Wpływ chińskich leków ziołowych na metabolizm energii w chorobach niedokrwiennych serca-Ⅰ

WSTĘP

Choroba niedokrwienna serca (IHD) jest najczęstszą przyczyną zgonów wśród chorób układu krążenia, co stanowi znaczne obciążenie społeczne i ekonomiczne. Z badania Global Burden of Disease Study z 2017 r. (GBD 2017) wynika, że ​​łączna liczba zgonów z powodu IHD wzrosła z 7,30 do 8,93 mln w latach 2007–2017 na poziomie globalnym (GBD 2017 Przyczyny śmierci współpracowników, 2018). Na IHD składają się głównie choroba niedokrwienna serca (w tym dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i śmierć wieńcowa), bezobjawowe niedokrwienie mięśnia sercowego, nagła śmierć sercowa i niedokrwienna niewydolność serca (Wonga, 2014; Guo i in., 2018). Obecne podejścia terapeutyczne opierają się głównie na interwencjach medycznych, takich jak statyny, leki przeciwpłytkowe, blokery receptorów beta (b-adrenolityki) i inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), a także na zabiegach chirurgicznych, takich jak przezskórna interwencja wieńcowa (PCI). oraz operację pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Chociaż te terapie medyczne i chirurgiczne okazały się skuteczne w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności po IHD, miliony pacjentów nadal mają objawy kliniczne, w tym ucisk w klatce piersiowej, kołatanie serca, duszność i zmęczenie. Dlatego kluczowe znaczenie ma opracowanie nowych strategii leczenia obejmujących różne mechanizmy niedokrwienia mięśnia sercowego, a nawet reperfuzji.

NATURALNY CISTANCHE TUBULOSA DO LECZENIACHOROBA NIEDOKREMICZNA SERCAPHGS75% ECH 30% ACT 12%

Metabolizm energetyczny serca odgrywa główną rolę w postępie chorób układu krążenia. Van Bilsena i in. (2004) zaproponowali koncepcję przebudowy metabolicznej mięśnia sercowego. Wraz z rozwojem współczesnej nauki i zaawansowanych technologii coraz częściej uznaje się, że zmiany w energetyce mięśnia sercowego, takie jak zmiany w wykorzystaniu substratów energetycznych, upośledzona fosforylacja oksydacyjna mitochondriów oraz zmniejszenie zdolności przenoszenia i wykorzystania trifosforanu adenozyny (ATP) odgrywają kluczową rolę w mechanizmy IHD (Fukushima i in., 2015; Tuomainen i Tavi, 2017). Pozbawienie energii serca prowadzi do dysfunkcji kurczliwości serca, przebudowy lewej komory, a nawet niewydolności serca (HF). W związku z tym coraz więcej dowodów potwierdza, że ​​modulacja metabolizmu energetycznego serca może być skutecznym sposobem poprawy czynności serca i spowolnienia postępu do HF (Neubauer, 2007; Lang i in., 2015; Qi and Young, 2015; Yang i in., 2016). ; Tuomainen i Tavi, 2017). Chińskie leki ziołowe (CHM) cieszą się ostatnio dużym zainteresowaniem jako potencjalna strategia terapeutyczna w zapobieganiu i leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego poprzez modulację metabolizmu energetycznego. Jest to nowatorska strategia dlaochrona niedokrwiennego mięśnia sercowego przed IHD. W niniejszym przeglądzie skupiono się na potencjalnej skuteczności ziół, głównych składników bioaktywnych (MBC) i chińskich preparatów ziołowych (CHF) w modulowaniu metabolizmu energetycznego serca w IHD i powiązanych mechanizmach.

CELE I SYGNALIZACJA METABOLIZMU ENERGII SERCA DLA CHIŃSKICH LEKÓW ZIOŁOWYCH

Teoria „Qi-krwi” w TCM jest powiązana z metabolizmem energii serca

Zdrowe, dorosłe serce ma stale wysokie zapotrzebowanie na energię i musi się kurczyć, aby stale dostarczać organizmowi krew i tlen. Jako elektrownie kardiomiocytów, mitochondria stale dostarczają energię niezbędną do skurczu mięśnia sercowego. W normalnych warunkach prawie cała produkcja ATP w sercu zdrowego dorosłego człowieka pochodzi z mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, a reszta pochodzi głównie z glikolizy. W niedokrwionym sercu upośledzona fosforylacja oksydacyjna mitochondriów zapewnia niewystarczającą podaż ATP do kardiomiocytów. Dostępne dowody sugerują, że metabolizm energetyczny serca jest dobrze skorelowany z funkcją serca. Zmniejszona zdolność serca do przekazywania energii prowadzi do dysfunkcji pompy serca, zaburzeń przepływu krwi, dysfunkcji kurczliwości serca, a nawet niewydolności serca (Huss i Kelly, 2005). Poszukiwanie strategii leczenia modulujących metabolizm energetyczny serca jest jednym z głównych wyzwań w chorobach sercowo-naczyniowych.

Tradycyjna medycyna chińska (TCM)charakteryzuje się „koncepcją holistyczną”, zgodnie z którą organizm jest traktowany jako całość. W TCM Qi i krew są niezbędnymi substancjami organizmów, które podtrzymują aktywność życiową człowieka. Qi ma funkcje promujące, rozgrzewające, konsolidujące i zatrzymujące, które dostarczają energii do wspomagania krążenia krwi i utrzymywania przepływu krwi w naczyniach. Jako pierwszy chiński klasyk medycyny i początek teorii TCM, Wewnętrzny Klasyk Suwena Żółtego Cesarza opisuje serce rządzące krwią i naczyniami. Oznacza to, że Heart-Qi wspomaga i utrzymuje tworzenie i krążenie krwi w naczyniach w celu odżywiania narządów i tkanek, utrzymania równowagi płynów ustrojowych i utrzymania normalnych czynności fizjologicznych. Obfitość Serca-qui, wystarczająca ilość krwi i drożność naczyń to trzy główne elementy kontrolujące normalne krążenie krwi. W sercu Heart-Qi napędza syntezę ATP poprzez syntazę ATP w mitochondriach serca, aby zapewnić energię życiową niezbędną do skurczu i rozkurczu mięśnia sercowego. Objawy niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów klinicznych obejmują głównie ucisk w klatce piersiowej, kołatanie serca, duszność i osłabienie. Te objawy niedokrwienia mięśnia sercowego odpowiadają objawom zespołu niedoboru Qi serca, który dodatkowo powoduje zaburzenia krążenia krwi i zaburzenia mikrokrążenia serca prowadzące do zespołu zastoju krwi. Niedobór Qi Serca może również powodować niedobór HeartYang, któremu towarzyszy szereg objawów, takich jak zimny pot i nietolerancja zimnych i zimnych kończyn. Co więcej, niedobór Qi Serca może powodować zwiększoną przepuszczalność mikronaczyń, prowadząc do nadmiernej ilości płynów, flegmy, obrzęków i krwotoków. Opierając się na teorii „Qi-krwi” TCM, chińskie leki ziołowe, które mogą tonizować lub regulować Qi i aktywować krew, są obiecujące jako ważne podejście terapeutyczne do modulowania metabolizmu energetycznego serca w kardiologii.

Możliwe cele metabolizmu energii serca dla chińskich leków ziołowych

Chińskie leki ziołowe, takie jak naturalne zioła botaniczne, mają długą historię zastosowania klinicznego w leczeniu chorób układu krążenia i mają właściwości o wielu potencjalnych celach farmakologicznych. Mają ogromny i unikalny potencjał w zarządzaniu metabolizmem energetycznym serca, szczególnie w aspektach funkcji mitochondriów, metabolizmu lipidów i metabolizmu glukozy. Niektóre z tych możliwych celów opisano poniżej, w podziale na kategorie według procesu metabolizmu energetycznego serca. Proces metaboliczny związany z metabolizmem energii serca składa się z trzech głównych elementów (ryc. 1), a mianowicie preferencji substratów energetycznych, mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej oraz transferu i wykorzystania ATP (Neubauer, 2007).

Pierwszym elementem jest wykorzystanie substratów energetycznych. Kardiomiocyty mogą metabolizować wszystkie klasy substratów energetycznych, w tym kwasy tłuszczowe, glukozę, glikogen, mleczan, ciała ketonowe i niektóre aminokwasy (Heggermont i in., 2016). Wolne kwasy tłuszczowe (FFA) i glukoza najpierw dostają się z osocza do mięśnia sercowego, a następnie w cytoplazmie kardiomiocytów są przekształcane odpowiednio w tłuszczowy acylo-koenzym A (acylo-CoA) i końcowy produkt glikolizy, pirogronian. Długołańcuchowy tłuszczowy acylo-CoA jest transportowany do mitochondriów za pośrednictwem palmitoilotransferazy karnitynowej 1 i 2 (CPT1 i CPT2), podczas gdy pirogronian jest wychwytywany do mitochondriów przez mitochondrialny nośnik pirogronianu (MPC) (Arumugam i in., 2016; Noordali i in. ., 2018).

Drugim składnikiem jest mitochondrialna fosforylacja oksydacyjna, która dostarcza ponad 95% ATP wymaganego przez dojrzałe serce. Zwykle beta-oksydacja kwasów tłuszczowych (FAO), główne źródło mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, zapewnia ponad dwie trzecie zapotrzebowania energetycznego mięśnia sercowego u dorosłego człowieka, a pozostałą część zapewnia utlenianie substratów, takich jak węglowodany, mleczany i ketony ciała i kilka aminokwasów (Heggermont i in., 2016). Te przepływy substratów mitochondrialnych poprzez określone etapy metaboliczne (zwłaszcza beta-oksydację kwasów tłuszczowych i utlenianie pirogronianu) dają acetylokoenzym A (acetylo-CoA), który następnie wchodzi w cykl kwasu trikarboksylowego (TCA) (Kolwicz i in., 2013). Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH) i dinukleotyd flawinoadeninowy (FADH2) powstają odpowiednio w cyklu TCA i beta-oksydacji (Schwarz i in., 2014). NADH i FADH2 dostarczają elektrony o wysokiej energii do mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów (ETC), generując gradient elektrochemiczny przez kompleksy ETC (kompleks IV) przez wewnętrzną błonę mitochondrialną (IMM), który następnie napędza syntezę ATP (Huss i Kelly, 2005). Wśród nich syntaza ATP (kompleks V), będąca ostatnim etapem mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, generuje ATP poprzez fosforylację difosforanu adenozyny (ADP). W przenoszeniu elektronów pomiędzy kompleksami pośredniczy ubichinon (CoQ) i cytochrom c (cyt c). Oprócz wytwarzania NADH i FADH2, cykl TCA wytwarza również nadmiar cytrynianu w cytozolu, gdzie przekształca się on w acetylo-CoA (Murphy i in., 2016; Noordali i in., 2018). Cytozolowy acetylo-CoA jest dalej przekształcany w malonylo-CoA przez karboksylazę acetylo-CoA (ACC), podczas gdy malonylo-CoA, silny inhibitor CPT-1, może zostać ponownie przekształcony w acetylo-CoA przez dekarboksylazę malonylo-CoA (MCD), regulując w ten sposób wejście FFA ponownie do mitochondriów (Fukushima i in., 2015; Noordali i in., 2018). Trzeci element obejmuje transfer i wykorzystanie ATP w sercu poprzez system kinazy kreatynowej (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima i in., 2015). Wysokoenergetyczne fosforany są przenoszone z ATP powstałego w wyniku fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach do kreatyny (Cr), tworząc w ten sposób fosfokreatynę (PCr) i ADP pod wpływem mitochondrialnej kinazy kreatynowej. Fosfokreatyna szybko dyfunduje z mitochondriów do miofibryli, a następnie reformuje ATP i Cr poprzez działanie miofibrylarnej kinazy kreatynowej (Neubauer, 2007). Następnie ATP jest wykorzystywane przez ATPazę miozyny do wytworzenia siły skurczu serca, podczas gdy wolny Cr dyfunduje z powrotem do mitochondriów.

NATURALNY CISTANCHE TUBULOSA DO REGULACJI KARDIOMETABOLIZMU PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Możliwa sygnalizacja transkrypcyjna metabolizmu energii serca dla chińskich leków ziołowych

Mechanizmy metabolizmu energii serca są złożone i są kontrolowane głównie przez białka metaboliczne (enzymy i składniki transkrypcyjne), które regulują ekspresję dużej liczby genów zaangażowanych w metabolizm energetyczny mięśnia sercowego poprzez wiele szlaków metabolicznych (Stanley i in., 2005). W szczególności struktura i funkcja mitochondriów są regulowane przez liczne geny, w tym 37 kodowanych w mitochondrialnym DNA i znaczną liczbę kodowaną w jądrowym DNA (Ham i Raju, 2016). Staje się coraz bardziej jasne, że liczne przesłuchy jądrowo-mitochondrialne i szlaki sygnałowe odgrywają ważną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego serca w warunkach niedokrwiennych (Qi and Young, 2015; Murphy i in., 2016).

Chińskie leki ziołowe mogą również modulować wiele potencjalnych szlaków ze względu na ich właściwości wieloskładnikowe. Niektóre z tych możliwych ścieżek opisano poniżej (rysunek 2). Kinaza białkowa aktywowana monofosforanem adenozyny (AMPK) jest krytycznym wewnątrzkomórkowym czujnikiem energii, a jej aktywacja bierze udział w wielu szlakach sygnalizacyjnych, w tym w modulowaniu metabolizmu glukozy i kwasów tłuszczowych, funkcji mitochondriów i autofagii (Murphy i in., 2016; Nishida i Otsu , 2016). AMPK składa się z trzech podjednostek białka: podjednostki katalitycznej zawierającej miejsce Thr172, które musi być fosforylowane w celu aktywacji AMPK, oraz dwóch podjednostek regulacyjnych (gi b) (Zaha i Young, 2012). Aktywność AMPK jest częściowo aktywowana przez wzrost stosunku AMP/ATP w stanach o niskiej energii. Podczas niedokrwienia mięśnia sercowego aktywność AMPK w mięśniu sercowym jest aktywowana jako odpowiedź adaptacyjna na stres kardiomiocytów, co prowadzi do szeregu zmian w szlakach metabolicznych. Aktywacja AMPK zwiększa komórkowy wychwyt glukozy poprzez pośredniczenie w transporcie transportera glukozy 4 (GLUT4) z cytozolu do błony sarkolemmy w niedokrwieniu na wczesnym etapie adaptacyjnym (Russell i in., 2004; Qi and Young, 2015) i promuje glikoliza poprzez fosforylację fosfofruktokinazy 2 (PFK2) (Marsin i in., 2000). AMPK może hamować aktywność syntazy glikogenu (GS), co pośrednio promuje wykorzystanie glikogenu (Qi i Young, 2015). Co więcej, AMPK odgrywa również kluczową rolę w modulowaniu metabolizmu lipidów. Aktywowany AMPK ułatwia wychwyt kwasów tłuszczowych przez mięsień sercowy, promując translokację transportera kwasów tłuszczowych CD36 (Luiken i in., 2003). Tymczasem aktywacja AMPK powoduje dalsze zmniejszenie poziomu malonylo-CoA poprzez inaktywację ACC, co skutecznie sprzyja utlenianiu kwasów tłuszczowych poprzez łagodzenie supresji CPT-1 (Dyck i Lopaschuk, 2006) (Rysunek 1). Tymczasem proces biogenezy mitochondriów utrzymuje się w dynamicznej równowadze, która ulega ciągłej fuzji i rozszczepieniu. Wiadomo, że białko 1 związane z dynaminą (Drp1) i Fission 1 (Fis1) promują rozszczepienie mitochondriów. Mitofusyny 1 i 2 (MFN1 i MFN2) pośredniczą głównie w działaniu zewnętrznym

fuzja błony, podczas gdy Opa1 jest głównie odpowiedzialna za fuzję błony wewnętrznej. Brak równowagi dynamiki mitochondriów prowadzi do defektów w morfologii mitochondriów i dysfunkcji mitochondriów w sytuacjach niedokrwiennych. Aktywacja AMPK wywołana niedotlenieniem może promować rozszczepienie mitochondriów poprzez fosforylację czynnika rozszczepienia mitochondriów (MFF), który jest uważany za mitochondrialny receptor błony zewnętrznej dla Drp1, enzymu niezbędnego do zapewnienia siły napędowej rozszczepienia mitochondriów (Garcia i Shaw, 2017 ). Poza tym autofagia jest regulowana przez aktywację AMPK, która przywraca upośledzoną funkcję mięśnia sercowego poprzez mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR) (Wu i in., 2020a).

Koaktywator receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARg) (PGC-1a) jest dobrze scharakteryzowanym mediatorem biogenezy mitochondriów i układu oddechowego, a jego aktywność może być również modulowana przez fosforylację AMPK (Gundewar i in., 2009) ( Rysunek 2). Oprócz fosforylacji AMPK, aktywność PGC- 1jest ściśle kontrolowana przez deacetylację deacetylazy sirtuiny+ -zależnej od NAD+ -(SIRT1), która promuje biogenezę mitochondriów (Fernandez-Marcos i Auwerx, 2011; Zaha i Young, 2012; Ham i Raju, 2016). Wiadomo, że PGC-1a jako kofaktor kontroluje ekspresję wielu receptorów jądrowych i czynników transkrypcyjnych, regulując w ten sposób cały fenotyp metaboliczny kardiomiocytów. PGC-1a moduluje biogenezę mitochondriów i fosforylację oksydacyjną poprzez bezpośrednią aktywację jądrowych czynników oddechowych (NRF1 i NRF2) oraz czynnika transkrypcyjnego receptora alfa związanego z estrogenem (ERRa). NRF1 aktywuje dalszą syntezę mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (mtTFA), który reguluje replikację, transkrypcję i utrzymanie mtDNA (Kang i Hamasaki, 2005; Rowe i in., 2010). Jako główny partner transkrypcyjny PGC-1a, ERRa może indukować wzrost ekspresji NRF2, modulując cykl i różnicowanie kardiomiocytów oraz biogenezę mitochondriów (Ham i Raju, 2016). PGC-1a także koaktywuje PPARa, który bierze udział w metabolizmie kwasów tłuszczowych w kardiomiocytach (Finck, 2007; Lehman i in., 2000). Ponadto aktywacja PGC-1a wzmaga oddychanie mitochondrialne poprzez zwiększenie ekspresji cytochromu c, podjednostek II i IV oksydazy cytochromu c (COX II i IV) oraz syntazy ATP (Choi i in., 2008; Espinoza i in. , 2010).

Modulacyjny wpływ chińskich leków ziołowych na metabolizm energii w ChNS

Metabolizm energetyczny serca jest bardzo elastyczny pod względem substratów energetycznych, z dynamiczną równowagą modyfikowaną przez starzenie się, a także konteksty fizjologiczne i patologiczne (Huss i Kelly, 2005; Arumugam i in., 2016). Zwiększonej beta-oksydacji kwasów tłuszczowych wraz z wiekiem towarzyszy postępujące zmniejszenie metabolizmu glikolitycznego. Serce płodu wykorzystuje utlenianie glukozy jako główne źródło energii, podczas gdy mięsień sercowy dorosłego człowieka jest znacznie bardziej zależny od metabolizmu kwasów tłuszczowych. Co ciekawe, w stanach niedokrwiennych profil metaboliczny serca wykazuje istotne podobieństwa z profilem płodu. Uważa się, że zjawisko to powraca do „fazy płodowej” (Tuomainen i Tavi, 2017). Oprócz zmian w wykorzystaniu substratu serca, zmiany w ultrastrukturze i funkcjonowaniu mitochondriów odgrywają kluczową rolę w mechanizmach IHD. Mitochondria serca, będące elektrowniami kardiomiocytów, biorą udział w złożonej serii procesów fosforylacji oksydacyjnej. Są nie tylko głównym źródłem syntezy ATP i wytwarzania reaktywnych form tlenu (ROS) w miocytach serca, ale także odgrywają kluczową rolę w procesie apoptozy. Niedotlenienie/niedokrwienie mięśnia sercowego hamuje szereg procesów mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej i przekształca pirogronian w mleczan, co prowadzi do zakwaszenia komórek. Niedokrwienny kardiomiocyt wykazuje wyraźnie zmniejszoną zdolność do syntezy ATP, znacznie zwiększoną produkcję mitochondrialnych ROS, napływ wapnia, a nawet przeciążenie Ca2+, co prowadzi do zmiany przepuszczalności błony mitochondrialnej, utraty potencjału błony mitochondrialnej (MMP) i mitochondrialnego obrzęk związany z wydzielaniem cytochromu c. Zjawiska te dodatkowo powodują aktywację apoptosomów i apoptozę za pośrednictwem kaspaz (Ham i Raju, 2016). Podczas reperfuzji następuje szereg zaburzeń mitochondrialnych, w tym szybkie przywrócenie fosforylacji oksydacyjnej, hamowanie aktywności łańcucha oddechowego, akumulacja mitochondrialnych ROS, przeciążenie Ca2+, otwarcie porów przejściowych przepuszczalności błony mitochondrialnej (mPTP), zależne od mitochondriów apoptoza, a nawet śmierć komórki (Ham i Raju, 2016; Wu i in., 2020a).

NATURALNY CISTANCHE TUBULOSA DLA POPRAWY ODPORNOŚCI PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Nowoczesne terapie, takie jak ACEI i beta-blokery, oprócz klasycznego działania, mają pośredni wpływ na metabolizm serca, ale nie wpływają bezpośrednio na metabolizm energetyczny serca (Neubauer, 2007). Coraz więcej dowodów sugeruje, że modulacja metabolizmu serca może być obiecującym podejściem terapeutycznym u pacjentów z IHD (Noordali i in., 2018; Doehner i in., 2014; Heggermont i in., 2016). Znane modulatory metaboliczne, takie jak trimetazydyna, L-karnityna i koenzym Q10, są obecnie wykorzystywane w badaniach klinicznych. Mechanizmy metaboliczne tych modulatorów obejmują głównie hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych, stymulację utleniania glukozy i ochronę funkcji mitochondriów (Suner i Cetin, 2016; Di Napoli i in., 2007; Xue i in., 2007; Fotino i in. ., 2013). W TCM chińskie leki ziołowe są szeroko stosowane w leczeniu chorób układu krążenia w klinikach. CHM mają swoje zalety, które wynikają z właściwości farmakologicznych, ponieważ są wieloskładnikowe, wielokierunkowe i wielościeżkowe. Coraz większa liczba badań wykazała, że ​​CHM uzupełniające Qi lub Yang oraz aktywujące krew lub usuwające zastój krwi mogą regulować metabolizm energetyczny serca w ChNS (Wong i Ko, 2013; Chen i in., 2015; Zhang i in., 2013; Li i in., 2018a).

W tym artykule podsumowujemy głównie skutki metaboliczne i mechanizmy leżące u podstaw chińskich leków ziołowych, głównego bioaktywnego składnika CHM i chińskich preparatów ziołowych, odpowiednio w IHD (tabele 1 i 2). W szczególności model ostrego zawału mięśnia sercowego jest zwykle indukowany przez podwiązanie lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej (LAD), które jest najpowszechniej stosowanym chirurgicznym modelem zwierzęcym. Model zawału mięśnia sercowego wywołanego izoproterenolem (Iso) jest dobrze rozwiniętym modelem niechirurgicznego zawału serca (Kumar i in., 2016). Dlatego też główne kryteria włączenia obejmowały model MI z włączeniem Iso, model MI wywołany podwiązaniem tętnic wieńcowych LAD oraz model uszkodzenia mięśnia sercowego z powodu niedokrwienia i reperfuzji (I/R). Główne kryteria wykluczenia obejmowały trening wysiłkowy, analizę metabolomiczną, model HF wywołanej angiotensyną II, model HF wywołanej podwiązaniem aorty brzusznej, niedokrwienie mięśnia sercowego wywołane chlorkiem kobaltu i uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane doksorubicyną.

Efekty metaboliczne i mechanizmy ziół i głównych składników bioaktywnych

Orzeźwiająca i uzupełniająca Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), znany również w Chinach jako Huang-qi, jest uważany za jeden z głównych leków uzupełniających Qi. Zaklasyfikowany jako zioło najwyższej jakości w „Shen Nong Ben Cao Jing”, Astragalus mongholicus Bunge jest szeroko stosowany w leczeniu chorób układu krążenia (Ma i in., 2013). Ostatnie badania skupiły się na jej działaniu kardioprotekcyjnym, zwłaszcza związanym z poprawą metabolizmu energetycznego. Ekstrakt z Astragali Radix (ARE) wywiera działanie kardioprotekcyjne przeciwko zawałowi mięśnia sercowego wywołanemu podwiązaniem LAD poprzez korygowanie poziomów FFA, kwasu pirogronowego (PA) i kwasu mlekowego (LA) w surowicy i tkance mięśnia sercowego, wytwarzając w ten sposób więcej energii (Jin i wsp. ., 2014). Astragalozydy są z grubsza ekstrahowane z Astragali Radix. Astragalozydy (5 mg/kg/dzień, ip) wykazały działanie ochronne poprzez przywrócenie równowagi wewnątrzkomórkowej homeostazy Ca2+ i regulację metabolizmu energetycznego w indukowanym przez Iso uszkodzeniu niedokrwiennym mięśnia sercowego. Jednakże mechanizm działania astragalozydów nie został jeszcze opisany (Chen i in., 2006). Donoszono, że astragalozyd IV (AS-IV), główny bioaktywny składnik astragalozydów, poprawia dysfunkcję serca i moduluje metabolizm energetyczny w modelu szczurzym MI. W mechanizmie metabolicznym może pośredniczyć promowanie ekspresji kompleksu V i podjednostki delta syntazy ATP (ATP5D) (Cui i in., 2018). W innym badaniu zidentyfikowano metaboliczną rolę ASIV w niedokrwieniu mięśnia sercowego i uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym. AS-IV zwiększył także ekspresję ATP5D i kompleksu V (Tu i in., 2013). Wyniki te wskazują, że AS-IV może regulować metabolizm energetyczny poprzez oddychanie mitochondrialne. Poza tym AS-IV może modulować biosyntezę energii. Zhang i in. (2015) odkryli, że AS-IV poprawia hemodynamikę serca i energię za pośrednictwem

biosyntezę i zwiększyło ekspresję ATP5D i PGC-1w uszkodzeniu serca wywołanym przez Iso. W miocytach komorowych noworodków szczurów (NRVM) w kardioprotekcyjnym mechanizmie AS-IV może pośredniczyć regulacja sygnalizacji czynnika jądrowego NF-kB/PGC-1a (Zhang i in., 2015). Kinaza syntazy glikogenu-3b (GSK-3b), kinaza białkowa seryny/treoniny, oddziałuje z białkami mitochondrialnymi, takimi jak PI3K-Akt, PGC-1a i podjednostkami mPTP, które odgrywa zasadniczą rolę w odniesieniu do biogenezy mitochondriów, przepuszczalności mitochondriów i metabolizmu glikogenu (Yang i in., 2017a). Formononetyna jest głównym związkiem izoflawonoidowym Radix Astragali. Formononetyna nasilała fosforylację GSK-3b i Akt w komórkach H9c2 podczas deprywacji tlenu i glukozy (OGD) i ponownego natlenienia, zmniejszając w ten sposób aktywność GSK-3b w kierunku otwarcia mPTP (Cheng i in., 2016). Kaempferol, naturalny flawonoid, występuje w Astragalus mongholicus Bunge i Panax ginseng CAMey. Kaempferol wykazał działanie kardioprotekcyjne poprzez szlak mitochondrialny przeciwko uszkodzeniom niedokrwiennym/reperfuzyjnym u NRVM. W mechanizmach kardioprotekcyjnych może pośredniczyć SIRT1 (Guo i in., 2015). Polisacharydy Astragalus (AP) mogąpoprawiają biosyntezę energii serca i zapobiegają uszkodzeniom niedokrwiennym serca wywołanym przez Isopoprzez regulację czynnika martwicy nowotworu TNF-a/PGC-1biosyntezy energii za pośrednictwem sygnalizacji, zarówno in vivo, jak i in vitro. Wśród nich stężenie ATP5D, PGC-1a i izoformy 4 kinazy dehydrogenazy pirogronianowej (PDK4) uległo zwiększeniu, co oznacza, że ​​AP może być powiązany z metabolizmem energetycznym (Luan i in., 2015).

Żeń-szeń Panax CAMey. (RG)

Żeń-szeń Panax CAMey. (Radix ginseng), znany również jako Ren Shen, jest dobrze znany ze swojego efektu „uzupełniania Qi” w TCM i jest wymieniony jako zioło najwyższej jakości w „Shen Nong Ben Cao Jing”. W ostatniej dekadzie reprezentatywne składniki aktywne żeń-szenia Radix (w tym Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginsengPolisacharydi całkowite ginsenozydy) wywierają znaczący wpływ na metabolizm energetyczny. Wykazano, że ginsenozyd Rb1(Rb1), główny skuteczny składnik żeń-szenia Panax, moduluje metabolizm energii w niedokrwieniu i uszkodzeniu reperfuzyjnym mięśnia sercowego, przeroście, a nawet HF (Zheng i in., 2017). W szczurzych modelach zawału mięśnia sercowego Rb1 może zwiększać ekspresję mitochondrialnego ATP5D i kompleksu V (Cui i in., 2018). W uszkodzeniu niedokrwiennym/reperfuzyjnym Rb1 zmniejszał rozmiary zawału, hamował otwarcie mPTP, przywracał MMP i zwiększał ekspresję p-AKT i p-GSK-3b. Wyniki te wskazują, że ochronne działanie Rb1 przeciwko indukowanemu przez I/R uszkodzeniu mięśnia sercowego może być związane z ochroną funkcji mitochondriów (Li i in., 2016b). Podobnie Rb1 może chronić miocyty serca i modulować metabolizm energii przed uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym przez I/R poprzez szlak sygnalizacyjny RhoA (Cui i in., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) to kolejny biologicznie aktywny ekstrakt z żeń-szenia Panax CAMey. Wang i in. (2013) odkryli, że Rd wywiera działanie kardioprotekcyjne poprzez stabilizację MMP i osłabienie uwalniania mitochondrialnego cytochromu c w uszkodzeniu niedokrwiennym/reperfuzyjnym mięśnia sercowego. Jako główny związek żeń-szenia Radix, ginsenozyd Rg1 (Rg1) moduluje metabolizm energii w uszkodzeniu niedokrwiennym/reperfuzyjnym poprzez zwiększenie zawartości ATP i aktywności kompleksów łańcucha oddechowego mitochondriów, co może częściowo być związane z jego wiązaniem z RhoA i w konsekwencji hamowaniem RhoA Szlak /ROCK (Li i in., 2018b). In vitro leczenie Rg1 (12,5 mM) wywierało działanie kardioprotekcyjne poprzez regulację dynamiki mitochondriów i zostało osiągnięte poprzez łagodzenie rozregulowania dehydrogenazy glutaminianowej (GDH) i MFN2. Jednakże Rg1 nie miał znaczącego wpływu na MFN1, OPA1 i Drp1 (Dong i in., 2016). Mitochondrialna heksokinaza II (HK-II), jako kluczowa cząsteczka w glikolizie, może utrzymać integralność mitochondriów i zapobiegać śmierci mitochondriów (Roberts i Miyamoto, 2015). Ginsenozyd Rg5 (Rg5) łagodził wywołane izochemicznym uszkodzeniem mięśnia sercowego poprzez hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych i regulowanie braku równowagi dynamiki mitochondriów. Rg5 może poprawić dysfunkcję mitochondriów poprzez regulację wiązania mitochondrialnego HKII i zmniejszenie rekrutacji Drp1 do mitochondriów poprzez aktywację Akt (Yang i in., 2017c). Panax ginseng Polysaccharide (PGP) miał działanie kardioprotekcyjne i chronił funkcję mitochondriów w uszkodzeniu I/R mięśnia sercowego. In vitro PGP zmniejszało uwalnianie mitochondrialnego cytochromu c, utrzymywało MMP i przywracało oddychanie mitochondrialne (Zuo i in., 2018). Doniesiono, że całkowite ginsenozydy (TGS) RG poprawiają metabolizm energetyczny poprzez zwiększenie metabolizmu glukozy i aktywację ekspresji białka związanej z cyklem TCA w niedokrwionym mięśniu sercowym szczura (Wang i in., 2012).

Rhodiola Rosea L. (RR) Wykazano, że Rhodiola Rosea L., roślina dobrze znana w Tybecie, leczy różnorodne schorzenia sercowo-naczyniowe, w tym IHD, arytmię i dusznicę bolesną (Yu i in., 2014; Liu i in. in., 2016). Salidrozyd (SAL) jest głównym składnikiem ekstrahowanym i oczyszczanym z różeńca różanego. Chang i in. (2016) podali, że SAL ma działanie kardioprotekcyjne poprzez regulację metabolizmu energetycznego w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanym okluzją tętnicy wieńcowej. SAL zwiększa zawartość ATP i glikogenu poprzez szlaki sygnałowe AMPK/PGC-1aaxis i AMPK/NFkB (Chang XY i in., 2016).

Ganoderma lucidum (GL)

Ganoderma lucidum (grzyb Reishi), popularnie znana w krajach azjatyckich jako Lingzhi, ma działanie antyoksydacyjne i kardioprotekcyjne. Wyciąg z Ganoderma lucidum złagodził niedokrwienne uszkodzenie mięśnia sercowego poprzez poprawę dysfunkcji mitochondriów u szczurów z indukowanym zawałem mięśnia sercowego. Mechanizm może być powiązany z aktywnością enzymów cyklu TCA oraz kompleksów mitochondrialnych łańcuchów oddechowych, takich jak kompleksy I, II, III i IV (Sudheesh i in., 2013). Polisacharyd Ganoderma atrium (PSG-1) jest uważany za główny składnik bioaktywny Ganoderma Lucidum. Li i in. (2010) podali, że PSG-1 chroniło kardiomiocyty poprzez szlaki mitochondrialne w uszkodzeniu NRVM wywołanym niedotlenieniem/reoksygenacją. PSG-1 zmniejszało uwalnianie cytochromu c z mitochondriów do cytozolu i zwiększało poziom MMP (Li i in., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Jako jeden z leków uzupełniających Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe, przeciwhiperlipidemiczne, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe (Zhang i in., 2018a). Gypenozydy (GP) to główne saponiny Gynostemma pentaphyllum, które wykazują działanie kardioprotekcyjne u szczurów z zawałem mięśnia sercowego. Yu i in. (2016) odkryli, że lekarz rodzinny znacząco zmniejszał rozmiar zawału mięśnia sercowego i chronił funkcję mitochondriów w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym mięśnia sercowego. GP zwiększał poziom ATP, regulował aktywność enzymatyczną mitochondrialnego łańcucha oddechowego i utrzymywał integralność błony mitochondrialnej (Yu i in., 2016).

NATURALNY CISTANCHE TUBULOSA DO LECZENIA CHORÓB SERCA NACZYNIOWEGO PHGS75% ECH 30% ACT 12%