Rozplątanie związku depresji z przeciwzmęczeniowymi skutkami ketaminy
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 i Carlos A.Zarate Jr.2
Division of Intramural Research, National Institute of Nursing Research, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland USA
Oddział Terapii Doświadczalnej i Patofizjologii, Śródścienny Program Badawczy, Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego, NIH, Bethesda, Maryland, USA
Abstrakcyjny
TłoZmęczeniei depresja są ze sobą ściśle powiązane. Celem tej wtórnej analizy było zrozumienie związku między depresją a poprawą w określonych domenach depresyjnych naprzeciwzmęczeniowyefekty ketaminy, o których wcześniej informowaliśmy.MetodyTa drugorzędowa analiza ponownie oceniła dane zebrane wzdłużnie od 39 pacjentów z opornym na leczenie ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD) włączonych do podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej placebo, naprzemiennej próby z użyciem pojedynczej infuzji dożylnej chlorowodorku ketaminy ({{5} } 0,5 mg/kg przez 40 minut) lub placebo. Model mediacyjny oceniał wpływ depresji na anie-zmęczeniewpływ pojedynczej dawki dożylnej ketaminy w porównaniu z placebo w 1. dniu po wlewie.Zmęczeniezostał zmierzony za pomocą National Institutes of Health — BriefZmęczenieInwentarz (NIH-BFI), a depresja została oceniona przez Montgomery-ǺSkala Oceny Depresji Sberga (MADRS).WynikiW porównaniu z placebo ketamina znacznie poprawiła zmęczenie (p=.0003) zgodnie z pomiarami NIH-BFI, aleprzeciwzmęczeniowyefekty działania ketaminy zniknęły (p=.47) podczas kontrolowania depresji mierzonej przez łączny wynik MADRS. W tej próbie badawczej działanie przeciwzmęczeniowe ketaminy wynikało głównie ze zmian motywacji i oceny obniżonego nastroju.Wnioski W tym badaniu ketamina nie miała wyjątkowego wpływu na zmęczenie poza ogólnym działaniem przeciwdepresyjnym u pacjentów z depresją oporną na leczenie. W szczególności, przeciwzmęczeniowe działanie ketaminy obserwowane w tym badaniu wydaje się być wyjaśnione przez wpływ ketaminy na dwie domeny objawów depresji: motywację i obniżony nastrój. Wyniki badania sugerują, że działanie przeciwzmęczeniowe ketaminy powinno być oceniane za pomocą środków specyficznych dla zmęczenia, innych niż NIH-BFI, lub przyszłe badania powinny obejmować zmęczonych pacjentów bez depresji. Zmęczenie i depresja to złożone konstrukcje, ale ich związek jest dobrze udokumentowany (Bakshi i in., 2000; Jacobsen i in., 2003; Brown i Kroenke, 2009). Obie istotnie wpływają na zdolność do wykonywania codziennych czynności i sprzyjają większej niepełnosprawności funkcjonalnej (Lin i in., 2013; Milanovic i in., 2018). Zostały one silnie skorelowane w wielu raportach (Bakshi i in., 2000; Jacobsen i in., 2003; Brown i Kroenke, 2009). Jednak niektóre dowody sugerują, że depresja i zmęczenie są odrębnymi konstruktami, na przykład zaobserwowano, żezmęczenieobjawy utrzymują się nawet po remisji depresji (Ferguson i in., 2014). Niemniej jednak oddzieleniezmęczeniez depresji, zwłaszcza przy ocenie wyników leczenia, nadal stanowi wyzwanie ze względu na ograniczenia dostępnych narzędzi umożliwiających odróżnienie jednego konstruktu od drugiego.
Motywacja jest częstym objawem depresji, a także zmęczenia (Hegerl & Ulke,2016). Brakuje informacji dotyczących związku między motywacją a zmęczeniem, zwłaszcza w populacji klinicznej. Większość badań dotyczących związku motywacji i zmęczenia wykorzystywała modele przedkliniczne. Motywacja wiąże się z konstelacją objawów negatywnych, takich jak apatia, charakteryzująca się zmniejszonym zainteresowaniem uczestnictwem w celowym zachowaniu, brakiem inicjatywy, trudnościami w zainicjowaniu lub podtrzymaniu działania do końca, brakiem troski lub obojętności oraz spłaszczeniem efektu ( Zrywać i Brown, 2002). W poprzednim badaniu zaproponowano wspólny biologiczny mechanizm wyjaśniający motywację i zmęczenie w podgrupie pacjentów z depresją (Raison i Miller, 2011). Uzasadnione są dalsze badania w celu zbadania tej relacji. Wcześniejsze prace naszego zespołu wykazały, że pojedyncza dawka ketaminy (dawka dożylna 0,5 mg/kg) miała szybkie i trwałe działanie przeciwzmęczeniowe 40 minut po infuzji, które trwało do 2 dni po infuzji (Saligan et al., 2016). W rzeczywistości, wielkość efektu różnicy ketamina-placebo była największa w dniu 2 (d=0.59). Nie wiadomo, czy działanie przeciwzmęczeniowe ketaminy jest wyraźnie powiązane przez związek depresji ze zmęczeniem. Znajomość zakresu związku depresji z działaniem przeciwzmęczeniowym ketaminy jest ważna, aby zidentyfikować potencjalne wspólne lub odrębne szlaki biologiczne, które odróżniają zmęczenie od depresji. Obecnie etiologia zmęczenia jest nieznana.
Nasz zespół badawczy szuka perspektyw, aby zidentyfikować potencjalne cele terapeutyczne zarówno dla wyniszczających stanów zmęczenia, jak i depresji. Co więcej, ponieważ wydają się być ze sobą powiązane klinicznie, ważniejsze jest znalezienie sposobu na zrozumienie wpływu jednego na drugie, zwłaszcza w ocenie wyników leczenia. W tym celu w naszych badaniach klinicznych włączyliśmy niezależne pomiary zmęczenia i depresji. Opracowaliśmy National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) jako wyraźną miarę zmęczenia w kontekście depresji (Saligan i in., 2015) i zastosowaliśmy Skalę Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS). powszechnie stosowana jednowymiarowa miara objawów depresji (Montgomery i Asberg, 1979). Opublikowane przez nas raporty na temat przeciwdepresyjnego i przeciwzmęczeniowego działania ketaminy zapewniają wyjątkową możliwość pogłębienia naszego zrozumienia, w jaki sposób zmęczenie i depresja są ściśle powiązane (Zarate i in., 2006; Saligan i in., 2016). Co ważniejsze, nowe dane zebrane z badań klinicznych ketaminy przeprowadzone przez Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego, mające na celu ocenę mechanizmu działania ketaminy, są gotowe do zidentyfikowania, które ulepszenia w określonych obszarach depresji są związane z działaniem przeciwzmęczeniowym ketaminy (Ballard i wsp., 2018). W badaniu tym zbadano związek depresji z szybkim działaniem przeciwzmęczeniowym pojedynczej dożylnej dawki ketaminy. Ponadto w badaniu zidentyfikowano poprawę określonych domen objawów depresji, które są związane z działaniem przeciwzmęczeniowym ketaminy. Wyniki tego badania mogą pogłębić naszą wiedzę na temat gobelinu objawów, które mogą współwystępować lub są ściśle związane z tą wielowymiarową konstrukcją zmęczenia. Informacje te są przydatne klinicznie do udoskonalenia koncepcyjnej definicji zmęczenia oraz do identyfikacji wspólnych i odrębnych ścieżek biologicznych w celu opracowania optymalnej terapii.
Słowa kluczowe:zmęczenie,ketamina,depresja
Metody
Projekt i tematy
Jest to wtórna analiza danych zebranych z oryginalnego badania (NCT00088699)(Nugent i in., 2018). To badanie było podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną placebo, krzyżową próbą kliniczną badającą skuteczność ketaminy jako interwencji w zmniejszaniu objawów depresji u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD). Analiza ta obejmuje 35 pacjentów z MDD opisanych w publikacji Nugent i wsp., a także czterech dodatkowych uczestników, których zebrano do dodatkowych analiz biomarkerów/snu (Nugent i wsp., 2018). Od wszystkich uczestników badania uzyskano świadomą zgodę. Badanie zostało przeprowadzone w Centrum Klinicznym NIH w Bethesda, Maryland. Uczestnicy z MDD opornym na leczenie (kryteria DSM-IV) otrzymywali pojedynczą infuzję chlorowodorku ketaminy dożylnie w dawce 0,5 mg/kg przez 40 minut lub placebo przez 2 dni doświadczalne w odstępie 2 tygodni.
Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 65 lat z rozpoznaniem nawracającej MDD bez psychozycechy rozpoznane za pomocą ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla wersji pacjenta z zaburzeniami osi I DSM-IV (First MB, 2001) oraz wieku zachorowania do 40 lat lub poniżej 40 lat. Potencjalni uczestnicy byli włączani, jeśli mieli wynik większy lub równy 20 w MADRS (Montgomery i Asberg, 1979) podczas badania przesiewowego i przed każdym wlewem. Ponadto, każdy badany musiał nie zareagować na co najmniej jedną wcześniejszą adekwatną próbę antydepresyjną, jak oceniano na podstawie Formularza Historii Leczenia Antydepresantami, oraz musiał doświadczać obecnego epizodu dużej depresji trwającego co najmniej cztery tygodnie (Sackeim, 2001). Pacjenci byli albo nieleczeni, albo odstawiali leki przez co najmniej dwa tygodnie przed randomizacją (5 tygodni dla fluoksetyny, 3 tygodnie dla arypiprazolu). Wykluczono osoby z diagnozą DSM IV uzależnienia lub nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich trzech miesięcy, poważną lub niestabilną chorobę lub nieskorygowaną niedoczynność lub nadczynność tarczycy. Dodatkowe szczegóły badania zostały wcześniej opublikowane (Nugent al. 2018).
Środki
Zmęczenie oceniano za pomocą siedmiopunktowego, podawanego przez lekarza NIH-BFI, zatwierdzonego domierzyć zmęczenie oddzielnie od depresji w kontekście zaburzeń depresyjnych (Saligan i wsp., 2015). Wszystkie pozycje zostały ocenione w kolejności malejącej odpowiedzi typu Likerta od braku lub normalnych objawów do najgorszych objawów. Trudności z koncentracją i zmęczenie zostały ocenione od 0 do 6, natomiast zmęczenie, praca i aktywność, opóźnienie zostało ocenione od 0 do 4. Drażliwość została oceniona od 0 do 8, a ogólna somatyczna objawy oceniano od 0 do 2. Wszystkie pozycje z wyjątkiem opóźnienia poproszono respondenta o przypomnienie sobie doświadczeń z ostatniego tygodnia, podczas gdy opóźnienie było oceniane w czasie rzeczywistym przez klinicystę przeprowadzającego wywiad. Całkowite wyniki NIH-BFI wahały się od 0-34, gdzie wyższy wynik NIH-BFI sugeruje nasilenie objawów zmęczenia. Depresję oceniano za pomocą 10-pozycji MADRS. MADRS jest wiarygodnym i miarodajnym jednowymiarowym narzędziem do oceny sześciu podstawowych objawów depresji, takich jak pozorny smutek, zgłaszany smutek, napięcie wewnętrzne, zmęczenie, niezdolność do odczuwania i pesymistyczne myśli (Montgomery i Asberg, 1979). Wszystkie pozycje MADRS zostały również ocenione przy użyciu malejącej kolejności odpowiedzi typu Likerta od 0 (brak lub normalne) do 6 (najgorszy objaw). Podobnie MADRS ocenia doświadczenie uczestnika w ciągu ostatniego tygodnia. Całkowity wynik MADRS waha się od 0 do 60 punktów, przy czym wyższy wynik całkowity sugeruje silniejsze objawy depresyjne. Oba pomiary przeprowadzono na podstawie wywiadów klinicznych z przeszkolonym personelem badań klinicznych. Oba kwestionariusze podawano rano na początku badania iw dniu 1 (24 godziny) po wlewie ketaminy.
Określone domeny objawów zostały ocenione przy użyciu wcześniejszych wyników z czynnika eksploracyjnegoAnaliza (EFA) MADRS, Skala Oceny Depresji Hamiltona (HAMD), Skala Oceny Przyjemności Snaitha-Hamiltona (SHAPS) oraz Inwentarz Depresji Becka (BDI) (Ballard i in., 2018). Podskale depresji EFA obejmowały Depresyjny Nastrój, Napięcie, Negatywne Poznawanie, Zaburzenia Snu, Myśli Samobójcze, Zmniejszony Apetyt i Pobudliwość. Oceny dla ósmej dostępnej podskali, anhedonia, zostały uzyskane tylko z około połowy próby i dlatego zostały wyłączone z analizy. W analizie tej zastosowano oceny z ośmiu ocen (−60 minut przed wlewem ketaminy, następnie 40 minut, 80 minut, 120 minut, 230 minut, dzień 1, dzień 2, dzień 3 po wlewie ketaminy), ale dzień 1 został wybrany jako interesujący punkt czasowy, ponieważ koreluje ze szczytową odpowiedzią na ketaminę.
Analizy danych.
Statystyka opisowa charakteryzowała cechy demograficzne i kliniczne badaniaUczestnicy. Wygenerowano model mediacji, aby określić, czy wpływ ketaminy na objawy depresji odpowiada za jej wpływ na zmęczenie. Ponieważ proponowana zmienna mediatora musi być skorelowana z leczeniem (Kraemer i in., 2002), potwierdziliśmy, jak wcześniej donosiliśmy (Nugent i in., 2018), istotny wpływ ketaminy w porównaniu z placebo na całkowity wynik MADRS. Następnie oceniliśmy wpływ ketaminy w porównaniu z placebo na całkowity wynik NIH BFI. Na koniec wprowadziliśmy do modelu całkowity wynik MADRS (domniemany mediator) i udokumentowaliśmy, czy jest on statystycznie istotny i czy wpływ ketaminy w porównaniu z placebo pozostaje statystycznie istotny w jej obecności. Proces ten powtórzono w dalszych analizach z wykorzystaniem podskal depresji EFA jako potencjalnych mediatorów. Zastosowano ogólne liniowe modele mieszane. Dla każdego leku zagnieżdżonego w obrębie osobnika wprowadzono powtarzający się efekt (kategorycznego) czasu, z nieustrukturyzowaną macierzą kowariancji. Użyto losowego przechwycenia dla każdego osobnika, aby wyjaśnić zagnieżdżanie się leków w osobniku. Stopnie swobody obliczono stosując przybliżenie Kenwarda-Rogera. Oceny wyjściowe były modelowane, a wpływ ketaminy oszacowano przy użyciu kontrastu między wartością podstawową — różnica dnia 1 dla każdego leku. Wielkość efektu d Cohena obliczono stosując oszacowaną różnicę, błąd standardowy i stopnie swobody od tego kontrastu. Infuzję wprowadzono jako współzmienną. Zarówno lek, jak i domniemany mediator były wyśrodkowane na średniej próbki przed analizą. Biorąc pod uwagę eksploracyjny charakter tych analiz wtórnych, alfa nie została skorygowana (= 0,05, dwustronna).
Wyniki
Próbka.
Odpowiedzi od 39 uczestników badania z MDD zostały uwzględnione w tym drugorzędowymanaliza. Średni wiek wynosił 36,26 (± 10,06) lat, a 59 procent próby stanowiły kobiety.
Depresja jako mediator efektów przeciwzmęczeniowych ketaminy.
Wyniki NIH-BFI uległy znacznej poprawie po podaniu ketaminy w porównaniu z placebo (d=0,95,95 procent CI: 0,45 – 1,45). Jednak ten efekt był całkowicie zapośredniczony przez MADRS Total Score; gdy do modelu wprowadzono wynik całkowity MADRS, nie stwierdzono unikalnego wpływu ketaminy na wynik NIH-BFI (d=0.06, 95 procent CI: -0. 42 – 0.54). Odwrotność nie była prawdziwa; podczas gdy NIH-BFI był częściowym mediatorem wpływu ketaminy na całkowity wynik MADRS (patrz Ryc. 1), stanowił jedynie niewielką część tego efektu (d=1.16, 95% CI: {{ 25}},69 – 1,64 w porównaniu z d=0,79, 95% CI: 0,29 – 1,29).
Specyficzne domeny objawów depresji jako mediatory Przeciwzmęczeniowego EfektuKetamina.
Większość specyficznych domen objawów depresji stanowiła tylko bardzo małeilość wpływu ketaminy na zmęczenie mierzona za pomocą NIH-BFI, zmniejszająca wielkość efektu tylko nieznacznie (Tabela 1). Wyjątkami były Depresyjny Nastrój i Motywacja, które odpowiadały za większość wpływu ketaminy na NIH-BFI.
Dyskusja
U tych pacjentów z MDD opornym na leczenie ketamina może szybko poprawić zmęczenieobjawy. Jednak to badanie sugeruje, że w tej populacji poprawę tę tłumaczy się głównie szerszym działaniem przeciwdepresyjnym, a nie unikalnym działaniem przeciwzmęczeniowym. Dokładniej mówiąc, wpływ ketaminy na amotywację i obniżony nastrój, obie domeny symptomów depresji, w pełni wyjaśniają przeciwzmęczeniowe działanie ketaminy. Wyniki badania są cenne klinicznie z dwóch powodów: (1) ketamina może być skuteczna w leczeniu afektywnych podtypów zmęczenia oraz (2) zmęczenie i depresja mogą potencjalnie mieć wspólne biologiczne sieci.
Wyniki badań wykazały, że działanie przeciwzmęczeniowe ketaminy było wyjątkoweniezależnie od wpływu ketaminy na skrócony sen. Ustalono związek między zmęczeniem a zaburzeniami snu (Tinajero i in., 2018; Åkerstedt i in., 2018). Sen nieregenerujący był istotnie związany z codziennym zmęczeniem u zdrowych młodych osób dorosłych bez bezsenności (Tinajero i in., 2018). Podobnie zmiany zmęczenia i snu związane ze starzeniem się były ściśle powiązane w badaniu podłużnym, które obejmowało trzy grupy wiekowe przez osiem lat (Åkerstedt i in., 2018). W tym badaniu brak związku między zmęczeniem a zaburzeniami snu jest intrygujący i warty zbadania.
Na relacje między zmiennymi obserwowanymi w tej wtórnej analizie można wpływaćsposób, w jaki pacjenci z MDD zostali specjalnie wybrani do włączenia do analizy. Różne zależności między zmiennymi można zaobserwować, jeśli wybrano pacjentów ze zmęczeniem bez depresji. Co więcej, pojedyncza dawka ketaminy zastosowana w tym badaniu klinicznym ma krótki okres półtrwania, a jej działanie jest przemijające; stąd zależności między zmiennymi obserwowanymi w tym badaniu mogą być różne, jeśli zastosowano powtarzane dawki ketaminy lub inne terapie o bardziej trwałym działaniu przeciwdepresyjnym.
Wyniki badań wskazują również na możliwość, że NIH-BFI może być niewystarczającyśrodek do uchwycenia zmęczenia jako odrębnego konstruktu od depresji; to może wyjaśniać, dlaczego nie byliśmy w stanie wykryć specyficznego działania przeciwzmęczeniowego ketaminy, wykraczającego poza jej działanie przeciwdepresyjne. W końcu do opracowania NIH-BFI wykorzystano pozycje MADRS, a jego właściwości psychometryczne ustalono na podstawie pacjentów z MDD (Saligan i in., 2015). Przyszłe badania powinny rozważyć użycie innych narzędzi do pomiaru zmęczenia, o których wiadomo, że wyraźnie mierzą zmęczenie oddzielnie od depresji lub rozważyć uzupełnienie NIH-BFI innymi miarami, które mogą uchwycić określone domeny zmęczenia, takie jak zadania behawioralne, które mogą ocenić poznawcze i motywacyjne aspekty zmęczenia . Ustalono dobową zmienność nasilenia zmęczenia, przy której oczekuje się stopniowego nasilenia zmęczenia w ciągu dnia (Dodge, 1982). Przyszłe badania powinny rozważyć użycie miar zmęczenia, które mogą uchwycić te wahania dobowe. Aby rozwiązać te obawy związane z populacją kliniczną stosowaną w analizie wtórnej i możliwym ograniczeniem NIH-BFI do samodzielnego pomiaru zmęczenia, przyszłe badania powinny zbadać wyjątkowe działanie przeciwzmęczeniowe ketaminy poprzez włączenie pacjentów bez depresji z klinicznie znaczne zmęczenie. Ta wtórna analiza jest ograniczona małą liczebnością próbki MDD opornych na leczenie. Dlatego wyników tej analizy nie można uogólnić na wszystkich pacjentów z MDD.
Wnioski
Badanie to wykazało, że ketamina nie miała wyjątkowego wpływu na zmęczenie, niezależnie od jegoogólne działanie przeciwdepresyjne za pomocą NIH-BFI u pacjentów z depresją. Co więcej, przeciwzmęczeniowe działanie ketaminy można wytłumaczyć jej zlokalizowanym wpływem na amotywację i obniżony nastrój. To odkrycie dostarcza klinicznie istotnych informacji na temat użyteczności ketaminy jako potencjalnej terapii dla określonych podtypów zmęczenia (np. zmęczenia afektywnego), agnostyka stanu chorobowego. Badanie zwraca uwagę na potrzebę stosowania miar oceniających określone lub kilka wymiarów zmęczenia w znacznym okresie czasu, które pozwoliłyby uchwycić czas trwania pożądanego efektu leczenia. Kilka z tych środków wymieniono w poprzednim przeglądzie (Hjollund i in., 2007).
To jest nasz produkt przeciw zmęczeniu. Kliknij na zdjęcie, aby uzyskać więcej informacji!
Rysunek 1.Ketamina znacząco poprawiła NIH-BFI (panel A), ale działanie przeciwzmęczeniowe ketaminy zostało całkowicie uwzględnione podczas kontrolowania całkowitego wyniku MADRS (panel B). Wpływ ketaminy na całkowity wynik MADRS (panel C) nie został uwzględniony przez jej wpływ na NIH-BFI (panel D). W każdym panelu wpływ ketaminy na wynik jest różnicą w punkcie wyjściowym — porównania w dniu 1 między warunkami, a wpływ mediatora na wynik to nachylenie mediatora w dniu 1.
Notatka:Wpływ ketaminy w porównaniu z placebo w 1. dniu na NIH-BFI (zmęczenie) bez mediatora w modelu, względem których wartości w trzecimkolumna powinna być porównana, wynosi d {{0}}.95 (95% CI: 0.45 – 1.45). Zwróć uwagę, że wielkość próby jest mniejsza dla podskali Motywacja, w której tylko 25 uczestników miało dane; wpływ ketaminy w porównaniu z placebo na NIH-BFI w tej podpróbce wyniósł d=1,07 (95% 0,41 – 1,72 (Ballard i wsp., 2018).
Bibliografia
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Zmęczenie w stwardnieniu rozsianym i jego związek z depresją i niepełnosprawnością neurologiczną. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Analiza różnorodności depresji: eksploracyjna analiza czynnikowa w powszechnie stosowanych skale oceny depresji. J Wpływ zaburzenia. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 Lut 5. [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Zmęczenie związane z rakiem i jego związki z depresją i lękiem: przegląd systematyczny. Psychosomatyka 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wiśniewski SR: Wpływ zmęczenia na wynik leczenia selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny: Analiza wtórna STAR * D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. Pierwszy MB, SR, Gibbon M, Williams AR. (2001). Ustrukturyzowany wywiad kliniczny dotyczący zaburzeń z osi I DSM-IV TR, wersja badawcza, wydanie pacjenta (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Zmęczenie z podwyższonym lub obniżonym pobudzeniem mózgu nie powinno być mylone. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Ocena zmęczenia w chorobie przewlekłej: studium bibliograficzne skal pomiaru zmęczenia. Wyniki zdrowotne jakości życia 2007; 5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Rozróżnianie zmęczenia i depresji u pacjentów z rakiem. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG i Agras WS (2002). Mediatorzy i moderatorzy efektów leczenia w randomizowanych badaniach klinicznych. Archiwa psychiatrii ogólnej, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, piłka KK, Mapstone M (2013). Wzdłużne relacje między subiektywnym zmęczeniem, funkcjami poznawczymi a codziennym funkcjonowaniem w starszym wieku. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Kompetencje funkcjonalne w dużym zaburzeniu depresyjnym: obiektywne wyniki i subiektywne postrzeganie. J Afektuj Niepokój, 234:1-7.
13. Montgomery SA, Asberg M: Nowa skala depresji zaprojektowana tak, aby była wrażliwa na zmiany. Br J Psychiatry 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Ketamina ma wyraźne efekty elektrofizjologiczne i behawioralne u osób z depresją i zdrowych. Psychiatria Mol. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Zrywać G, Brązowy R (2002). Apatia w chorobie Parkinsona. J Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 73(6):636-642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Czy depresja jest zaburzeniem zapalnym? Curr Psychiatry Rep 13: 467–475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Definicja i znaczenie depresji lekoopornej. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10-17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Opracowanie administrowanego przez klinicystę National Institutes of Health – Brief Fatigue Inventory: miara zmęczenia w kontekście zaburzeń depresyjnych. J Psychiatr Res 68, 99-105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Ocena efektów przeciwzmęczeniowych ketaminy z podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, naprzemiennego badania w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. J Affect Disord 194, 115-119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Nieregenerujący sen u zdrowych, młodych osób dorosłych bez bezsenności: skojarzenia z funkcjami wykonawczymi, zmęczeniem i pobudzeniem przed snem. Zdrowie snu, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Randomizowane badanie antagonisty N-metylo-D-asparaginianu w opornej na leczenie ciężkiej depresji. Psychiatria Arch Gen 2006; 63: 856 – 864. [PubMed: 16894061]
