Skuteczność remdesiviru u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 ze schyłkową chorobą nerek Ⅱ

Zbieranie danych

Dane uzyskano z systemu Epic Electronic Medical Record i zapisano w ujednoliconej formie. Dane demograficzne, wyniki badań laboratoryjnych, maksymalne zapotrzebowanie na tlen wLitry na minutę(LPM),długość pobytu(LOS) i stwierdzono choroby współistniejące. Wyniki oceniano według daty zakończenia badania, wypisu ze szpitala lub śmierci; cokolwiek było pierwsze.

CISTANCHE SUPLEMENT DIETY WZMOCNIAJĄCY SEKSUAL GLIKOZYDY FENYLETANOIDOWE 75% ECHINAKOZYD 30% AKTEOZYD 12%

Analiza statystyczna

Aby porównać wskaźniki zużycia tlenu i respiratora, zastosowano uogólnione modelowanie liniowe. Oszacowania dokonano na podstawie maksymalnego prawdopodobieństwa przy użyciu oprogramowania SAS proc genmod[5]. Średnie zużycie tlenu modelowano najpierw jako rozkład normalny z powiązaniem tożsamościowym, a przejście do wentylacji mechanicznej modelowano jako rozkład dwumianowy z powiązaniem logitowym. Do określenia długości pobytu i dyspozycji pacjenta wykorzystano analizę przeżycia, oszacowaną przez SAS proc phreg[6]. Tutaj długość pobytu modeluje się jako stosunek pacjentów, którzy wypisują się do szpitala do pacjentów, którzy nie przeżyją. Pełne dane dotyczące wyników były dostępne zarówno dla przypadków, jak i kontroli, aż do śmierci lub wypisu ze szpitala. Ryzyko pogorszenia stanu zdrowia pacjenta w funkcji czasu jest modelowane przy użyciu współzmiennych. Wyboru modelu dokonano w oparciu o specjalistyczną wiedzę medyczną oraz badanie wizualne poletek rezydualnych.

Doświadczenia pacjentówCovid--19 zapalenie płucjest bardzo zmienna, różnice między pacjentami modelowano jako zależne od stanu zdrowia pacjenta. Dokonano porównań pomiędzy pacjentami chorymi na cukrzycę, ponieważ jest to populacja ryzyka, która jest bardzo podatna na choroby. Dodatkowo, aby zidentyfikować konkretnych pacjentów z ciężkimi schorzeniami, dokonano również porównań w oparciu o dimery d. Wybrano grupowanie pacjentów według szybkości dimerów d, ponieważ wśród respondentów istniały wyraźne grupy. Histogram wykazał rozkład bimodalny, przy czym niektórzy pacjenci mieli bardzo mało d-dimerów, a niektórzy mieli ich wiele (pochylenie=2.64, kurtoza=7.30). Aby to uwzględnić, pacjentów powyżej średniej sklasyfikowano jako „dimer o wysokim d”, a pacjentów poniżej średniej sklasyfikowano jako „dimer o niskim d”. Trójstronną interakcję można następnie modelować jako projekt w stylu ANOVA 2 (remdesivir lub kontrola) × 2 (cukrzyca lub brak cukrzycy) × 2 (wysoki lub niski dimer) z interakcjami. Chociaż dostępne były dane dotyczące kortykosteroidów, obserwacyjny charakter badania wzbudził obawy, że mogą to być szacunki stronnicze, ponieważ leczenie nie było stosowane losowo. Ponieważ pytanie badawcze skupiało się głównie na wynikach klinicznych stosowania remdesiviru, jako zmienne kontrolne wykorzystano jedynie cechy stanu zdrowia pacjentów, zamiast wprowadzać złożoność różnych interakcji leków w małej próbie badawczej.

Przed analizą danych przeprowadzono krótką analizę mocy w celu skalibrowania ograniczeń wielkości próby. Dokonano tego za pomocą oprogramowania G × Power i równań dostarczonych przez Schoenfelda [7]. W przypadku ogólnych modeli regresji (tlen, stosowanie respiratora) oszacowano, że wpływ remdesiwiru musi być duży, aby był znaczący i odpowiada za 28% wariancji (2% uważa się za małe, 13% za średnie i 26% za duże ). Wpływ dodatkowych współzmiennych również musiałby być duży i odpowiadać za dodatkowe 25% wariancji. Analiza przeżycia miała większą moc, była wrażliwa na małą do umiarkowanej wielkość efektu, współczynnik ryzyka 2,32 (konwencja to 1,68 mały, 3,47 średni, 6,71 duży) [8]. Chociaż próba jest mniejsza, niż byłoby to preferowane, pilność tego pytania badawczego przewyższa ryzyko związane z mocą statystyczną.

WYNIKI

W sumie przejrzano 108 wykresów, z których tylko 45 spełniało kryteria włączenia. W sumie 20 pacjentów otrzymywało remdesiwir, a 25 pacjentów należało do grupy kontrolnej. Statystyki wyjściowe przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnej różnicy w długości pobytu pacjentów, którzy otrzymywali remdesiwir (M=13.00 ± 7,35 d) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali remdesiwiru (M {{ {9}},16 ± 8,38 d). Tabela 2 zawiera szacunki parametrów efektu głównego dla głównych pytań badawczych i zmiennych towarzyszących, a Tabela 3 przedstawia szacowane średnie według grup ryzyka dla wszystkich trzech punktów końcowych. W pierwszej kolejności rozważano wykorzystanie tlenu. Główny efekt remdesiwiru był znaczący, a parametr był ujemny, co wskazuje, że u wszystkich pacjentów ci, którzy przyjmowali remdesiwir, zwykle zużywali mniej tlenu (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P.=0.0099). To powiedziawszy, składnik interakcji trójstronnej był istotny (X2 (1)=6.37, P=0.0116), co wskazuje, że średnie różniły się w zależności od warunków ryzyka pacjenta. Porównując remdesivir i grupę kontrolną w ramach grup ryzyka, różnice były istotne jedynie wśród pacjentów, którzy nie mielicukrzyca(patrz tabela 3).

Analizując współzmienne, jedynym istotnym wnioskiem przy alfa=0.05 był seks, w związku z czym kobiety miały średnio mniejsze zapotrzebowanie na tlen (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P.=0.0198). Ponadto wśród starszych pacjentów i pacjentów używających tytoniu zaobserwowano tendencję do większego zużycia tlenu (wiek: beta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; palenie tytoniu: beta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Przewidujemy, że przy większej liczebności próby wyniki te osiągnęłyby próg istotności statystycznej.

PE oznacza estymację parametrów. W przypadku Max O2 jest to średnia różnica między określoną grupą a średnią ogólną. W przypadku wentylacji oznacza to logarytm różnicy szans między określoną grupą a ogólnym prawdopodobieństwem przebywania pod respiratorem. W przypadku czasu do zgonu oznacza to różnicę w ryzyku zgonu w funkcji czasu dla określonej grupy w stosunku do całkowitego ryzyka zgonu z powodu choroby koronawirusowej 2019. Ponieważ wiek określono jako wartość ciągłą, wartości w PE reprezentują zmianę średniej, szans lub ryzyka wzrostu lub spadku wieku o jeden rok.

Następnie rozważono przejście na wentylację mechaniczną. Tak jak poprzednio, stosowanie remdesiwiru wiązało się ze znacznie lepszymi wynikami (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Termin interakcji trójstronnej nie był istotny, co ogólnie zmniejszyło dopasowanie modelu, jednakże interakcje między remdesiwirem a cukrzycą i statusem wysokiego dimeru były istotne (p < 0,0001), co wskazuje na zależności między charakterystyką pacjenta a wynikami zdrowotnymi. Badając prawdopodobieństwo warunkowe konieczności wentylacji mechanicznej, stwierdzono, że remdesiwir jest pomocny u pacjentów, którzy nie chorują na cukrzycę i mają niskie wartości dimeru d (p < 0,0001). Żadna zmienna towarzysząca nie wykazała statystycznie istotnego związku z ryzykiem konieczności stosowania respiratora; płeć żeńska osiągnęła poziom istotności statystycznej bardzo bliski (X2 (1)=3,80, P=0,0511), co wskazuje średnio na mniejsze ryzyko stosowania respiratora (beta=2,94) .

Na koniec zbadano czas do śmiertelności, uzyskując wyniki podobne do poprzednich analiz. Główny efekt remdesiviru był znaczący (X2 (1)=7.41, P=0.0065), co wskazuje, że pacjenci przyjmujący remdesivir mieli przeciętnie lepsze rokowanie (beta {{6} }.03). Trójstronna interakcja nie była istotna (X2 (1)=0.63, P=0.4262), jednak wszystkie dwukierunkowe interakcje były znaczące lub prawie znaczące (dimery d o wysokim współczynniku ponownego dostarczania : X2 (1)=3.56, P=0.0591; cukrzyca ponownego dostarczenia: X2 (1)=4.59, P=0.0322; dimery o wysokim d -cukrzyca: X2 (1)=4.58, P=0.0324) wskazujące ryzyko zależne, biorąc pod uwagę charakterystykę pacjenta. Ponownie, szczególnie u pacjentów, którzy nie chorowali na cukrzycę i mieli niskie dimery d, wykazano, że remdesiwir znacząco zmniejsza ryzyko (P=0,0032, współczynnik ryzyka < 0,01). Żadna zmienna towarzysząca nie wykazała istotnego związku z prognozą-19 zapalenia płuc.

DYSKUSJA

Nasze badanie wykazało tendencję w kierunku mniejszego zapotrzebowania na tlen wgrupa ESRDpacjencina HD, którzy otrzymywali remdesivir w leczeniuCovid--19 zapalenie płuc. Zaobserwowano także tendencję w kierunku mniejszej progresji do wentylacji mechanicznejpacjenci z COVID-19która otrzymywała remdesivir w porównaniu z grupą kontrolną. Zaobserwowano tendencję do lepszego rokowania pod względem śmiertelności u pacjentów otrzymujących remdesiwir w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Jednak ze względu na mniejszą liczebność tendencja ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Leczenie żadnego z pacjentów nie zostało przerwane z powodu hepatotoksyczności. O ile nam wiadomo, wcześniej opublikowano jedynie serie przypadków dotyczące bezpieczeństwa remdesiviru wPacjenci z COVID-19 i schyłkową niewydolnością nerek. 

Remdesiwir jest prolekiem monofosforamidowym analogu nukleozydu i inhibitorem wirusowej polimerazy RNA zależnej od RNA (RDRP). Wewnątrzkomórkowo prolek ulega szybkiemu przekształceniu w GS-704277, a następnie w postać monofosforanu, która ostatecznie przekształca się w aktywną postać trifosforanu. Defosforylacja formy monofosforanowej powoduje powstanie rdzenia nukleozydowego (GS-441524), który staje się głównym metabolitem krążącym w osoczu. Postać trifosforanu działa jak analog trifosforanu adenozyny (ATP) i konkuruje o włączenie przez RDRP, powodując przedwczesne zakończenie łańcucha i hamowanie replikacji wirusa. Pierwotnie opracowany jako lek eksperymentalny na wirusa Ebola, Redeliver ma silne działanie hamujące in vitro przeciwko SARS-CoV1, koronawirusom MERS i SARS-CoV2. Remdesiwir podaje się zwykle dożylnie w dawce 200 mg jednorazowo, a następnie 100 mg na dobę łącznie przez 5-10 d u dorosłych i dzieci o masie ciała większej lub równej 40 kg. T1/2 osocza leku macierzystego wynosi 1-2 godzin, jednak t1/2 GS-441524 wynosi około 20-25 godzin[9,10]. .

Wielkość efektu d Cohena jest tradycyjnie definiowana jako mała=0,2, średnia=0,5 i duża=0,8. Wielkości efektów dla współczynników ryzyka są tradycyjnie definiowane jako małe=0,60 lub 1,68, średnie=0,29 lub 3,47 i duże=0,15 lub 6,71.

Dożylny preparat remdesiwiru zawiera również środek solubilizujący SBECD. Każde 100 mg remdesiviru zawiera 3-6 g SBECD (maksymalna zalecana dawka progowa 250 mg/kg na dzień)[11]. Badania na zwierzętach wykazały, że akumulacja SBECD może powodować toksyczne działanie na wątrobę i nerki jedynie w dawkach 50–100 razy większych niż narażenie obecnych pacjentów podczas 5-do-10-dniowego leczenia remdesiwirem[12,13]. SBECD nie ulega znaczącej reabsorpcji kanalikowej i pozostaje w stanie zjonizowanym po filtracji kłębuszkowej. Tylko mniej niż 10% remdesiwiru jest wydalane przez nerki, a 49% jest wydalane z moczem w postaci GS-441524. W serii przypadków przeprowadzonym przez Davisa i wsp. okres półtrwania remdesiwiru u 66% pacjentów z COVID-19 i schyłkową niewydolnością nerek był dwukrotnie dłuższy niż u zdrowych ochotników. Chociaż pod koniec przerwy między dawkami stężenie remdesiwiru spadało, poziomy GS-441524 były również znacznie wyższe niż wartości referencyjne. Mimo to stężenia GS-441524 po HD były o 45%-49% niższe niż pomiary przed HD[14].

Wyniki naszego studium wykonalności pozwalają na sformułowanie hipotez. Widzimy interesujące tendencje w kierunku mniejszego zapotrzebowania na tlen i zmniejszonego postępu do wentylacji mechanicznej u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy otrzymywali remdesiwir w ramach leczenia COVID-19. Jeżeli remdesiwir jest skutecznym leczeniem, jak przypuszczano, można oczekiwać, że pacjenci otrzymujący to leczenie uzyskaliby lepsze wyniki. Zaobserwowano to w danych, przynajmniej w przypadku pacjentów o niższym ryzyku (tj. nie chorych na cukrzycę, z niskim odsetkiem dimerów). Zapewnia to wczesne wsparcie dla remdesiviru, chociaż większe badania mogłyby wykazać wpływ remdesiviru na wyniki skoncentrowane na pacjencie.

Nasze badanie ma wiele ograniczeń. Po pierwsze, jedynie 68% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymywało deksametazon. Jednakże wszyscy pacjenci w grupie remdesiwiru otrzymywali deksametazon. Dzieje się tak głównie dlatego, że niektórzy pacjenci z grupy kontrolnej zgłosili się przed lipcem 2020 r., kiedy stosowanie deksametazonu nie było uważane za standardowe leczenie. Zamiast deksametazonu stosowano alternatywne metody leczenia, takie jak hydroksychlorochina i osocze rekonwalescencyjne. U tych pacjentów sterydy stosowano wyłącznie we wstrząsie septycznym wymagającym stosowania leków wazopresyjnych. Po drugie, wielkość próby była stosunkowo mała. Moc badania mogła nie być wystarczająca do wykrycia znaczącej różnicy. Ponieważ jednak stanowiliśmy studium wykonalności, nie spodziewaliśmy się, że wyniki będą istotne statystycznie. Wreszcie, jako badanie retrospektywne, projekt badania zawiera nieodłączne błędy, takie jak błędy związane z selekcją i czynniki zakłócające.

WNIOSEK

Stosowanie remdesiviru u pacjentów z COVID-19 i schyłkową niewydolnością nerek wykazało tendencję do mniejszego zapotrzebowania na tlen, wolniejszego przejścia na wentylację mechaniczną i wydłużenia czasu leczenia. Nasze studium wykonalności generuje hipotezy, a wzorce te wymagają dalszej analizy w ramach większych badań. Konieczne są również dalsze badania w celu zbadania skutków klinicznychremdesivir w leczeniu COVID-19pacjenci zCKD w stadium 4 lub 5którzy nie są poddawani hemodializie.

NAJWAŻNIEJSZE ARTYKUŁY

Tło badań Niewiele jest znanych informacji dotyczących skuteczności remdesiviru wpacjentów z COVID-19ze schyłkową niewydolnością nerek podczas dializy.

Motywacja do badań Wraz ze wzrostem stosowania remdesiviru wpacjentów z COVID-19potrzebujemy więcej informacji na temat konkretnych grup pacjentów, którzy mogliby potencjalnie odnieść korzyści ze stosowania tego leku i jego profilu bezpieczeństwa.

Cele badawcze Ocena wyników klinicznych stosowania remdesiviru u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie.

Metody badawcze Przeprowadzono wieloośrodkowe, retrospektywne badanie z udziałem hemodializowanych pacjentów z COVID-19 ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy zostali wypisani ze szpitala w okresie od 1 kwietnia do 31 grudnia 2020 r. Głównymi wynikami były: zapotrzebowanie na tlen, czas do zgonu oraz eskalację opieki wymagającej wentylacji mechanicznej.

BIBLIOGRAFIA

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; Członkowie grupy badawczej ACTT-1. Remdesivir w leczeniu Covida-19 - Raport końcowy.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1

Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Towarzystwo Chorób Zakaźnych Wytyczne Ameryki dotyczące leczenia i postępowania z pacjentami chorymi na COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/CID/CIAA478] 2

Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Aktualne wytyczne WHO dotyczące leków na covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]

3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Ocena akumulacji eteru sulfobutylowego- -cyklodekstryny (SBECD) i farmakokinetyki worykonazolu u pacjentów w stanie krytycznym poddawanych ciągłej terapii nerkozastępczej.Opieka krytyczna2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5

Hilbego JM. Uogólnione modele liniowe.Amerykański statystyk1994; 48: 255-26

5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. Szybka procedura dopasowywania modeli Coxa ze zmiennymi w czasie efektami współzmiennych.Programy metod obliczeniowych Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006] 

6 Schoenfeld DA. Wzór na wielkość próby dla modelu regresji proporcjonalnego hazardu.Biometria1983; 39: 499-503 [PMID:6354290] 

7 Cohen J. Podkład mocy.Psychol Byk1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155] 

8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison Panie Baric RS. Porównawcza skuteczność terapeutyczna remdesiviru i kombinacji lopinawiru, rytonawiru i interferonu beta przeciwko MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]

9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir i chlorochina skutecznie hamują niedawno pojawił się nowy koronawirus (2019-nCoV) in vitro.Rozdzielczość komórki2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0] 

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

POBIERZ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA ZAKAŻENIE NEREK