmiczna, podczas gdy geny związane z metabolizmem były tłumione. Brak snu zniósł prawie wszystkie cykle fosforylacji w synaptoneurosomach. Autorzy doszli do wniosku, że zegar dobowy bezpośrednio reguluje transkrypcję sieci genów zaangażowanych w transmisję synaptyczną i pośrednio reguluje translację poprzez stan behawioralny. Zatem oczekuje się, że zakłócenie cyklu snu/czuwania obserwowane w NDD zakłóci czasowy wzór aktywności elektrycznej i transmisji synaptycznej obserwowanej w obwodach korowych oraz zmieni przekazywanie nieprawidłowo sfałdowanych białek.

Zapalenie

Układ odpornościowy składa się ze zróżnicowanej sieci komórek, tkanek i narządów (np. białych krwinek, śledziony, grasicy i szpiku kostnego), które są ze sobą połączone pod względem funkcji i zsynchronizowane w czasie. Cechą ogólną jest czasowy wzorzec funkcji odpornościowych, przy czym układ dobowy napędza bardziej aktywowany układ odpornościowy, gdy organizm nie śpi, i tłumi go w czasie snu (124, 125). W przypadku narządów obwodowych nasza wiedza na temat interakcji molekularnych między zegarem dobowym a układem odpornościowym jest dość zaawansowana. Na przykład reakcje zapalne płuc, którym poświęcono tak wiele uwagi w czasie pandemii-19, podlegają kontroli okołodobowej. Niedawne prace wykazały, że REV-ERB jest kluczowym regulatorem zwłóknienia w komórkach mezenchymalnych (126). Inne badania dostarczyły wyraźnych dowodów na to, że molekularny zegar dobowy steruje ekspresją lub represją genów odpornościowych (127). Ponadto rytmiczna acetylacja lub metylacja histonów reguluje transkrypcję genów zapalnych. Istnieją nawet dowody na to, że białka zegara dobowego mogą angażować się w bezpośrednie interakcje fizyczne ze składnikami kluczowych szlaków zapalnych, takimi jak członkowie rodziny białek NF-κB. To ścisłe powiązanie między rytmiką dobową a funkcją układu odpornościowego prawdopodobnie służy zwiększeniu ochrony w porach dnia, gdy jesteśmy poza domem, jednocześnie ograniczając koszty nadmiernej stymulacji w porze snu.

Uważa się, że główną przyczyną NDD jest zapalenie układu nerwowego, mierzone na podstawie przewlekłej aktywacji astrocytów i mikrogleju (128–130). Podobnie jak neurony, astrocyty wykazują silną funkcję zegara dobowego (131). Specyficzna dla mózgu delecja BMAL1 osłabiła barierę krew-mózg, powodując utratę perycytów, astrogliozę, aktywację mikrogleju i podwyższenie ekspresji genów zapalnych (132–134). Podobnie mikroglej ma funkcjonalne zegary dobowe, a odpowiedź zapalna mikrogleju wykazuje zmienność dobową (135, 136). Jednym z kluczowych odkryć w tej dziedzinie było to, że specyficzny dla mózgu BMAL1 KO prowadzi do dramatycznej aktywacji mikrogleju i degeneracji synaps (137). Niedawne prace wskazują, że element zegara dobowego REV-ERB jest krytycznym mediatorem aktywacji mikrogleju i zapalenia układu nerwowego. U myszy delecja Rev-erb spowodowała spontaniczną aktywację mikrogleju w hipokampie i zwiększoną ekspresję transkryptów prozapalnych, a także wtórną astrogliozę. Pierwotny mikroglej Rev-erb –/– wykazywał fenotypy prozapalne i zwiększoną podstawową aktywację NF-κB (138). Wydaje się, że dzienny rytm fagocytozy synaptycznej mikrogleju jest napędzany ekspresją Rev-erba. Zatem wywołane NDD zakłócenia w astrocytach i mikrogleju stanowią mechanizm, dzięki któremu zakłócenia rytmu dobowego napędzają stan zapalny w mózgu.

Przyszła praca

Jak opisano powyżej, istnieją wyraźne dowody na to, że u pacjentów z NDD występują zaburzenia w cyklu snu i czuwania oraz że utrata funkcji układu okołodobowego prawdopodobnie przyczynia się do tych objawów. Modele myszy i Drosophila podsumowują dysfunkcje okołodobowe obserwowane u pacjentów i oferują możliwość badań mechanistycznych. Interwencje oparte na rytmie okołodobowym stanowią krytyczny test hipotezy, że zaburzenia rytmu dobowego są integralną składową choroby (139–141). Mamy nadzieję, że uda nam się przynajmniej przeciwdziałać spadkowi cyklu snu i czuwania. Najbardziej optymistycznie można by nawet opóźnić wystąpienie objawów, poprawiając dobową regulację proteostazy lub zmniejszając stan zapalny. Oczywiście możliwa może być poprawa jakości życia pacjentów z NDD bez zmiany podstawowej patologii choroby. Szczególnym wyzwaniem w tej populacji jest wysoki stopień zmienności zmian w systemie okołodobowym. Ta praca jest w początkach (142), ponieważ wciąż pracujemy nad mechanizmami interakcji między rytmem dobowym a patologią NDD. Mimo to, czasowe leczenie światłem, karmieniem i ćwiczeniami potencjalnie oferuje tanie sposoby radzenia sobie z NDD. Biorąc pod uwagę różnorodność objawów doświadczanych przez pacjentów, klucz do sukcesu prawdopodobnie leży w stratyfikacji uczestników badań klinicznych, aby skupić się na tych, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyść z określonego leczenia.

increase brain power

Na przykład dzięki lepszemu zrozumieniu roli melanopsyny w szlaku wejściowym światła bardzo obiecujące są interwencje świetlne, które zwiększają stymulację melanopsyną w ciągu dnia, a minimalizują ją w nocy. Ten rodzaj dynamicznego oświetlenia może poprawić sen w nocy oraz zmniejszyć depresję i pobudzenie u pacjentów z demencją żyjących w kontrolowanym środowisku (143). Badanie to skupiało się na podgrupie starszych pacjentów, u których występowały zaburzenia snu. W przyszłych pracach PIPR można wykorzystać jako ekran wykluczający osoby z nieprawidłowościami w wykrywaniu światła okołodobowego. Podobnie, czasowe stosowanie środków farmakologicznych manipulujących melatoniną, histaminą, oreksyną lub glukokortykoidami oferuje sposoby na większe wykorzystanie już znanych leków. Czas dawkowania można prawdopodobnie zoptymalizować w celu maksymalizacji wskaźnika terapeutycznego [144–146]. Na przykład nocne leczenie lekiem zwiększającym poziom histaminy poprawiło kilka parametrów behawioralnych w mysim modelu HD (147). Wreszcie istnieją nowe klasy środków farmakologicznych, które bezpośrednio wpływają na rytm dobowy. Na przykład, chociaż potrzeba znacznie więcej pracy, w leczeniu NDD zaproponowano małe cząsteczki wzmacniające zegar, takie jak nobiletyna, flawonoid cytrusowy (148, 149). Ponadto donoszono, że agoniści REV-ERB zwiększają czuwanie i zmniejszają sen, a także zachowania lękowe u myszy (150, 151). Aby realistycznie mówić o medycynie okołodobowej (4), musimy dysponować zestawem narzędzi roboczych, które możemy zastosować w leczeniu fragmentarycznych i nieregularnych rytmów o niskiej amplitudzie, które obserwujemy u wielu pacjentów z NDD.

Adres do korespondencji: Christopher S. Colwell, Wydział Psychiatrii i Nauk Biobehawioralnych, Centrum Badań nad Niepełnosprawnością Intelektualną i Rozwojową, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, Kalifornia 90095, USA. E-mail: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com

Wiązanie kontekstu w wizualnej pamięci roboczej znajduje odzwierciedlenie w obustronnych potencjałach związanych ze zdarzeniami, ale nie w kontralateralnej aktywności opóźniającej. Część 2

Czy wiedza wcześniejsza jest niezbędna? Dodatkowe możliwości szkoleniowe przywracają korzyści związane z pamięcią związaną ze snem w warunkach niewielkiej wcześniejszej wiedzy Część 1