Przerwanie immunosupresji u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek: kiedy, jak i dla kogo jest bezpieczne?

Celem leczenia toczniowego zapalenia nerek jest zmniejszenie aktywności choroby w celu poprawy długoterminowych wyników leczenia nerek i pacjenta. Obecne metody leczenia nie powodują remisji klinicznej u większości pacjentów, a zachorowalność i śmiertelność pozostają wysokie. Nawet gdy pacjenci osiągną pełną odpowiedź kliniczną, powtarzane biopsje nerek często wykazują utrzymujący się aktywny stan zapalny. U około 15–20% pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek ostatecznie rozwija się niewydolność nerek.

Kliknij, aby Cistanche na chorobę nerek

Z drugiej strony długotrwała immunosupresja wiąże się ze znaczną zachorowalnością, nieodwracalnym uszkodzeniem narządów i nowotworem złośliwym. Pomimo braku zgody co do czasu trwania leczenia, u większości pacjentów z toczniem obniżona odporność utrzymuje się 10 lat po terapii indukcyjnej.

Co ważne, dowody i rzeczywiste doświadczenia sugerują, że przerwanie immunosupresji po długotrwałym leczeniu może nastąpić częściej niż oczekiwano, szczególnie biorąc pod uwagę, że toczeń i toczniowe zapalenie nerek są przewlekłymi chorobami autoimmunologicznymi, które teoretycznie mogą wymagać immunosupresji przez całe życie. Zrozumienie, w jaki sposób identyfikować pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, którzy są kandydatami do zaprzestania leczenia immunosupresyjnego, ma kluczowe znaczenie dla zrównoważenia przeżycia nerek i zachorowalności na leczenie.

Ryzyko przerwania immunosupresji polega na tym, że toczniowe zapalenie nerek może zaostrzyć się i wymagać ponownego wprowadzenia leczenia. Oprócz powikłań związanych z dodatkową (zwykle dużą dawką) immunosupresją, każdy epizod zapalenia nerek powoduje zapalenie nerek, skumulowane przewlekłe uszkodzenie nerek i nieodwracalną utratę nefronów, co sprzyja progresji do niewydolności nerek. 3 Leczenie nawrotów jest również bardziej skomplikowane, ponieważ mniej nefronów jest narażonych na zwiększone przeciążenie hemodynamiczne i metaboliczne uszkodzonej nerki, co może prowadzić do oporności na leczenie.

Obecnie kryteria całkowitej i częściowej odpowiedzi nerek opierają się na poprawie lub stabilizacji funkcji nerek oraz poprawie białkomoczu. Jednakże białkomocz jest problematycznym biomarkerem odpowiedzi immunologicznej, ponieważ jest markerem zarówno ostrego, jak i przewlekłego uszkodzenia. Białkomocz na skutek przewlekłego urazu i wynikające z niego wyższe ciśnienie filtracji w pozostałych nefronach można błędnie zinterpretować jako aktywność immunologiczną.

W badaniu z powtórną biopsją scharakteryzowano przebieg w czasie poszczególnych składników wskaźnika aktywności u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, którzy dobrze zareagowali na leczenie i osiągnęli pełną i trwałą odpowiedź kliniczną. Zgodnie z oczekiwaniami, zmiany zapalne zmniejszały się w miarę leczenia, ale tempo regresji poszczególnych zmian histologicznych było zmienne. Na przykład półksiężyce komórkowe, pęknięcia jądra i martwica włóknikowa mają tendencję do szybkiego ustępowania podczas początkowego leczenia, podczas gdy hiperkomórkowość wewnątrzwłośniczkowa, złogi szkliste i zapalenie śródmiąższowe ustępują wolniej podczas leczenia podtrzymującego trwającego 3 lata lub dłużej. Immunoglobuliny kłębuszkowe i dopełniacz utrzymują się przez ponad 3 lata, a całkowite ustąpienie immunofluorescencji kłębuszkowej trwa zwykle ponad 10 lat. Ponadto przewlekłe uszkodzenie nerek rozwija się na wczesnym etapie procesu chorobowego pomimo agresywnej immunosupresji.

Dlatego złotym standardem w odróżnianiu trwającej wewnątrznerkowej aktywności immunologicznej od przewlekłego uszkodzenia jest biopsja nerki. Sugerujemy, że połączenie danych klinicznych i histologicznych przy rozważaniu zaprzestania immunosupresji będzie lepszym uzasadnieniem podjęcia decyzji.

2 Sama remisja kliniczna nie jest w stanie ocenić prawdziwej aktywności

W tym przypadku rozważano przerwanie podtrzymującej immunosupresji w badaniu dotyczącym toczniowego zapalenia nerek. 7 Pacjentów (n=96) z potwierdzonym biopsją proliferacyjnym toczniowym zapaleniem nerek przydzielono losowo do grupy, w której przerwano immunosupresję po 2-3 latach leczenia lub kontynuowano ją przez 2 lata w celu uzyskania całkowitej lub częściowej remisji klinicznej (prawidłowa lub stabilna nerka czynność nerek, nieaktywny osad moczu, białkomocz<0.2 g/d or normal or stable renal function; inactive urine sediment, stable urine protein or proteinuria <0.5 g/d). Lupus nephritis flares (biopsy confirmed) occurred in 12.5% of patients who continued immunosuppression, compared with 27.3% of patients who discontinued immunosuppression. This was not statistically significant. 7

Jednym z zastrzeżeń związanych z próbami przerwania podtrzymującej terapii immunosupresyjnej w toczniowym zapaleniu nerek jest fakt, że biopsja nie potwierdza remisji klinicznej, dlatego nie można wykluczyć utrzymującej się aktywności histologicznej. Badanie LuFla wykazało związek pomiędzy aktywnością histologiczną niewykrytą klinicznie a przyszłymi zaostrzeniami toczniowego zapalenia nerek. 8 W badaniu LuFla wzięło udział 44 pacjentów z obniżoną odpornością przez co najmniej 36 miesięcy i będących w całkowitej remisji klinicznej (białkomocz<0.5 g/d, inactive urine sediment, normal serum creatinine) for at least 12 months underwent a second biopsy and then were gradually weaned from immunosuppression. Over the next 2 years, 11 patients (25%) experienced a lupus nephritis relapse, with a rate of 5.5 (cases) per year. All but one of these 11 patients (91%) had persistent intrarenal immune activity on biopsy 2. Everyone with an activity index greater than 2 had a relapse. On multivariate analysis, the best model associated with future relapse included duration of lupus and residual endocapillary hypercellularity on biopsy 2. 8 This model gave an area under the ROC curve of 0.99 and a misclassification rate of 5.6%. Other models using residual subendothelial deposits on biopsy 2 or the total activity index at biopsy also predicted relapse well, but had higher misclassification rates and/or lower areas under the ROC curve than did endocapillary hypercellularity. As mentioned previously, capillary endocellularity is one of the slowest histological lesions in lupus nephritis.

3 Remisja kliniczna i histologiczna Ocena prawdziwej aktywności

Aby sprawdzić, czy przerwanie immunosupresji u pacjentów z remisją kliniczną i histologiczną może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zaostrzeń czynności nerek, w kohorcie 75 pacjentów ze stabilną całkowitą odpowiedzią kliniczną (białkomocz<0.5 g/d, normal serum creatinine, and no extrarenal lupus activity) underwent repeat biopsies after at least 42 months of treatment to inform the discontinuation decision. Immunosuppressants were discontinued only in patients with histological remission, defined as an activity index of 0 at the time of repeat biopsy. In patients who continued treatment, repeat biopsies were performed every 24 months until no histological activity was observed and treatment was therefore discontinued. In this cohort, only 7 patients (9.2%) experienced a lupus nephritis flare, equivalent to 1.5 (cases) of lupus nephritis flares per year.

Chociaż w badaniach tych ściśle zdefiniowano remisję histologiczną jako wskaźnik aktywności wynoszący 0, można sobie wyobrazić, że niższy wskaźnik aktywności (np. 1 lub 2) można łatwiej osiągnąć terapeutycznie, ale równie dobrze mógłby zidentyfikować pacjentów, u których odstawienie leczenia immunosupresyjnego jest bezpieczne . W badaniu z udziałem 56 pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, którzy byli w całkowitej remisji klinicznej (białkomocz<0.5 g/d, normal GFR or within 10% of previous GFR) or partial remission (50% reduction in proteinuria to subrenal levels, normal or near-normal renal function),10 persistent histologic activity on a second renal biopsy performed after a median of 41.1 months of treatment was defined as an activity index of 2. Twenty-nine of the 42 patients with an activity index of 2 discontinued immunosuppression, and eight (27.5%) experienced a renal relapse. Twelve patients had an activity index of 2; five discontinued immunosuppression, and two (40%) relapsed. In another group of 42 patients, the relationship between relapse and activity was assessed by a second biopsy at a median of 24 months after the start of treatment. Although this was not an immunosuppression discontinuation study, the researchers found that 10% of patients with an activity index ≤2 had a flare, compared with 41% with an activity index >2. When an activity index of 3 was used as the cutoff, 14% relapsed with an activity index ≤3 and 50% relapsed with an activity index >3. Dane te należy postrzegać w kontekście bardzo małej liczebności próby i braku jasności co do tego, jakie zmiany patologiczne stanowią wskaźnik aktywności. Niemniej jednak dane te potwierdzają pogląd, że uwzględnienie odpowiedzi patologicznych i klinicznych przy podejmowaniu decyzji o przerwaniu immunosupresji z większym prawdopodobieństwem pozwoli uniknąć nawrotu toczniowego zapalenia nerek, niż poleganie wyłącznie na odpowiedzi klinicznej.

Chociaż badań nie można porównać statystycznie, wydaje się, że u pacjentów z niską aktywnością resztkową (wskaźnik aktywności 1-2) występuje wyższy wskaźnik nawrotów w porównaniu z pacjentami bez aktywności resztkowej.

4 Podsumowanie i perspektywy

Należy podkreślić, że żadne pojedyncze badanie nie jest ostateczne ani adekwatne. Dane pochodzą z bardzo różnych populacji pacjentów z niespójnymi definicjami odpowiedzi klinicznej, różnymi wartościami granicznymi aktywności i przewlekłości, różnymi czasami obserwacji i różnymi sposobami leczenia. Niemniej jednak algorytm jest testowalny i stanowi oparty na dowodach punkt wyjścia do badania tej ważnej kwestii zarządzania. Trwają badania prospektywne, takie jak ReBioLup (ClinicalTrials.gov NCT044449991), których celem jest zbadanie wpływu utrzymującej się aktywności histologicznej po nawrocie nerek i znaczenia braku aktywności klinicznej.

Wreszcie, ponieważ biopsja nerki jest procedurą inwazyjną, choć stosunkowo bezpieczną, leczenie histologiczne powinno być przeprowadzane wyłącznie w ośrodkach posiadających wiedzę specjalistyczną w zakresie wykonywania biopsji nerek i charakteryzujących się niskim odsetkiem działań niepożądanych. 3,8-10 Niektórzy pacjenci mogą również niechętnie poddawać się powtórnym biopsjom, ponieważ nie są one jeszcze standardowym postępowaniem.

Docelowo oczekujemy, że dostępne będą nieinwazyjne biomarkery histologiczne nerek z krwi lub moczu, co zmniejszy potrzebę wykonywania biopsji.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, m.innerkachoroba. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ nanerkazdrowie.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, odnosi się do stanu, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację obowiązkowych szlaków zapalnych, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.