Antagoniści receptora endoteliny w ochronie nerek w przypadku cukrzycowej choroby nerek i nie tylko? Ⅱ

4|FARMAKOLOGIA ANTAGONISTÓW RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH

W Tabeli 1 wymieniono selektywne ERA receptora ETA i nieselektywne ERA receptora ETA/ETB obecnie dostępne do użytku klinicznego.48-68 Obie klasy ERA różnią się okresem półtrwania i czasem wystąpienia, chociaż dane dotyczące ich biodostępności po podaniu doustnym są ograniczone. Większość jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 i/lub 2C9, z wyjątkiem aprocytentanu (nieselektywnego ERA), który podlega metabolizmowi niezależnemu od CYP. Ogólnie rzecz biorąc, poza selektywnością wobec receptora endoteliny, obie klasy ERA nie różnią się znacząco pod względem farmakokinetyki ani profilu bezpieczeństwa. Dane przedkliniczne również na to wskazująochrona nerekz ERA odbywa się głównie za pośrednictwem hamowania receptora ETA, dlatego w większości RCT zgłaszających wpływ ERA na punkty końcowe dotyczące nerek oceniano inhibitory receptora ETA (Tabela 2).11,12,69,70

RYSUNEK 2 Regulacja homeostazy sodu i wody poprzez działanie ET-1 na przewody zbiorcze. Aktywacja receptora ETB za pośrednictwem ET-1- powoduje natriurezę poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w korowym przewodzie zbiorczym i hamowanie zwrotnego wchłaniania wody w szpikowym przewodzie zbiorczym. Korowy przewód zbiorczy (górny rysunek): Aktywacja receptora ETB za pośrednictwem ET- 1- prowadzi do: (1) hamowania aktywności funkcjonowania nabłonkowego kanału sodowego (ENaC) (szlaki zależne od tlenku azotu i MAPK), (2) promowania endocytozy ENaC. Rdzeń zbiorczy (dolny rysunek): Aktywacja receptora ETB za pośrednictwem ET-1- prowadzi do: (1) hamowania aktywności wazopresyny i (2) hamowania reabsorpcji wody za pośrednictwem akwaporyny-2 (AQP2). Dlatego nieselektywne ERA (szczególnie hamowanie antagonizmu ETB) mogą prowadzić do zatrzymywania sodu i resorpcji wody.31 Stworzono przy użyciu Biorender. kom. AC, cyklaza adenylanowa; 1 piksel, beta 1 piksel; DAG, diacyloglicerol; ENaC, nabłonkowy kanał sodowy; IP3, trifosforan inozytolu; MAPK, kinaza białkowa aktywowana mitogenami; PKA, kinaza białkowa A; PKC, kinaza białkowa C; PLC, fosfolipaza C.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE W LECZENIU CHOROBY NEREK

5|AKTUALNE badania RCTS ANTAGONISTÓW RECEPTORA ENDOTELINOWEGO SPRAWOZDANIA NA TEMAT WYNIKÓW NEREK

Dokonaliśmy przeglądu wszystkich badań RCT trwających co najmniej 12 tygodni, podających raporty dotyczące wpływu ERA na punkty końcowe dotyczące nerek, takie jak podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy lubniewydolność nereklub zastępcze punkty końcowe, takie jak zmiany wfunkcja nerkilub albuminurię. Do badania uwzględniliśmy cztery badania dotyczące DKD, dwa badania dotyczące chorób układu krążenia i jedno badanie dotyczące opornego nadciśnienia tętniczego, w którym porównywano ERA z placebo.11,12,69–73 Do badania włączono łącznie 7606 uczestników (73% z DKD). Mediana wieku wyniosła 61,8 lat, a mediana czasu obserwacji 16 tygodni (przedział międzykwartylowy 38). (Tabela 2). Badanie Reducing Residual Albuminuria in Objectes With Diabetes and Nephropatia With Atrasentan (RADAR) było wieloośrodkowym badaniem RCT z podwójnie ślepą próbą oceniającym wpływ selektywnego inhibitora receptora ETA, atrasentanu, na albuminurię przez 12 tygodni u 211 uczestników z przewlekłą chorobą nerek spowodowaną T2DM, eGFR między 30–75 ml/min/1,73 m2 i stosunkiem albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) wynoszącym 300–3500 mg/g pomimo blokady RAAS.69 Avosentan wpływa na czas do podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowe stadium choroby nerek lub śmierć w W badaniu pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową (ASCEND) oceniano selektywny inhibitor receptora ETA, awosentan, na złożony wynik: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy,niewydolność nereklub śmierć u 1402 uczestników z przewlekłą chorobą nerek spowodowaną T2DM, stężeniem kreatyniny w surowicy 106–265 μmol/l i UACR większym lub równym 309 mg/g pomimo blokady RAAS.12 W badaniu SONAR, po 6-tygodniowym wzbogacaniu okres, w którym wszystkich 5117 uczestników z przewlekłą chorobą nerek spowodowaną T2DM, eGFR w zakresie 25–75 ml/min/1,73 m2, UACR 300–5000 mg/g pomimo blokady RAAS, otrzymało atrasentan, 2648 osób, które odpowiedziały na leczenie (zdefiniowane jako redukcja większa lub równa 30% w UACR brak istotnego zatrzymania płynów i wzrost stężenia kreatyniny w surowicy mniejszy niż lub równy 44 μmol/l i mniejszy lub równy 20% od wartości wyjściowych), a 1020 osób, które nie odpowiedziały, losowo przydzielono do grupy otrzymującej atrasentan lub placebo.11 Antagonista endoteliny z W badaniu Bosentan and Lowering of Events (ENABLE) oceniano nieselektywny inhibitor receptora ETA/ETB, bozentan, u 1613 pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy, z niewydolnością serca klasy III i IV według New York Heart Association ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.70 Reriani i wsp.71 oceniali wpływ atrasentanu lub placebo na przepływ krwi w tętnicy wieńcowej u 47 uczestników z chorobą wieńcową w ciągu 6 miesięcy. Weber i wsp.72 badali wpływ selektywnego inhibitora receptora ETA, atrasentanu, na ciśnienie krwi u 379 uczestników z opornym nadciśnieniem tętniczym przez 14 tygodni. Wreszcie Wenzel i wsp.73 opisali wpływ awosentanu na albuminurię w ciągu 12 tygodni u 286 uczestników z nefropatią cukrzycową,zachowana funkcja nereki makroalbuminurię pomimo blokady RAAS.

6|DOWODY OCHRONY NEREK PRZEZ ANTAGONISTÓW RECEPTORA ENDOTELINY

6.1|Wpływ ERA na albuminurię

Selektywne ERA wykorzystujące atrasentan lub awosentan w badaniach RADAR, ASCEND, SONAR, Weber i in. oraz Wenzel i in. badania znacząco zmniejszyły albuminurię o 34–58% w porównaniu z placebo w okresie od 12 tygodni do 2,2 roku (ryc. 3).11,12,69,72,73

6.2|Wpływ ERA na czynność nerek (eGFR lub klirens kreatyniny)

W RADARZE Weber i in. i Wenzel i wsp. wykazali, że selektywne ERA (atrasentan, atrasentan i awosentan) nie wykazały ogólnego ostrego wpływu na eGFR lub klirens kreatyniny w ciągu 12–14 tygodni w porównaniu z placebo.69,72,73 W badaniu ASCEND wartość eGFR spadała znacznie szybciej w przypadku unikania sentanu 50 mg na dobę w porównaniu z placebo przez 6 miesięcy (4,1 w porównaniu z 2,5 ml/min/1,73 m2), chociaż nie było różnicy pomiędzy awosentanem w dawce 25 mg na dobę a placebo.12 Dla porównania Reriani i wsp.71 nie odnotowali żadnej różnicy wklirens kreatyninypomiędzy atrasentanem w dawce 10 mg na dobę a placebo przez 6 miesięcy.

Natomiast badanie SONAR wykazało długoterminową korzyść w postaci znacznego spowolnienia tempa spadku eGFR w porównaniu z placebo w ciągu 2,2 roku (2,4 w porównaniu z 3,1 ml/min/1,73 m2 rocznie).11 Populacje pacjentów były podobne zarówno w badaniu RADAR, jak i w badaniu SONAR. pod względem wieku, nasilenia albuminurii, ciśnienia krwi i kontroli glikemii, chociaż wyjściowa wartość eGFR była niższa w badaniu SONAR w porównaniu z RADAR (43,8 w porównaniu z 49,3 ml/min/1,73 m2). Z kolei uczestnicy badania ASCEND mieli niższy wyjściowy eGFR (33,1 ml/min/1,73 m2) i wyższą albuminurię (mediana 1425–1531 mg/g w porównaniu z 671–878 mg/g), podczas gdy uczestnicy badań Reriani i wsp. , Weber i in. oraz Wenzel i in. miał wyższą wartość bazowąfunkcja nerki(eGFR 76–81 ml/min/1,73 m2 i klirens kreatyniny 58–84 ml/min).

6.3|Wpływ ERA na ciśnienie krwi

W badaniu RADAR atrasentan znacząco obniżał zarówno 24-h ambulatoryjne skurczowe ciśnienie krwi (4,5 do 5,4 mmHg od wartości wyjściowych), jak i rozkurczowe ciśnienie krwi (4,2 do 4,6 mmHg od wartości wyjściowych) w sposób zależny od dawki w ciągu 12 tygodni.69 W badaniu SONAR atrasentan wykazywał mniejsze, ale znaczące długoterminowe obniżenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo (średnia różnica między grupami 1,6 mmHg).11 W badaniu ASCEND awosentan obniżył również skurczowe ciśnienie krwi (4,3 do 6,1 mmHg) i rozkurczowe ciśnienie krwi (3,6 do 4,4 mmHg), chociaż działanie to nie było zależne od dawki.12 Przeciwnadciśnieniowe działanie atrasentanu wydaje się być silniejsze, zmniejszając 24-h ambulatoryjne skurczowe ciśnienie krwi (17 do 18 mmHg od wartości wyjściowych) i rozkurczowe ciśnienie krwi (10 do 11 mmHg od wartości wyjściowych) przez 14 tygodni, chociaż różnice te mogą odzwierciedlać wyższe wyjściowe ciśnienie krwi i brak PChN w populacji objętej badaniem Webera i wsp.72 W badaniu ENABLE bozentan obniżał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi o 1–2 mmHg w porównaniu z placebo przez 78 tygodni.70

6,4|Wpływ ERA na punkty końcowe dotyczące nerek (definiowane jako złożenie podwojenia stężenia kreatyniny lub 50% spadku eGFR,niewydolność nerekwymagający dializy lub przeszczepu albo śmierć z powodu choroby nerek)

W badaniach RCT stwierdzono stały korzystny wpływ ERA na złożone punkty końcowe dotyczące nerek. Punkty końcowe dotyczące nerek oceniano w badaniach SONAR, ASCEND i ENABLE. Badanie SONAR było jedynym badaniem umożliwiającym ocenę wpływu ERA na punkty końcowe dotyczące nerek na poziomie pacjenta. Pomimo niższego niż oczekiwano wskaźnika zdarzeń klinicznych, badanie SONAR wykazało 35% zmniejszenie ryzyka złożonego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lubschyłkowa choroba nerekz atrasentanem w porównaniu z placebo przez 2,2 roku, co nie różniło się od odpowiedzi na leczenie (współczynnik ryzyka [HR] 0,65, 95% przedział ufności [CI] 0,49–0 0,88) i grupa nieodpowiadająca na leczenie (HR 0}},75, 95% CI 0,55–1,03).11 W ENABLE,niewydolność nerekuwzględnionych w raportach dotyczących poważnych zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 7% grupy bozentanu i 9% grupy placebo.70 Ogólnie rzecz biorąc, ERA wykazują stałą redukcję złożonego współczynnika podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lubniewydolność nereko 24% (ryc. 4) przy podobnych efektach leczenia we wszystkich trzech badaniach. Jednakże jakość tych dowodów jest ograniczona ze względu na niedostatek badań i niejednorodność raportowanych wyników.

7|CZY ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINY SĄ BEZPIECZNI?

Badanie ASCEND zostało zakończone przedwcześnie ze względu na zwiększoną liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania awosentanu, wynikającą głównie ze zwiększonej niewydolności serca u 4–6% uczestników, co wiązało się z porzuceniem badania o 20% w grupie awosentanu.12 Pomimo wzbogacenia okresie, wykluczenie uczestników z niewydolnością serca i liberalne stosowanie leków moczopędnych w badaniu SONAR, atrasentan w porównaniu z placebo nadal wiązał się ze zwiększonym ryzykiem zatrzymania płynów (38% w porównaniu z 33%), anemią (18% w porównaniu z 11% ) oraz tendencję w kierunku zwiększonej niewydolności serca, która nie osiągnęła istotności statystycznej (6% vs. 4%). Mechanizm niedokrwistości jest niejasny, ale uważa się, że jest to hemodylucja wtórna do zatrzymania płynów.74 W grupie atrasentanu 10% osób, które odpowiedziały na leczenie i 14% osób, które nie odpowiedziały na leczenie, przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, chociaż nie różniło się to w porównaniu z grupą placebo. 11 Podobnie w badaniu RADAR u 42% pacjentów przyjmujących atrasentan w dużych dawkach zgłoszono pojawienie się lub nasilenie obrzęków obwodowych, chociaż nie różniło się to od placebo.69

Co ciekawe, do badania ENABLE włączono wyłącznie uczestników z niewydolnością serca III lub IV klasy NYHA ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i nie stwierdzono różnicy między bozentanem a placebo w przypadku hospitalizacji z powodu niewydolności serca (38% w porównaniu z 39%), chociaż występowało zwiększone ryzyko obrzęków obwodowych (10 % vs. 8%) i niedokrwistość (10% vs. 5%).70 Ani badanie SONAR, ani ENABLE nie wykazały żadnej różnicy pomiędzy ERA a placebo pod względem złożonego wyniku obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar niezakończony zgonem, hospitalizację z powodu niewydolność serca lub śmierć z jakiejkolwiek przyczyny.

Trudno jest porównać względne bezpieczeństwo selektywnych ERA (atrasentan, atrasentan i awosentan) i nieselektywnych ERA (bozentan) w przewlekłej chorobie nerek ze względu na różnice w populacjach objętych badaniem ENABLE w porównaniu z innymi badaniami oceniającymi wpływ selektywnych ERA na nerki punkty końcowe (Tabela 2). Jeśli chodzi o względną specyficzność selektywnych inhibitorów receptora ETA, awosentan wiązał się z większym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu ASCEND w porównaniu z atrasentanem (bardziej selektywnym inhibitorem receptora ETA niż awosentan) w badaniu SONAR (HR 2,76, 95% CI 1.{{ 6}},54 w porównaniu z HR 1,33, 95% CI 0.85- 2.07).11,81 Różnicę w ryzyku niewydolności serca można prawdopodobnie przypisać różnej selektywności ETA obu leków ( awosentan jest mniej selektywny niż atrasentan), dużą dawkę awosentanu zastosowaną w badaniu ASCEND w porównaniu ze znacznie niższą dawką atrasentanu oraz środki ostrożności uwzględnione w projekcie badania SONAR, w tym staranny dobór pacjentów. Wniosek z badań ASCEND i SONAR jest taki, że ryzyko zatrzymania płynów i niewydolności serca można znacznie zmniejszyć, chociaż potrzebne są dodatkowe badania w celu zidentyfikowania pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyść przy jednoczesnej minimalizacji szkód.

8|Antagoniści receptora Endoteliny w leczeniu przewlekłej choroby nerek niebędącej cukrzycą?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >zmniejszenie białkomoczu o 40% w porównaniu z wartością wyjściową) ze spartanem w porównaniu z irbesartanem w ciągu 8 tygodni (28% w porównaniu z 9%).75 Jest to obecnie poddawane dalszej ocenie w badaniu fazy 3 DUPLEX (NCT03493685), które oceni wpływ spartanu w porównaniu z irbesartan na spadek eGFR w 108. tygodniu u uczestników z pierwotnym FSGS. W niedawnym komunikacie prasowym podano, że badanie DUPLEX spełniło wymogi analizy okresowej określonej w protokole, wykazując statystycznie istotny wyższy FPRE spartanu w porównaniu z aktywną grupą kontrolną po 36 tygodniach (42% w porównaniu z 26%, p=0,0094). 76 W równoległym, trwającym badaniu III fazy, PROTECT (NCT03762850) zbadane zostanie bezpieczeństwo i skuteczność 400 mg spartanu w porównaniu z 300 mg irbesartanu u 404 dorosłych z potwierdzoną biopsją nefropatią IgA z utrzymującym się białkowym moczem pomimo 3 miesięcy hamowania RAAS. Określona w protokole analiza okresowa obejmująca 280 uczestników PROTECT wykazała trzykrotne zmniejszenie białkomoczu w porównaniu z wartością wyjściową po 36 tygodniach leczenia w porównaniu z irbesartanem (p < 0,0001).77 W obu badaniach wykazano, że spartan jest ogólnie dobrze tolerowany i zgodny z obserwowanymi dotychczasowy profil bezpieczeństwa. Rekrutacja do obu badań DUPLEX i PROTECT zakończyła się i jest w toku, a ostateczne wyniki badania spodziewane są w 2023 r. FDA przyjęła i wyraziła zgodę na przyspieszone zatwierdzenie spartanu w leczeniu nefropatii IgA.78

Trwa inne badanie fazy 3 Atrasentan u pacjentów z nefropatią IgA (ALIGN) (NCT04573478), w którym ocenia się wpływ atrasentanu w porównaniu z placebo u osób otrzymujących maksymalnie tolerowane hamowanie RAAS na zmiany UP/C i eGFR w uczestnicy z nefropatią IgA i utrzymującym się białkomoczem w dawce większej lub równej 1 g/dzień. Rozszerzone wskazania do stosowania ERA zbadano w innym, otwartym badaniu koszykowym II fazy, w którym stosowano atrasentan u pacjentów z białkomoczowymi chorobami kłębuszkowymi (AFFINITY) (NCT04573920). W każdej grupie znajdują się cztery kohorty pacjentów (n=20 w każdej grupie), a mianowicie (1) nefropatia IgA ze stosunkiem UP/C pomiędzy 0,5 a 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) zespół Alporta oraz (4) DKD oprócz leczenia podstawowego inhibitorem RAAS i inhibitorem SGLT2. Wstępnie określona w protokole analiza okresowa kohorty IgAN w badaniu AFFINITY przedstawiła wyjściową charakterystykę tej kohorty na posiedzeniu Europejskiego Towarzystwa Nefrologicznego w 2022 r. Po 12 i 24-tygodniach leczenia atrasentanem stwierdzono średnią 24-h redukcja białka w moczu w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą odpowiednio 50% i 59%, bez znaczącego przyrostu masy ciała lub ostrej zmiany eGFR.79 Wreszcie, aprocitentan, aktywny doustnie, podawany codziennie, nieselektywny ERA, ma fazę ciągłą 3 randomizowane badanie kliniczne (PRECISION) oceniające jego skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym otrzymujących wiele leków przeciwnadciśnieniowych (NCT03541174). W niedawnym komunikacie prasowym podano, że w badaniu PRECISION osiągnięto główny punkt końcowy, jakim było obniżenie skurczowego ciśnienia krwi po 4 tygodniach, zarówno w grupie otrzymującej aprocitentan w dawce 12,5 mg (p < 0,005), jak i w grupie 25 mg (p < 0,005) w porównaniu z placebo i jego wynik był dobry. tolerowane.80

9|DYSKUSJA

Aktywację układu endoteliny poprzez receptory ETA i ETB powiązano z patogenezą i postępem PChN, niezależnie od jej pierwotnej etiologii. ERA, zwłaszcza selektywny antagonizm wobec ETA, są dostępnymi doustnie i obiecującymi środkami terapeutycznymi, które badano zarówno w leczeniu przewlekłej choroby nerek, jak i u osób niecukrzycowych. Zbiorcza analiza zawarta w tym przeglądzie, pochodząca z opublikowanych badań RCT ERA składających sprawozdania na temat:wyniki nerekwykazał konsekwentną redukcję złożonych punktów końcowych dotyczących nerek (podwojenie stężenia kreatyniny lub 50% spadek eGFR,niewydolność nerekwymagające dializy lub przeszczepu albo śmierć z powoduchoroba nerek), ze stałym wpływem na redukcję albuminurii. Kilka trwających badań klinicznych na dużą skalę określi długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo ERA w nefropatii FSGS i IgA.

Pomimo tychdziałanie ochronne na nerkiprzyszłe zastosowanie kliniczne ERA będzie zależeć od ich bezpieczeństwa, w szczególności od ryzyka zatrzymania płynów i niewydolności serca. Badanie SONAR wykazało, że dokładna identyfikacja pacjentów przy zastosowaniu schematu wzbogacania może zminimalizować, ale nie całkowicie, ryzyko zatrzymania płynów. Chociaż częstość występowania niewydolności serca nie była istotna statystycznie, była ona liczbowo większa w grupie atrasentanu w porównaniu z placebo (5,5% vs. 3,9%).

Obecne strategie zapobiegania zatrzymywaniu płynów obejmują rozsądne stosowanie leków moczopędnych, które obniżyło masę ciała u uczestników otrzymujących awosentan w badaniu ASCEND81, oraz staranny dobór pacjentów z niskim ryzykiem niewydolności serca. Do badania SONAR wybrano uczestników o stosunkowo niskim ryzyku niewydolności serca11, a kolejne badania ERA skupiały się na populacjach osób bez cukrzycy z przewlekłą chorobą nerek, takich jak FSGS i nefropatia IgA, które są zazwyczaj młodsze, mają mniej chorób współistniejących i dlatego mają mniejsze ryzyko wystąpienia niewydolność serca.76-78 Inną strategią byłoby dodanie inhibitora SGLT2, o którym wiadomo, że ma łagodne działanie moczopędne. Analizy post hoc przeprowadzone przez badanie SONAR sugerują, że uczestnicy, którzy otrzymywali skojarzony atrasentan i inhibitor SGLT2, odnotowali mniejszy przyrost masy ciała i większy procent redukcji albuminurii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sam atrasentan podczas 6-tygodniowego okresu wzbogacania, co sugeruje potencjalną rolę tej terapii skojarzonej .82 Z niecierpliwością czekamy na wyniki badania fazy 2 Zibotentan and Dapagliflozin for the Treatment of CKD (ZENITH-CKD) (NCT04724837), oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii ERA i inhibitora SGLT2 w leczeniu przewlekłej choroby nerek bez cukrzycy.

Z drugiej strony, według doniesień sparsentan (badanie PROTECT i DUPLEX) i atrasentan (AFFINITY) są dobrze tolerowane przez pacjentów z nefropatią FSGS i IgA. W przeciwieństwie do populacji chorych na cukrzycę, osoby z IgAN i FSGS są prawdopodobnie młodsze i charakteryzują się niższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Mimo to, po zakończeniu i opublikowaniu tych badań w najbliższej przyszłości można spodziewać się bardziej szczegółowych danych na temat zatrzymywania płynów i przyrostu masy ciała. W badaniu nadciśnienia u uczestników z prawidłowym lub prawie normalnymfunkcja nerkiczęstość występowania obrzęków obwodowych wydaje się być mniejsza w przypadku nieselektywnego antagonisty ETA/ETB, aprocitentanu (1,2%).63,83 Dlatego w wybranych populacjach leczonych ERA przydatne może być ścisłe monitorowanie i rozsądne stosowanie leków moczopędnych.32 być potencjalnym efektem synergistycznym łączenia ERA z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, szczególnie w przypadku nieselektywnych antagonistów ETA/ETB, ponieważ leki moczopędne oszczędzające potas, takie jak amiloryd, hamują nabłonkowy kanał sodowy w kanalikach zbiorczych, który jest odpowiedzialny za zatrzymywanie płynów aktywowane przez antagonizm ETB. Wymaga to jednak dalszych solidnych testów w RCT o odpowiedniej mocy.

Powinniśmy zdawać sobie sprawę z ograniczeń danych dotochrona nerek, które interpretujemy ostrożnie, ponieważ większość badań jest krótkotrwała, a mediana czasu trwania wynosi 16 tygodni. Chociaż wpływ na albuminurię jest spójny we wszystkich badaniach, wpływ na eGFR nie jest spójny we wszystkich siedmiu badaniach. Jedynie badania SONAR i ENABLE dostarczają długoterminowych danych na temat punktów końcowych dotyczących nerek, a dane dotyczące niewydolności nerek w badaniu ENABLE pochodzą ze zgłoszeń poważnych zdarzeń niepożądanych. Badania DUPLEX, PROTECT i ALIGN dostarczą kluczowych, długoterminowych danych na temat zmniejszenia białkomoczu i spadku eGFR, aby lepiej określićochronne działanie ERA na nerki

Ogólnie rzecz biorąc, jest to ekscytujący okres w odkrywaniu nowych strategii terapeutycznych w opóźnianiu postępującej PChN. Istnieją mocne dane kliniczne wykazujące działanie przeciwalbuminuriczne i obiecującedługoterminowo chroni nerkiefekty ERA, szczególnie selektywnych ERA po dodaniu do standardowej opieki, co czyni ją atrakcyjną metodą leczenia zarówno dlaCKD z cukrzycą i bez cukrzycy.

BIBLIOGRAFIA

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R i in. Przewlekła choroba nerek jest kluczowym czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu Covid-19-19: wezwanie do działania wydane przez ERA EDTA.Przeszczep Nephrol Dial. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS i in. Globalne, regionalne i krajowe obciążenie przewlekłą chorobą nerek, 1990-2017: systematyczna analiza na potrzeby badania globalnego obciążenia chorobami z 2017 r.Lancet. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H., Naghavi M., Allen C. i in. Globalna, regionalna i krajowa średnia długość życia, śmiertelność ze wszystkich przyczyn i śmiertelność z powodu określonej przyczyny dla 249 przyczyn zgonów, 1980–2015: systematyczna analiza na potrzeby badania globalnego obciążenia chorobami 2015.Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR i in. Renoprotekcyjne działanie antagonisty receptora angiotensyny irbesartanu u pacjentów z nefropatią spowodowaną cukrzycą typu 2.N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D i in. Wpływ losartanu na wyniki leczenia nerek i układu krążenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią.N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T i in. Wpływ obniżania ciśnienia krwi i klasy leków przeciwnadciśnieniowych na progresję nadciśnieniowej choroby nerek: wyniki badania AASK.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B i in. Kanagliflozyna i skutki nerek w cukrzycy typu 2 i nefropatii.N Engl J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R i in. Dapagliflozyna u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop