Leczenie nefropatii cukrzycowej: oparte na gorących punktach punktu podstawowego i przełamaniu ogniska celu

Choroby przewlekłe stały się problemem zdrowia publicznego, który zagraża zdrowiu mieszkańców Chin. Przewlekła choroba nerek (CKD) stała się jedną z najważniejszych chorób przewlekłych w Chinach ze względu na wysoką zachorowalność, wysoką śmiertelność i wysokie koszty leczenia. Cukrzycowa choroba nerek (DKD) jest jednym z najczęstszych powikłań mikronaczyniowych cukrzycy i stała się główną przyczyną CKD w Chinach.

Kliknij, aby cistanche tubulosa korzystne dla choroby nerek

Jeszcze poważniejszy jest fakt, że częstość występowania cukrzycy w Chinach wynosi 10,9%, stan przedcukrzycowy 35,7%, a liczba pacjentów to 388 milionów. Dlatego pilne jest wzmocnienie profilaktyki i kontroli DKD. „Opinie Rady Państwa w sprawie realizacji akcji Zdrowe Chiny” również traktują profilaktykę i leczenie cukrzycy oraz jej powikłań jako jedną z czterech głównych chorób przewlekłych, na których zapobieganiu i kontroli koncentruje się kraj.

Jednak ze względu na złożoną patogenezę DKD i brak konkretnych celów interwencji efekt leczenia nie jest idealny, a częstość występowania DKD w stadium końcowym wciąż wzrasta [1]. Wymaga to od nas zwrócenia większej uwagi na strategię leczenia DKD oraz zrozumienia postępu i przyszłego kierunku leczenia DKD.

W leczeniu klinicznym DKD konieczne jest nie tylko oparcie się na tradycyjnych klasycznych lekach podstawowych [blokery układu renina-angiotensyna (RAS)], ale także promowanie pojawiających się strategii hotspot [inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2)], ale także nadal badać nowe cele interwencji; jednocześnie otworzyć wąskie gardło leczenia DKD z terapii biologicznej, aby opóźnić postęp DKD i poprawić rokowanie pacjentów.

1. Klasyczna podstawa: blokery RAS

Blokery RAS są zarówno tradycyjnymi lekami podstawowymi, jak i klasycznymi w leczeniu DKD. Leczenie DKD może odgrywać rolę „zabicia trzech pieczeni na jednym ogniu”: kontrolowania ciśnienia krwi, zmniejszania ilości białka w moczu i opóźniania postępu choroby nerek. Kilka dużych badań klinicznych również potwierdziło skuteczność blokerów RAS w DKD.

Badanie IDNT (badanie irbesartan DKD) obejmowało 1715 pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. Badanie wykazało, że ryzyko podwojenia poziomu kreatyniny w surowicy w grupie irbesartanu było o 33 procent niższe niż w grupie placebo i o 37 procent niższe niż w grupie amlodypiny. procent, ryzyko progresji do schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) zostało zmniejszone o 23 procent w porównaniu z dwiema grupami.

Badanie RENAAL (Antagonista angiotensyny Ⅱ losartan zmniejsza punkt końcowy NIDDM) również wykazało podobne wyniki. Badanie to obejmowało 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek w 29 krajach. W porównaniu z grupą placebo ryzyko podwojenia poziomu kreatyniny we krwi w grupie otrzymującej losartan zmniejszyło się o 25%, ryzyko wystąpienia ESRD o 28%, a poziom białkomoczu o 35%.

Dlatego wytyczne American Diabetes Association (ADA) z 2020 r. zalecają stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) lub blokerów receptora angiotensyny (blokery receptora angiotensyny, ARB) w leczeniu cukrzycy z albuminą w moczu Pacjenci ze zwiększonym wydalaniem (Większy lub równy 30 mg/g), szczególnie zalecany w przypadku wydalania albumin z moczem Większy lub równy 300 mg/g i/lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Jednak w przypadku prostych pacjentów z cukrzycą stosowanie blokerów RAS w celu zapobiegania wystąpieniu białkomoczu nie zostało poparte medycyną opartą na dowodach. W badaniu obejmującym 285 pacjentów z cukrzycą typu 1 z prawidłowym ciśnieniem krwi i białkomoczem stwierdzono, że losartan lub enalapryl nie zmniejszają częstości albuminurii u pacjentów z cukrzycą typu 1 [2]. Wyniki badania ROADMAP (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) wykazały, że chociaż olmesartan może opóźniać wystąpienie mikroalbuminurii u pacjentów z cukrzycą typu 2, to częstość występowania śmiertelnych incydentów sercowo-naczyniowych jest stosunkowo wysoka, a jego bezpieczeństwo niepokojące [3]. Dlatego u pacjentów z cukrzycą z prawidłowym ciśnieniem krwi prawidłowy stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Skoro ACEI i ARB mają wyraźne działanie ochronne na nerki, czy połączenie ACEI i ARB w postaci blokady dwukanałowej może wywierać lepsze działanie zmniejszające białkomocz i chroniące nerki? Kilka randomizowanych badań kontrolowanych (RCT), takich jak ONTARGET (globalne badanie skuteczności samego telmisartanu oraz w skojarzeniu z ramiprylem) i VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Diabetic Nephropathy Study) wykazało, że ARB w połączeniu z terapią ACEI nie zwiększa korzyści pacjentów z DKD, ale znacznie zwiększa ryzyko hiperkaliemii i ostrego uszkodzenia nerek. Dlatego nie zaleca się łącznego stosowania ACEI i ARB w leczeniu DKD.

2. Pojawiające się gorące punkty: inhibitory SGLT2

Inhibitory SGLT2 reprezentowane przez kanagliflozynę, dapagliflozynę, empagliflozynę itp. mogą hamować reabsorpcję glukozy i Na plus. Zmniejsz białkomocz i renoprotekcję. Badanie z udziałem 12 900 pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek w 34 krajach wykazało, że UACR w grupie kanagliflozyny zmniejszył się średnio o 31 procent w porównaniu z grupą placebo, a względne ryzyko ESRD podwoiło się poziom kreatyniny w surowicy lub śmierć zmniejszyły się o 34 procent [4].

Badanie DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) potwierdziło, że dapagliflozyna może zmniejszać liczbę nowych przypadków DKD, zapobiegać, odwracać i opóźniać postęp choroby nerek oraz zmniejszać liczbę zdarzeń związanych z twardym punktem końcowym nerek o 47%, w tym ciągły spadek eGFR Większy lub równy 40 procent [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g) W celu zmniejszenia ryzyka progresji CKD i/lub incydentów sercowo-naczyniowych zaleca się stosowanie inhibitorów SGLT2.

Autor uważa, że ​​inhibitory SGLT2, jako nowy lek, przyniosły nadzieję i świt w leczeniu DKD. Efekt ochrony nerek jest dokładny i skuteczny i zasługuje na promocję kliniczną i zastosowanie. Nie można jednak ignorować potencjalnego ryzyka i działań niepożądanych inhibitorów SGLT2. Z jednej strony ta klasa leków zwęża tętniczkę doprowadzającą, zmniejsza perfuzję nerkową i wiąże się z ryzykiem zmniejszenia szybkości przesączania kłębuszkowego, co wiąże się z odpowiednimi wymaganiami dla wyjściowej czynności nerek; z drugiej strony inhibitory SGLT2 mogą nasilać układ moczowy i ryzyko zakażenia układu rozrodczego, zwłaszcza u pacjentów z DKD, niezadowalająca kontrola poziomu cukru we krwi nasili infekcję; ponadto ketoza to również problem, którego nie można zignorować. Dlatego w klinicznej promocji inhibitorów SGLT2 należy brać pod uwagę korzyści, unikać wad i wprowadzać w odpowiednim czasie dostosowania.

3. Cel eksploracji: obróbka precyzyjna

Niezależnie od tego, czy są to tradycyjne blokery RAS, czy inhibitory SGLT2, a także agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP{5}}), leki te są skuteczne w DKD. efekt terapeutyczny leku może wynikać z obniżenia ciśnienia wewnętrznego kłębuszków nerkowych, poprawy wysokiej filtracji lub z ochronnego działania hipoglikemii i innych niż hipoglikemia na nerki, a nie z określonego, precyzyjnego celu. W związku z tym, jak badać nowe cele interwencji dla DKD, przyciąga coraz większą uwagę.

W badaniu oceniano wpływ selektywnego antagonisty receptora endoteliny, atrasentanu, na białkomocz i rokowanie dotyczące nerek w cukrzycy typu 2. Czas obserwacji wynosił 2,2 (1,4; 2,9) roku, a zdarzenie końcowe zdefiniowano jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy (ciągły okres większy niż lub równy 30 dni) lub ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Z drugiej strony retencja wody i sodu powodowana przez atrasentan zwiększa ryzyko niewydolności serca i ponownej hospitalizacji, co powoduje, że jego zastosowanie kliniczne jest niezadowalające.

Ponadto inne badania wykazały, że inhibitory kinazy 1 regulowanej sygnałem apoptozy (ASK{2}}) i białka adhezji naczyniowej 1 (VAP-1) mogą zmniejszać albuminurię w DKD. Nasza grupa badawcza prowadziła ponad 30 lat badań nad DKD, w szczególności dogłębną i systematyczną eksplorację celów interwencji DKD w ciągu ostatnich 10 lat, i potwierdziła, że ​​hamowanie kinazy 3 syntazy glikogenu (GSK{9}}) może złagodzić podocyt DKD Stwierdzono, że podawanie agonistów receptora witaminy D może chronić podocyty i zmniejszać białkomocz [9, 10].

Na tej podstawie nasza grupa badawcza prowadzi obserwacyjne badania kliniczne nad inhibitorami GSK-3 i agonistami receptora witaminy D w leczeniu DKD, aby odkryć nową wartość aplikacyjną tradycyjnych leków i uświadomić sobie nowe zastosowanie starych leków; pracuje również nad syntezą inhibitorów. Oczekuje się, że drobnocząsteczkowy związek GSK-3 zapewni precyzyjne cele terapeutyczne i leki terapeutyczne do leczenia DKD.

4. Koncentracja na przyszłości: terapia biologiczna

W stanie wysokiego stężenia glukozy w cukrzycy upośledzona jest parakrynna funkcja komórek progenitorowych śródbłonka (EPC), co skutkuje zmniejszoną ekspresją czynników angiogennych w EPC, zmniejszoną zdolnością do proliferacji i migracji oraz czynnika prozapalnego i profibrotycznego transformującego czynnik wzrostu. wydzielanie 1 (TGF- 1). Ponadto cukrzyca zmniejsza tworzenie się EPC w szpiku kostnym, co powoduje zmniejszenie liczby krążących EPC. Dysfunkcjonalne EPC i obniżony poziom krążących EPC są związane z progresją DKD.

Ochrona liczby i funkcji EPC może stać się nowym celem leczenia DKD. W modelu ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek (AGN) wstrzyknięcie EPC pochodzących ze szpiku kostnego może poprawić uszkodzenie śródbłonka kłębuszków nerkowych i aktywację mezangium, co sugeruje, że EPC mogą naprawić uszkodzenie śródbłonka kłębuszków nerkowych. Ponadto badania wykazały, że podawanie mobilizatorów EPC w celu promowania mobilizacji EPC w szpiku kostnym może potencjalnie naprawić uszkodzenie śródbłonka kłębuszków nerkowych.

Statyny, takie jak atorwastatyna, sprzyjają mobilizacji EPC w szpiku kostnym i zwiększają krążące EPC we krwi w stanie cukrzycowym, niezależnie od działania obniżającego poziom cholesterolu; rekombinowana ludzka erytropoetyna (rhEPO) lub jej odpowiednik Leki mogą uczestniczyć w procesie naprawy układu sercowo-naczyniowego zarówno in vivo, jak i in vitro. Podskórne wstrzyknięcie darbepolu alfa przez 4 tygodnie może zwiększyć liczbę podzbiorów EPC, poprawić funkcję śródbłonka i reaktywność naczyń oraz zwiększyć proliferację komórek śródbłonka [11, 12]; Antagonista receptora chemokin AMD3100 (Plerixafor) może promować gojenie się ran u szczurów z cukrzycą poprzez mobilizację EPC [13].

Bezpośrednia terapia komórkowa ma działania niepożądane, takie jak odrzucenie immunologiczne i ryzyko nowotworu, co w pewnym stopniu ogranicza popularyzację i stosowanie terapii komórkowej. Egzosomy pochodzące z komórek macierzystych mogą nie tylko wykorzystać ogromny potencjał terapeutyczny komórek macierzystych, ale także zrekompensować ryzyko związane z terapią komórkową oraz wykazać silne zdolności naprawcze i ochronne przed uszkodzeniem nerek i innymi chorobami.

Egzosomy z ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych pępowiny (hucMSC-Exo) mogą promować proliferację komórek nabłonka nerek i skutecznie zmniejszać nerkowy stres oksydacyjny i apoptozę indukowane przez cisplatynę [14]. Pochodzący z komórek macierzystych egzosomalny miR-let7c-MSC może skutecznie hamować zwłóknienie nerek i zmniejszać uszkodzenie nerek w modelach mysich [15]. Ponadto niektórzy badacze odkryli, że egzosomy pochodzące z mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego (BMSC) mogą sprzyjać proliferacji komórek nabłonka kanalików nerkowych poprzez zmniejszanie apoptozy i aktywację kinazy fosfatydyloinozytolu 3-/kinazy białkowej B (PI3K/Akt) szlak, Aby odgrywać rolę ochronną [16].

Zespół badawczy odkrył, że egzosomalny miRNA BMSC poprawił uszkodzenie podocytów DKD poprzez regulację metylacji (jeszcze nie opublikowano). Dlatego oczekuje się, że egzosomy pochodzące z komórek macierzystych staną się nową „bezkomórkową” metodą leczenia DKD i będą miały szerokie perspektywy zastosowania.

Krótko mówiąc, częstość występowania cukrzycy w Chinach wzrasta, liczba pacjentów z DKD wzrasta, odsetek schyłkowej postaci DKD wśród pacjentów dializowanych, a obciążenia ekonomiczne i społeczne, jakie niesie ze sobą DKD, stają się coraz większe. Profilaktyka i kontrola stały się głównym kierunkiem i głównym polem walki profilaktyki i leczenia CKD.

Z jednej strony powinniśmy odpowiedzieć na strategię narodową i wzmocnić edukację przyrodniczą DKD oraz profilaktykę pierwotną; z drugiej strony powinniśmy zintensyfikować badania podstawowe, aby odkryć mechanizm DKD i skupić się na czterech punktach leczenia DKD: uchwycić punkt podstawowy, nacisnąć gorący punkt i przełamać punkt docelowy, Wycelować w ognisko, aby poprawić rokowanie pacjentów z DKD i zmniejszyć częstość występowania ESRD.

aby uzyskać więcej informacji:Ali.ma@wecistanche.com