Skuteczność trzeciej dawki szczepionki BNT162b2 MRNA COVID-19 w dużym amerykańskim systemie opieki zdrowotnej: retrospektywne badanie kohortowe

Po więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com

Streszczenie

Tło

Globalnie zalecenia są rozszerzane dla trzeciej (wzmacniającej) dawki BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). W Stanach Zjednoczonych od 19 listopada 2021 r. dawki przypominające były zalecane wszystkim osobom dorosłym w wieku 18 lat i starszym. Oceniliśmy skuteczność trzeciej dawki BNT162b2 wśród dorosłych w dużym zintegrowanym systemie opieki zdrowotnej w USA.

Metody

W tym retrospektywnym badaniu kohortowym przeanalizowaliśmy elektroniczną dokumentację medyczną z Kaiser Permanente Southern California między 14 grudnia 2020 r. a 5 grudnia 2021 r., aby ocenić skuteczność szczepionki (VE) dwóch i trzech dawek BNT162b2 przeciwkoSARS-CoV-2infekcje (bez przyjęcia do szpitala) i hospitalizacje związane z COVID-19-. VE obliczono przy użyciu współczynników hazardu z skorygowanych modeli Coxa.

Wyniki

Już po dwóch dawkach VE przeciwko infekcji spadła z 85 procent (95% CI 83-86) w ciągu pierwszego miesiąca do 49 procent (46-51) W czasie większym lub równym 7 miesięcy po szczepieniu. Ogólna VE przeciw hospitalizacji wyniosła 9{0 procent (95% CI 86-92) w ciągu jednego miesiąca i nie zmniejszyła się, jednak skuteczność przeciw hospitalizacji wydawała się słabnąć u osób z obniżoną odpornością, ale nie była statystycznie istotna (93). procent [72-98] po 1 miesiącu do 74 procent [45-88] po okresie większym lub równym 7 miesięcy; p=0¢490). Trzydawkowy VE (mediana czasu obserwacji 1¢3 miesięcy [SD 0¢6]) wyniósł 88% (95% CI 86-89) w przypadku infekcji i 97% (95-98) w przypadku hospitalizacji. Skuteczność po trzech dawkach była wyższa niż obserwowana miesiąc po otrzymaniu tylko dwóch dawek dla obu wyników. Względna VE trzech dawek w porównaniu do dwóch (przynajmniej sześć miesięcy po drugiej dawce) wyniosła 75% (95% CI 71 78) w przypadku infekcji i 70% (48- 83) w przypadku przyjęć do szpitala.

Interpretacja

Dane te potwierdzają korzyści wynikające z ogólnych zaleceń dotyczących dawek przypominających BNT162b2, ponieważ trzy dawki zapewniają porównywalną, jeśli nie lepszą ochronę przedSARS-CoV-2infekcje i przyjęcie do szpitala, jak zaobserwowano wkrótce po otrzymaniu dwóch dawek.

Słowa kluczowe:Skuteczność; Zanikanie; Wzmacniacz; Trzecia dawka; BNT162b2; SARS-CoV-2; COVID-19; Stany Zjednoczone; Kohorta; Delta

Sara Y. Tartof,a,b,* Jeff M. Slezak,a Laura Puzniak,c Vennis Hong,a Timothy B. Frankland,d Bradley K. Ackerson,e Harpreet S. Takhar, a Oluwaseye A. Ogun, a Sarah R Simmons, a Joann M. Zamparo c Sharon Gray c Srinivas R. Valluri c Kaije Pan c Luis Jodar c i John M. McLaughlin c

a Kaiser Permanente Southern California Department of Research and Evaluation, 100 S. Los Robles, 2nd Floor, Pasadena, CA

91101, Stany Zjednoczone

b Department of Health Systems Science, Kaiser Permanente Bernard J. Tyson School of Medicine, Pasadena, CA, USA

cPfifizer Inc., Collegeville, PA, USA

d Kaiser Permanente Center for Integrated Health Care Research, Honolulu, HI, USA

eSouthern California Permanente Medical Group, Harbour City, CA, USA

Wprowadzenie Szczepionka mRNA BNT162b2 (tozinameran, Pfifizer-BioN-Tech) okazała się wysoce skuteczna zarówno w warunkach klinicznych, jak i rzeczywistych.2-20 Do czerwca i lipca 2021 r., pięć do sześciu miesięcy po wprowadzeniu szczepionki w całym kula ziemska,SARS-CoV-2wariant delta stał się dominującym szczepem na całym świecie. Następnie pojawiły się doniesienia opisujące zmniejszoną skuteczność BNT162b2 (i innych szczepionek COVID-19) przeciwkoSARS-CoV-2zaczęły pojawiać się infekcje7,18,21,22 i istniała obawa, że ​​infekcje delta mogą uniknąć odporności wywołanej szczepionką.

W niedawnej publikacji wykazaliśmy, że zmniejszenie skuteczności BNT162b2 w czasie wynikało głównie z zanikania odporności, a nie z powodu wariantu delta, który umyka ochronie szczepionkowej.23 Zaproponowaliśmy zatem, że prawdopodobnie potrzebne będą trzecie (uzupełniające) dawki BNT162b2 do przywrócenia początkowej wysoki poziom ochrony.23 Badania kliniczne wykazujące lepszą immunogenność i skuteczność po trzeciej dawce BNT162b2, następnie poinformowały o zezwoleniu na zastosowanie w sytuacjach awaryjnych do zastosowania trzeciej dawki24-27 i poparły globalne zalecenia dotyczące dawek przypominających.28-31 Izrael był pierwszym krajem, który wdrożył szeroko zakrojone Program trzeciej dawki BNT162b2,31,32 i do 30 sierpnia wszyscy obywatele Izraela w wieku powyżej lub równym 12 lat byli kwalifikowani. Wczesne szacunki wykazały, że trzecia dawka BNT162b2 przywróciła wysoki poziom ochrony i doprowadziła do znacznie niższych wskaźnikówSARS-CoV-2zakażenia, objawowego COVID-19 i ciężkiej choroby w porównaniu z osobami, które otrzymały tylko dwie dawki.26,32−34

12 sierpnia 2021 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zmieniła zezwolenie na zastosowanie w sytuacjach awaryjnych BNT162b2, aby umożliwić zastosowanie trzeciej dawki u osób z obniżoną odpornością.35 22 września 2021 r. FDA zatwierdziła trzecie dawki dla wszystkich osób dorosłych w wieku 65 lat. lat i starszych oraz dla dorosłych w wieku 18- 64 lat z wysokim ryzykiem ciężkiej choroby lub narażenia instytucjonalnego i/lub zawodowego.36

FDA i CDC rozszerzyły kwalifikowalność do trzeciej dawki wszystkim osobom w wieku 18 lat i starszym w listopadzie 1935 r. i wszystkim w wieku 16 lat i starszym 15 grudnia 2021 r.36 Pomimo wczesnych zachęcających danych z Izraela, rzeczywiste dane dotyczące skuteczności dawki przypominającej BNT162b2 kampanie w Stanach Zjednoczonych i innych krajach są ograniczone. Oceniliśmy skuteczność szczepionki (VE) trzeciej dawki BNT162b2 w dużym zintegrowanym systemie opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych.

Metody

Projekt badania i uczestnicy W tym retrospektywnym badaniu kohortowym przeanalizowaliśmy elektroniczną dokumentację medyczną z systemu opieki zdrowotnej Kaiser Permanente Southern California (KPSC) (CA, USA), aby ocenić skuteczność trzeciej dawki BNT162b2 w stosunku doSARS-CoV-2infekcje i hospitalizacje związane z COVID- 19-. KPSC to zintegrowana organizacja opieki zdrowotnej z ponad 4-7 milionami członków, reprezentująca społeczno-ekonomiczną, rasową i etniczną różnorodność populacji tego obszaru.37 Elektroniczna dokumentacja zdrowotna KPSC integruje dane kliniczne ze wszystkich ustawień opieki, w tym opieki dostarczanej członkom poza systemu KPSC.

Badana populacja składała się ze wszystkich członków KPSC w wieku 18 lat i starszych z co najmniej rocznym członkostwem (pozwalając na 31-dniową przerwę w poprzednim członkostwie, aby umożliwić potencjalne opóźnienia w odnowieniu) w celu określenia chorób współistniejących i historii medycznej. Pacjenci z udokumentowaną prośbą o usunięcie ze wszystkich badań naukowych zostali wykluczeni. Początek okresu badawczego (14 grudnia 2020 r.) odpowiadał dacie podania pierwszych dawek BNT162b2 członkom KPSC. Protokół badania został przejrzany i zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną KPSC, która zrezygnowała z wymogu świadomej zgody (numer 12816).

Procedury

Szczepionki na COVID-19 zostały dostarczone członkom KPSC bezpłatnie. Szczepionki przeciw COVID-19 podawane członkom spoza systemu KPSC w okresie badania zostały zebrane za pomocą zapytań wsadowych do Kalifornijskiego Rejestru Szczepień. Dostawcy w Kalifornii są prawnie zobowiązani do zgłaszania do rejestru wszystkich szczepionek przeciw COVID-19 co 24 godziny.

Pierwotna ekspozycja była immunizowana trzema dawkami BNT162b2, zdefiniowanymi jako otrzymanie trzeciej dawki BNT162b2 co najmniej 21 dni po otrzymaniu dwóch dawek BNT162b2 i co najmniej 14 dni po trzeciej dawce. Tylko osoby zaszczepione trzecią dawką BNT162b2 po 12 sierpnia 2021 r. (pierwsze zezwolenie FDA) zostały uwzględnione w analizie trzeciej dawki. Osoby, które otrzymały trzecią dawkę BNT162b2 przed tą datą, które otrzymały trzecią dawkę < 21="" dni="" po="" drugiej="" dawce="" bnt162b2="" lub="" które="" otrzymały="" szczepionkę="" covid="" -19="" trzecią="" dawkę,="" która="" nie="" była="" bnt162b2,="" zostały="" ocenzurowane="" z="" analiza.="" immunizacja="" tylko="" dwiema="" dawkami="" bnt162b2="" została="" zdefiniowana="" jako="" otrzymanie="" dwóch="" dawek="" bnt162b2="" 7="" dni="" lub="" więcej="" po="" drugiej="" dawce="" (i="" bez="" trzeciej="" dawki).="" było="" to="" zgodne="" z="" naszą="" poprzednią="" definicją23="" i="" definicją="" „w="" pełni="" zaszczepionych”="" z="" kluczowego="" randomizowanego="" badania="" klinicznego.="" (1)="" osoby="" uważano="" za="" niezaszczepione="" do="" czasu="" otrzymania="" pierwszej="" dawki="" bnt162b2="" lub="" cenzurowania="" przy="" wyrejestrowaniu,="" zgonie="" lub="" otrzymaniu="" innego="" covid{{="" 29}}="">

Wyniki

Podobnie jak w naszej poprzedniej analizie,23 z naszych dwóch głównych wyników (które wzajemnie się wykluczały) były (i) zakażenie SARS-CoV-2 zdefiniowane jako dodatni wynik testu na SARS-CoV-2 za pomocą testu PCR z dowolnego próbki niezależnie od obecności objawów i bez przyjęcia do szpitala oraz (ii) przyjęcie do szpitala związane z COVID-19-zdefiniowane jako przyjęcie do szpitala z pozytywnym wynikiem testu SARS-CoV-2 PCR, który został przeprowadzony między 14 dniami przed i 3 dni od daty przyjęcia do szpitala.

Analiza statystyczna

Korzystając ze statystyk opisowych, szczegółowo opisaliśmy rozkład cech demograficznych i klinicznych kohorty badawczej według statusu szczepienia BNT162b2 i historii zakażenia SARS-CoV-2. Opisano również medianę czasu od immunizacji trzema dawkami i tylko dwiema dawkami, jak również czas między otrzymaniem drugiej i trzeciej dawki BNT162b2. Oszacowano współczynniki ryzyka (HR) z 95-procentowym CI z modeli Coxa ze zmiennymi współzależnymi zmieniającymi się w czasie, porównując wskaźniki zakażenia SARS CoV-2 i hospitalizacji z powodu COVID-19 wśród osób, które zostały zaszczepione trzema lub dwiema dawkami w porównaniu do osób nieszczepionych. Ponadto, wśród populacji ograniczonej do osób zaszczepionych co najmniej dwiema dawkami co najmniej sześć miesięcy temu (tj. kwalifikujących się do trzeciej dawki w Stanach Zjednoczonych), oszacowaliśmy HR dla względnej skuteczności trzeciej dawki BNT162b2 w porównaniu z dwiema dawkami BNT162b2. podobnie jak w innych badaniach.26,32−34

Stan szczepienia BNT162b2 sklasyfikowano jako zmienny w czasie, przy czym wszyscy uczestnicy weszli do kohorty jako nieszczepieni. Ponieważ uczestnicy otrzymywali szczepionki z biegiem czasu, ich status narażenia na szczepienie zmieniał się odpowiednio, przyczyniając się do kategorii osobo-czas do kategorii częściowo zaszczepionych po ich pierwszej dawce, do kategorii w pełni zaszczepionych z dwiema dawkami kategorii Większa niż lub równa 7 dni po ich drugiej dawce i tak dalej . Czas obserwacji został ocenzurowany w momencie wypisania z KPSC, zgonu, otrzymania jakiejkolwiek innej nowo zarejestrowanej lub badanej szczepionki przeciw COVID-19 lub środka profilaktycznego innego niż BNT162b2, otrzymania trzeciej dawki BNT162b2 przed 12 sierpnia, 2021 lub < 21="" dni="" po="" drugiej="" dawce="" bnt162b2,="" otrzymanie="" szczepionki="" innej="" niż="" bnt162b2="" covid-19="" lub="" otrzymanie="" więcej="" niż="" trzech="" dawek="" bnt162b2.="" czas="" nienaświetlony="" składał="" się="" z="" czasu="" obserwacji="" osób,="" które="" nigdy="" nie="" były="" zaszczepione="" przeciwko="" covid-19,="" a="" także="" z="" czasu="" wniesionego="" przez="" uczestników="" przed="" zaszczepieniem="" lub="" ocenzurowaniem.="" we="" wszystkich="" modelach="" uwzględniono="" czas="" kalendarzowy,="" aby="" umożliwić="" elastyczne="" zróżnicowanie="" ryzyka="" wyjściowego,="" w="" miarę="" jak="" z="" czasem="" zmieniały="" się="" kryteria="" kwalifikacji="" do="" szczepienia,="" praktyki="" testowe,="" interwencje="" niefarmaceutyczne,="" wymagania="" dotyczące="" blokady,="" aktywność="" choroby="" i="" leczenie="" covid-19.="" jak="" zrobiono="" wcześniej,23="" oceniliśmy="" trwałość="" ve="" 2="" dawek="" w="" odstępach="" miesięcznych="" u="" osób="" immunizowanych="" dwiema="" dawkami="" bnt162b2.="" skuteczność="" w="" nadgodzinach="" nie="" była="" oceniana="" dla="" trzeciej="" dawki,="" ponieważ="" zalecenie="" to="" zostało="" dopiero="" niedawno="" udostępnione="" w="" stanach="" zjednoczonych,="" a="" zatem="" czas="" obserwacji="" był="" niewystarczający,="" aby="" określić="" trwałość="" trzeciej="" dawki="">

Skorygowane HR i 95-procentowe CI oszacowano przez uwzględnienie wszystkich mierzonych zmiennych towarzyszących w modelach Coxa ze zmiennym w czasie stanem szczepienia. Zmienne uwzględnione w modelach wielowymiarowych przedstawiono w Tabeli 1. Uczestnicy, którzy mieli obniżoną odporność lub otrzymywali leki immunosupresyjne w roku poprzedzającym datę indeksu, zostali zdefiniowani jako osoby z obniżoną odpornością przy użyciu algorytmu nieznacznie zmodyfikowanego w stosunku do opisanego w przełomowym badaniu przeprowadzonym przez Greenberg i współpracownicy (Załącznik, Tabela 1a-c).38 Silna wariancja została obliczona w celu uwzględnienia grupowania wprowadzonego przez uwzględnienie w modelu wskaźnika deprywacji sąsiedztwa. Dla wszystkich modeli VE obliczono jako (1-HR) pomnożone przez 100 procent . Dostosowując się do zmieniających się zaleceń dotyczących trzeciej dawki BNT162b2 w Stanach Zjednoczonych, przeprowadziliśmy stratyfikowaną analizę VE dla grup wiekowych 18 64 lat, 65 lat i starszych oraz według stanu upośledzenia odporności. Biorąc pod uwagę, że niektóre badania sugerowały, że skuteczność BNT162b2 w przypadku przyjęcia do szpitala może być niższa lub słabnąć u osób w wieku 75 lat i starszych,39 przeprowadziliśmy również analizy warstwowe dla tej grupy wiekowej. Porównania statystyczne VE do czasu od szczepienia przeprowadzono przy użyciu testów Wald x2 dla kontrastów w modelach Coxa. Wszystkie analizy wykonano przy użyciu oprogramowania statystycznego SAS Enterprise Guide, wersja 7.1 Tabela 2.

Wyniki Okres badania trwał od 14 grudnia 2020 r. do 5 grudnia 2021 r. Na dzień 5 grudnia 2021 r. z 3 606 667 osób ocenianych pod kątem kwalifikacji, 3 133 075 (86¢9 procent) członkowie spełnili kryteria włączenia. Mediana wieku wynosiła 45 lat (IQR 33-62), a 1 482 118 (47¢3 procent) uczestnicy byli płci męskiej. 1 235 969 (39¢4 procent) uczestników stanowili Latynosi, 1 037 984 (33¢1 procent) byli biali, 346 260 (11¢1 procent) byli Azjatami, a 252 450 ( 8¢1 procent ) czarny i 260 412 (8¢3 procent) byli mieszkańcami wysp Pacyfiku, rdzennymi Amerykanami lub „innymi”. W roku przed datą rozpoczęcia badania 70 976 (2¢3 procent) z 3 133 075 uczestników miało jeden lub więcej pozytywnych testów SARS-CoV-2 PCR (Tabela 1).

During the study period, 197 535 (6¢3%) of 3 133 075 participants were infected with SARS-CoV-2, among whom 15 786 (8¢0%) were admitted to the hospital. A higher proportion of the individuals infected with SARS-CoV-2 were younger (median age 44 years vs 48 years), and obese (>30 kg/m2; 44,8 procent w porównaniu z 34,6 procent) niż osoby niezarażone. Wśród osób zakażonych SARS-CoV-2 wyższy odsetek osób przyjętych do szpitala z powodu COVID-19 był starszym mężczyzną, miał choroby współistniejące, miał wynik w Indeksie Charlsona większy lub równy 4, oraz korzystali z opieki zdrowotnej w większym stopniu niż osoby nieprzyjęte do szpitala (tab. 1, załącznik 2). W oparciu o nieopublikowane, ale wewnętrznie zweryfikowane algorytmy przetwarzania języka naturalnego w celu wykrycia objawów związanych z COVID, 91 procent zarówno pozytywnych zakażeń SARS-CoV-2, jak i przyjęć do szpitala było objawowych.

Do 5 grudnia 2021 r. 1 173 804 (37¢5 procent) z 3 133 075 członków kohorty otrzymało jedną lub więcej dawek BNT162b2 (1 063 877otrzymało co najmniej 1 dawkę mRNA{ {10}} [Moderna], 129 490 Ad26.COV2.S [Janssen], 533 inne szczepionki przeciw COVID-19 lub schematy mieszane oraz 765 371 pozostały niezaszczepione). Spośród nich, 829 (26,5%) z 333075 było immunizowanych tylko dwiema dawkami BNTI62b2, a 276 o37 (8,8%) było immunizowanych trzema dawkami BNTi62b2 po 12 sierpnia (Tabela I). Tylko 3,5 procent (o35/276o37) zostało zaszczepionych trzecią dawką mniej niż 6 miesięcy po otrzymaniu drugiej dawki. Mediana czasu od immunizacji trzema dawkami (I4 dni po trzeciej dawce) wyniosła r3 miesiące (SD 0·6). Mediana czasu od immunizacji tylko dwiema dawkami (7 dni po drugiej dawce) wyniosła 7 miesięcy (SD 2,4). Wśród osób, które otrzymały trzy dawki. mediana czasu pomiędzy otrzymaniem drugiej i trzeciej dawki wynosiła 7,4 miesiąca (SD IT).

Podobnie jak w naszej poprzedniej analizie ¢4 miesiące (SD 1¢1). 23, wśród osób zaszczepionych tylko dwiema dawkami BNT162b2, wartość VE przeciwko zakażeniu zmniejszała się wraz z upływem czasu od szczepienia, spadając z 85 procent (95% CI 83-86) w ciągu pierwszego miesiąca po zaszczepieniu (7 do 36 dni po drugiej dawce) do 49 procent (46-51) po upływie 7 miesięcy lub więcej (> 217 dni po podaniu drugiej dawki, p<0¢0001; figures="" 1a;="" appendix="" 1a,="" appendix="" table="" 3a).="" effectiveness="" of="" immunization="" with="" only="" two="" doses="" waned="" for="" individuals="" aged="" 18
="" 64="" years="" and="" 65="" years="" and="" older="" (figure="" 2a="" and="" c,="" appendix="" table="" 3a)="" and="" for="" both="" immunocompromised="" and="" non-immunocompromised="" groups="" (figure="" 3a="" and="" c,="" appendix="" table="">

Wśród wszystkich dorosłych, którzy zostali zaszczepieni tylko dwiema dawkami, ogólnie skorygowane szacunki VE dotyczące hospitalizacji z powodu COVID-19 wyniosły 90 procent (95% CI 86-92) w ciągu 1 miesiąca i 88 procent (85-90). ) w okresie dłuższym lub równym 7 miesięcy, wykazujący brak znaczącego zaniku (p=0¢004; wykresy 2b; załącznik 1b, załącznik tabela 3b). W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością VE spadła z 93 procent (95% CI 72-98) po 1 miesiącu po immunizacji dwiema dawkami do 74 procent (45-88) po 7 miesiącach lub więcej, jednak nie było to statystycznie istotna (p=0¢490; Wykres 3b, Załącznik Tabela 3c).

Osoby zaszczepione trzema dawkami BNT162b2 miały skorygowaną VE wynoszącą 88% (95% CI 86-89) przeciw zakażeniom SARS-CoV-2 i 97 procent (95-98) przeciw COVID{{ 11}} związane z przyjęciami do szpitala (ryc. 1a i b; załącznik 1a i b, załącznik tabela 3a i b). Szacunki dotyczące trzydawkowego VE przeciwko infekcjom były podobne we wszystkich grupach wiekowych i stanie obniżonej odporności, z VE w zakresie od 84 do 89 procent (ryc. 2, 3, załącznik, tabela 3a i c). Wśród dorosłych w wieku 65 lat i starszych, VE przeciwko infekcjom po trzech dawkach (89 procent [95 procent CI 86−91]) był wyższy niż VE w pierwszym miesiącu po immunizacji tylko dwiema dawkami (80 procent [95). procent CI 74−85], p<0.001; figure="" 2c,="" appendix="" table="" 3a).="" estimates="" of="" three-dose="" ve="" against="" hospital="" admission="" was="" similar="" across="" age="" groups="" (ve="" of="" 97%="" for="" age="" groups="" 18="" years="" and="" older,="" 65="" years="" and="" older,="" and="" 75="" years="" and="" older;="" figures="" 1,2,="" appendix="" table="" 3b)="" and="" slightly="" lower="" for="" immunocompromised="" patients="" versus="" those="" who="" were="" not="" (87%="" [95%="" ci="" 70
="" 95]="" vs="" 98%="" [96
="" 99];="" figure="" 3b="" and="" d,="" appendix="" table="" 3c).="" among="" all="" adults,="" ve="" against="" hospitalization="" with="" three="" doses="" (97%="" [95%="" ci="" 95−98])="" was="" higher="" compared="" to="" ve="" one="" month="" after="" only="" two="" doses="" (90%="" [86−92],="" p="0.002)." given="" that="" 91%="" of="" all="" infections="" were="" symptomatic,="" we="" did="" not="" see="" a="" notable="" difference="" in="" the="" adjusted="" effectiveness="" of="" three="" doses="" against="" symptomatic="" covid-19="" (90%="" [95%="" ci="" 88−92])="" and="" all="" sars-cov-2="" infections="" (88%="">

Podobnie skuteczność w przypadku przyjęć do szpitala z objawami COVID-19 odzwierciedlała skuteczność wszystkich przyjęć z pozytywnym wynikiem testu SARS-CoV-2. Wartość VE przeciw przyjęciu do szpitala z objawami COVID-19 wyniosła 91 procent (95% CI 88 -93) miesiąc po szczepieniu dwiema dawkami i 97 procent (95 Względna VE porównująca dorosłych zaszczepionych -98) po trzech dawkach. trzy dawki dla osób, które otrzymały tylko dwie dawki BNT1612b2 w ciągu co najmniej 6 miesięcy od otrzymania drugiej dawki, wyniosły odpowiednio 75% (95% CI 71 78) i 70% (48 83) w przypadku infekcji i hospitalizacji (Załącznik Tabela 3a). oraz b). Względna VE trzeciej dawki w porównaniu z dwiema dawkami była najwyższa w zapobieganiu hospitalizacji wśród osób starszych (65 lat i starszych: 83 procent [95 procent CI 64 92]; 75 lat i więcej: 86 procent [95 procent CI 62 95]; Tabele 2, Załącznik 3b).

Dyskusja

Zanikanie odporności wywołanej przez szczepionkę po dwóch dawkach BNT162b2 wykazano w różnych warunkach i w stosunku do kilku wyników związanych z SARS-CoV-2,23,40-47, co zostało dodatkowo poparte danymi z tego badania. Ponadto odkryliśmy, że trzecia (uzupełniająca) dawka BNT162b2, obecnie zalecana przez CDC dla wszystkich osób w USA w wieku 16 lat i starszych,24,28 przywróciła wysoki poziom ochrony przed zakażeniami SARS-CoV-2 i COVID{{ 15}} przyjęć do szpitala w dużej populacji dorosłych w Stanach Zjednoczonych w wieku 18 lat i starszych.

W uzupełnieniu naszej poprzedniej analizy23 nasze wyniki wykazały, że wśród wszystkich osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, VE tylko dwóch dawek BNT162b2 przeciwko infekcji spadła z 85 procent (95% CI 83-86) po 1 miesiącu do 49 procent (46-51) po okresie większym lub równym 7 miesięcy. Jednak po zaszczepieniu trzecią dawką, VE przeciwko infekcjom przywrócono do 88 procent (95% CI 86-89) w ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 1–3 miesięcy po pełnej immunizacji trzecią dawką. . Tendencja ta była obserwowana we wszystkich grupach wiekowych i niezależnie od stanu obniżonej odporności. Wśród dorosłych w wieku 65 lat i starszych, VE przeciwko infekcjom z trzema dawkami (89 procent [95 procent CI 86-91]) był wyższy niż VE w pierwszym miesiącu po immunizacji tylko dwiema dawkami (80 procent [ 95 procent CI 74–85]).

Wpływ trzeciej dawki na zdrowie publiczne w celu zapobiegania ciężkim chorobom jest znaczny. Oszacowaliśmy, że odsetek przyjęć do szpitala wśród wszystkich dorosłych w wieku 18 lat i starszych co najmniej 6 miesięcy po drugiej dawce wynosił 154 na 100,000 osobolat, a dla osób, które otrzymały 3 dawki, wynosił 52 na 100,{ {9}} osobolat. Dlatego wśród wszystkich dorosłych bezwzględna redukcja częstości podawania trzeciej dawki wyniosła 102 hospitalizacje na 100 000 osobolat – odkrycie porównywalne do zmniejszenia częstości obserwowanego po programie dawek przypominających w Izraelu.26

Szacunkowa względna skuteczność trzeciej dawki zaobserwowana w naszym badaniu (co przedstawia względną dalszą redukcję częstości zakażeń SARS-CoV-2 i COVID-19 po podaniu dawki przypominającej osobom zaszczepionym tylko dwie dawki co najmniej 6 miesięcy temu) wynosił 70 do 78 procent przeciwko infekcjom i 70 do 86 procent przeciwko przyjęciom do szpitala w różnych grupach wiekowych. Te szacunki względnej skuteczności są nieco wyższe niż te obserwowane w nieopublikowanym badaniu amerykańskich weteranów,48 i nieco niższe niż te obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych24 oraz w raportach z Izraela.26,32-34.

Różnice w oszacowanej względnej VE zaobserwowane w naszym badaniu w porównaniu z badaniem klinicznym24 są prawdopodobnie wyjaśnione przede wszystkim faktem, że średni czas między przyjęciem drugiej i trzeciej dawki w naszym badaniu wynosił około 7 miesięcy, ale był dłuższy (około 10 miesięcy; tj. więcej zanikanie po drugiej dawce) w badaniu klinicznym. Ponadto zmierzyliśmy skuteczność przeciwko zakażeniom SARS-CoV-2 (zarówno objawowym, jak i bezobjawowym), podczas gdy w badaniu klinicznym24 oceniono skuteczność przeciwko objawowemu COVID-19 tylko tam, gdzie wpływ szczepienia może być większy. W Izraelu więcej zdrowych młodych osób otrzymało dawkę przypominającą w porównaniu z amerykańskim programem przypominającym, który był skierowany głównie do osób starszych i wysokiego ryzyka w czasie prowadzenia naszego badania. Tak więc subtelne różnice we względnej VE w badaniach można prawdopodobnie wyjaśnić różnicami w badanych populacjach i punktach końcowych, czasie od otrzymania drugiej dawki oraz aktywności choroby w czasie prowadzenia badania. Co ważne, wszystkie badania, w których oceniano względną VE trzeciej dawki – w tym nasze – wykazały znaczącą poprawę VE w porównaniu z szerokim zakresem wyników SARS-CoV-2. Jednak w przeciwieństwie do wcześniejszych badań, dodatkowo przedstawiamy szacunki dla trzech dawek w porównaniu z osobami nieszczepionymi, aby zapewnić pomocny kontekst i wspierać interpretację naszych wyników.

VE przeciwko przyjęciu do szpitala po dwóch dawkach nie zmniejszyła się w takim samym stopniu, jak zanikła VE przeciwko zakażeniu. W naszym łącznym oszacowaniu nie zaobserwowano zmniejszenia VE w stosunku do przyjęcia do szpitala w ciągu 7 miesięcy. Jednak VE przeciwko przyjęciu do szpitala wydawał się słabnąć od pierwszego miesiąca do nawet 8 miesięcy u pacjentów z obniżoną odpornością (93 do 74 procent), chociaż wynik ten nie był statystycznie istotny. Warto zauważyć, że wśród wszystkich dorosłych, VE przeciwko hospitalizacji po zaszczepieniu trzecią dawką (97 procent [95 procent CI 95-98]) był znacząco wyższy niż VE w pierwszym miesiącu po zaszczepieniu tylko dwiema dawkami (90 procent [{{ 9}}−92]).

Wysoka VE po trzeciej dawce przeciwko zakażeniom SARS-CoV-2 i przyjęciom do szpitala z powodu COVID-19 obserwowana w naszym badaniu odpowiada czasowi, w którym wariant delta stanowił co najmniej 99 procent wszystkich SARS -Zakażenia CoV-2 w KPSC i Stanach Zjednoczonych. Zatem nasze szacunki VE dla trzeciej dawki mogą być interpretowane jako specyficzne względem delta i podobnie jak we wczesnych badaniach z Izraela26,32-34, dają pewność, że trzecia dawka BNT162b2 przywraca wysoki poziom ochrony przed niepokojącym wariantem delta (VOC). Jest to zgodne z danymi klinicznymi pokazującymi, że poziomy przeciwciał neutralizujących nie tylko poprawiły się po trzeciej dawce (w porównaniu z drugą dawką), ale także, że zakres ochrony przeciwko wariantom będącym przedmiotem zainteresowania wydawał się rosnąć, ponieważ poziomy przeciwciał neutralizujących przeciwko typowi dzikiemu szczep w porównaniu z wariantami beta i delta były znacznie bardziej porównywalne po otrzymaniu trzeciej dawki w porównaniu z drugą dawką.24

Zaobserwowano to również w przypadku niedawno scharakteryzowanego wariantu omikronu, a wstępne dane laboratoryjne przy użyciu testu neutralizacji pseudowirusa sugerują, że podczas gdy dwie podstawowe dawki mogą nie wywołać silnej odpowiedzi przeciwciał neutralizujących, to trzy dawki wywołują. potwierdzają to, pokazując, że podczas gdy dwie dawki mogą zapewnić jedynie ograniczoną ochronę przed zakażeniem omikronem, trzy dawki zwiększają ochronę z 70 do 75 procent.50 Jednak wraz ze wzrostem częstości występowania omikronu dodatkowe badania oceniające skuteczność i trwałość dawek przypominających będą być wymagane, aby nadal informować o użyteczności trzeciej dawki i potencjalnej potrzebie z czasem dodatkowych dawek szczepionki w celu zwalczania omikronu i innych pojawiających się LZO. Ponieważ badanie to miało charakter obserwacyjny, nie można wykluczyć niezmierzonych zakłóceń.

Niezmierzone różnice między osobami zaszczepionymi i nieszczepionymi oraz między tymi, którzy zdecydują się otrzymać trzecią dawkę a tymi, którzy tego nie zrobili, mogą wpłynąć na nasze szacunki VE. Na przykład nie mieliśmy informacji na temat przestrzegania wytycznych dotyczących maskowania, interakcji społecznych i zawodu, które są związane z prawdopodobieństwem testowania SARS-CoV-2, zarówno w przypadku wystąpienia objawów, jak i rutynowo jako środek zapobiegawczy. Jednak testy były powszechnie dostępne i udostępniane bezpłatnie w KPSC w okresie badania. Ponadto nasze modele Coxa kontrolowały ważne cechy socjodemograficzne i kliniczne, w tym czas, wiek, płeć, rasę/pochodzenie etniczne, wskaźnik deprywacji sąsiedztwa, historię lub testy SARS-CoV-2 i wykorzystanie opieki zdrowotnej oraz historię chorób współistniejących i/lub warunki z obniżoną odpornością.

W ten sposób nasze porównania są dobrze wyważone dla tych znanych potencjalnych czynników zakłócających. Chociaż historia chorób współistniejących i stan upośledzenia odporności nie różniły się w czasie, opierały się na niedawnej dokumentacji medycznej z roku poprzedzającego datę indeksacji pacjenta. Kolejnym ograniczeniem jest to, że polegaliśmy na elektronicznej dokumentacji medycznej KPSC w celu ustalenia statusu szczepień, a niektóre szczepienia podawane poza systemem opieki zdrowotnej mogą zostać pominięte. Jednak KPSC uzupełnia swoją dokumentację medyczną danymi z historii szczepień z Kalifornijskiego Rejestru Szczepień, aby zminimalizować to ryzyko stronniczości. Podobnie infekcja SARS-CoV-2 była oparta na pozytywnych testach przechwyconych w systemie KPSC i może nie odzwierciedlać wszystkich infekcji, w tym tych, dla których nie szukano testów i tych, które nie zostały zgłoszone do KPSC.

Podsumowując, nasze wyniki sugerują, że szczepienie trzecią dawką BNT162b2 zapewnia porównywalną, jeśli nie lepszą ochronę przed zakażeniami SARS-CoV-2 i hospitalizacjami z powodu COVID-19, co zaobserwowano w pierwszych kilku miesiącach po otrzymaniu dwóch dawek. Co ważne, odkrycia te potwierdzają, że trzy dawki zapewniają wysoką ochronę przed wariantem delta, który odpowiadał za >99 procent infekcji w Stanach Zjednoczonych w czasie, gdy w naszym badaniu podano trzecie dawki.23

Dane te, w połączeniu z poprawioną immunogennością, wysoką skutecznością i tolerowanym profilem bezpieczeństwa trzeciej dawki BNT162b2 obserwowane w warunkach badania klinicznego1,24 oraz ze wstępnymi rzeczywistymi danymi z programu szczepień przypominających BNT162b2 w Izraelu,26,32− 34 potwierdzają korzyści płynące z szerokich zaleceń opartych na wieku dla trzecich dawek — zwłaszcza w kontekście wariantu delta i ekspansji wysoce zakaźnego wariantu omikronu. Wreszcie, wstępne dane dotyczące immunogenności i rzeczywistej skuteczności wskazują, że trzecie dawki BNT162b2 prawdopodobnie pomogą zapewnić ochronę przed omikronem. .

Bibliografia

1 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med. 2020;383 (27):2603–2615.

2 Dagan N, Barda N, Kempten E, et al. Szczepionka BNT162b2 mRNA Covid-19 w ogólnopolskim środowisku masowych szczepień. N Engl J Med. 2021;384(15):1412–1423.

3 Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM i in. Wpływ i skuteczność szczepionki mRNA BNT162b2 przeciwko zakażeniom SARS-CoV-2 i przypadkom COVID-19, hospitalizacjom i zgonom po ogólnokrajowej kampanii szczepień w Izraelu: badanie obserwacyjne z wykorzystaniem danych z krajowego nadzoru. Lancet. 2021;397(10287):1819-1829.

4 Haas EJ, McLaughlin JM, Khan F i in. Zapobieganie infekcjom, hospitalizacjom i zgonom dzięki ogólnokrajowej kampanii szczepień przy użyciu szczepionki Pfifizer-BioNTech BNT162b2 mRNA COVID-19 w Izraelu: retrospektywne badanie nadzoru. Zakażenie lancetem Dis. 2021.

5 Britton A, Jacobs Slifka KM, Edens C, et al. Skuteczność szczepionki Pfifizer-BioNTech COVID-19 wśród mieszkańców dwóch wykwalifikowanych placówek pielęgniarskich doświadczających epidemii COVID-19 – Connecticut, grudzień 2020-luty 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70( 11:396-401.

6 Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL i in. Tymczasowe oszacowania skuteczności szczepionek BNT162b2 i mRNA-1273 COVID-19 w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2 wśród personelu medycznego, ratowników pierwszej pomocy i innych kluczowych pracowników pierwszej linii — osiem lokalizacji w USA , grudzień 2020-marzec 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(13):495–500.

7 Nanduri S, Pilishvili T, Dorado G, et al. Skuteczność szczepionek PfizerBioNTech i Moderna w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2 wśród mieszkańców domów opieki przed i w trakcie powszechnego rozpowszechniania się SARS-CoV-2 Wariant B.1.617.2 (Delta) - Krajowa Sieć Bezpieczeństwa Opieki Zdrowotnej , marzec 1-1 sierpnia 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(34):1163–1166.

8 Tenforde MW, Olson SM, Self WH, et al. Effectiveness of PfizerBioNTech and Moderna vaccines against COVID-19 among hospitalized adults Aged >/=65 Lata – Stany Zjednoczone, styczeń-marzec 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(18):674–679.

9 Nasreen S, He S, Chung H i in. Skuteczność szczepionek przeciw COVID-19 przeciwko wariantom wzbudzającym obawy w Ontario, Kanada 2021 r. 10 Hall VJ, Foulkes S, Saei A, et al. Zakres szczepień przeciw COVID-19 wśród pracowników służby zdrowia w Anglii i skuteczność szczepionki mRNA BNT162b2 przeciwko zakażeniom (SIREN): prospektywne, wieloośrodkowe badanie kohortowe. Lancet. 2021;397(10286):1725–1735.

11 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Skuteczność szczepionek przeciw Covid- 19 przeciwko odmianie B.1.617.2 (Delta). N Engl J Med. 2021;385(7):585–594.

12 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Skuteczność szczepionek PfizerBioNTech i Oxford-AstraZeneca na objawy związane z krowam -19, hospitalizacje i śmiertelność u osób starszych w Anglii: badanie kliniczno-kontrolne z ujemnym wynikiem testu. BMJ. 2021;373:n1088.

13 Vasileiou E, Simpson CR, Shi T, i in. Wstępne ustalenia z pierwszej dawki masowych szczepień przeciw COVID-19 i przyjęć do szpitala na COVID-19 w Szkocji: krajowe prospektywne badanie kohortowe. Lancet. 2021;397(10285):1646-1657.

14 Lopez Bernal J, Gower C, Andrews N. Zdrowie publiczne Badanie skuteczności szczepionki wariantem delta w Anglii G. Skuteczność szczepionek Covid-19 przeciwko wariancie B.1.617.2 (Delta). Odpowiedź. N Engl J Med. 2021.

15 Stowe J, Andrews N, Gower C, et al. Skuteczność szczepionek przeciwko COVID-19 w przypadku przyjęcia do szpitala z użyciem nośników wariantowych Delta (B.1.617.2).

16 Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Butt AA. Krajowa Grupa Badawcza ds. CV. Skuteczność szczepionki BNT162b2 Covid-19 przeciwko wariantom B.1.1.7 i B.1.351. N Engl J Med. 2021;385(2):187–189.

17 Chemaitelly H, Yassine HM, Benslimane FM, et al. Skuteczność szczepionki mRNA-1273 COVID-19 przeciwko wariantom B.1.1.7 i B.1.351 oraz ciężkiej chorobie COVID-19 w Katarze. Nat Med. 2021;27 (9):1614-1621.

18 Tang P, Hasan MR, Chemaitelly H, et al. Skuteczność szczepionki BNT162b2 i mRNA- 1273 COVID-19 przeciwko wariantowi SARS-CoV-2 Delta w Katarze. Nat Med. 2021.

19 Tenforde MW, Self WH, Naioti EA i in. Trwała skuteczność szczepionek Pfizer-BioNTech i Moderna przeciwko hospitalizacjom związanym z COVID-19 wśród dorosłych – Stany Zjednoczone, marzec-lipiec 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(34:1156–1162).

20 Sheikh A, McMenamin J, Taylor B, Robertson C, Public Health Scotland i współpracownicy EAVE II. SARS-CoV-2 Delta VOC w Szkocji: dane demograficzne, ryzyko przyjęcia do szpitala i skuteczność szczepionek. Lancet. 2021;397(10293):2461-2462.

21 IMoHC-VCE C. Dane dotyczące skuteczności szczepionki w kohorcie osób zaszczepionych do 31-styczeń-2021 dwoma dawkami. Przedstawiono na posiedzeniu Komitetu ds. Skuteczności Kampanii Szczepień w izraelskim Ministerstwie Zdrowia w sprawie COVID, 20-lipiec-2021.

22 Rosenberg ES, Holtgrave DR, Dorabawila V, et al. Nowe przypadki COVID-19 i hospitalizacje wśród dorosłych według stanu szczepień – Nowy Jork, 3-25 lipca 2021 r. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(37):1306–1311.

23 Tart z SY, Ślezak JM, Fischer H i in. Skuteczność szczepionki mRNA BNT162b2 COVID-19 do 6 miesięcy w dużym zintegrowanym systemie opieki zdrowotnej w USA: retrospektywne badanie kohortowe. Lancet. 2021;398(10309):1407-1416.

24 Ocena dokumentu informacyjnego Komitetu Doradczego ds. Szczepionek i Powiązanych Produktów Biologicznych (Trzecia Dawka) Dawki przypominającej [Cytowane Szczepionki i Pokrewne Produkty Biologiczne Advisory Advisory.

25 Gilboa M, Mandelboim M, Indenbaum V, et al. Wczesna immunogenność i bezpieczeństwo trzeciej dawki szczepionki BNT162b2 mRNA Covid-19 u osób dorosłych w wieku powyżej 60 lat; doświadczenie w świecie rzeczywistym. J Zainfekuj Dis. 2021.

26 Barda N, Dagan N, Cohen C, et al. Skuteczność trzeciej dawki szczepionki BNT162b2 mRNA COVID-19 w zapobieganiu ciężkim następstwom w Izraelu: badanie obserwacyjne. Lancet. 2021;398 (10316):2093–2100.

27 Saciuk Y, Kertes J, Shamir Stein N, Ekka Zohar A. Skuteczność trzeciej dawki szczepionki mRNA BNT162b2. J Zainfekuj Dis. 2022;225 (1):30–33.

28 US. Comirnaty i Pfifizer-BioNTech COVID-19 Szczepionka. W: Lek UFA, wyd. 2021.

29 (JCVI). UsJCoVaI. Tymczasowa porada JCVI: potencjalny program szczepień przypominających przeciwko COVID-19 od zimy 2021 do 2022. 2021.

30 (SAHPRA) SAHPA. Zatwierdzenie dawki przypominającej ze szczepionką Pfizer Comirnaty Covid-19 2021. 31 Health IMo. Trzecia dawka szczepionki COVID-19 2021.

32 Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M i in. Ochrona BNT162b2 Vaccine Booster przeciwko Covid-19 w Izraelu. N Engl J Med. 2021; 385 (15): 1393–1400.

33 Arbel R, Hammerman A, Sergienko R, et al. BNT162b2 Szczepionka przypominająca i śmiertelność z powodu Covid-19. N Engl J Med. 2021; 385: 2413–2420.

34 Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M i in. Ochrona przed Covid- 19 przez BNT162b2 Booster w różnych grupach wiekowych. N Engl J Med. 2021; 385: 2421–2430.

35 Cho D. CBER Ocena dawki przypominającej szczepionki Pfizer-BioNTech COVID- 19 (0,3 ml) podanej po podstawowej serii szczepień przeciw COVID-19 osobom w wieku 18 lat i starszym . 2021.

36 Gruber M. Zezwolenie na stosowanie w sytuacjach nadzwyczajnych (EUA) dla niezatwierdzonego memorandum przeglądowego produktu: rozszerzona populacja 2021.

37 Koebnick C, Langer-Gould AM, Gould MK i in. Charakterystyka socjodemograficzna członków dużego, zintegrowanego systemu opieki zdrowotnej: porównanie z danymi US Census Bureau. Perm J. 2012;16(3):37–41.

38 Greenberg JA, Hohmann SF, Hall JB, Kress JP, David MZ. Walidacja metody identyfikacji pacjentów z obniżoną odpornością i ciężką sepsą w administracyjnych bazach danych. Ann Am Thorac Soc. 2016;13(2):253–258.

39 Grannis SJ, Rowley EA, Ong TC i in. Tymczasowe szacunki skuteczności szczepionek przeciw COVID-19 przeciwko COVID-19-stowarzyszonemu oddziałowi ratunkowemu lub przychodni pilnej opieki i hospitalizacji wśród dorosłych podczas SARS-CoV-2 B.1.617.2 (Delta) Przewaga wariantu - Dziewięć stanów, czerwiec-sierpień 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(37):1291–1293.

40 Rosenberg ES, Dorabawila V, Easton D, et al. Skuteczność szczepionki przeciw COVID-19 produkt uboczny i terminy w stanie Nowy Jork medRxiv 2021. Dostępne od: 10.1101/2021.10.08.21264595.

41 Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM i in. Utrata odporności po szczepieniu BNT162b2 w Izraelu. N Engl J Med. 2021;385(24):e85.

42 Chemaitelly H, Tang P, Hasan MR i in. Zanikanie ochrony szczepionki BNT162b2 przed infekcją SARS-CoV-2 w Katarze. N Engl J Med. 2021;385(24):e83.

43 Andrews N, Tessier E, Stowe J, et al. Skuteczność szczepionki i czas trwania ochrony Comirnaty, Vaxzevria i Spikevax przed łagodnym i ciężkim COVID-19 w Wielkiej Brytanii medRxiv.

44 Skowronski D, Setayeshgar S, Febriani Y, et al. Skuteczność dwudawkowej szczepionki SARS-CoV-2 przy mieszanych schematach i wydłużonych odstępach między dawkami: badania projektowe z ujemnym wynikiem testu z Kolumbii Brytyjskiej i Quebecu w Kanadzie medRxiv 2021.

45 Lin DY, Gu Y, Wheeler B, et al. Skuteczność szczepionek przeciw Covid-19 w Stanach Zjednoczonych w okresie 9 miesięcy: dane z nadzoru stanu Karolina Północna z 2021 r. Dostępne od: 10.1101/ 2021.10.25.21265304.

46 Izrael A, Merzon E, Schaffer A i in. Czas, który upłynął od szczepionki BNT162b2 i ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 w dużej kohorcie medRxiv 2021.

47 Self WH, Tenforde MW, Rhoads JP, et al. Porównawcza skuteczność szczepionek Moderna, Pfifizer-BioNTech i Janssen (Johnson & Johnson) w zapobieganiu hospitalizacji z powodu COVID-19 wśród dorosłych bez schorzeń układu odpornościowego – Stany Zjednoczone, marzec-sierpień 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70( 38): 1337–1343.

48 Sharma A, Oda G, Holodniy M. Skuteczność trzeciej dawki szczepionki BNT162b2 lub mRNA-1273 w zapobieganiu poszczepiennemu zakażeniu COVID-19: badanie obserwacyjne medRxiv2021. Dostępne od:

49 Pfifizer i BioNTech dostarczają aktualizacje dotyczące wariantu omicron [komunikat prasowy]. BusinessWire, 8 grudnia 2021, 2021.

50 Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, et al. Skuteczność szczepionek przeciw COVID-19 przeciwko wariantowi Omicron (B.1.1.529) medRxiv 2021 zaktualizowanego 14 grudnia 2021 r.