Epigalokatechina-3-Galusan (EGCG): nowe perspektywy terapeutyczne w zakresie neuroprotekcji, starzenia się i zapalenia układu nerwowego we współczesnym wieku, część 2

W świetle tych faktów strategie terapeutyczne obejmują głównie leczenie objawowe niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), które zmniejszają ryzyko choroby Alzheimera i opóźniają jej postęp, ale tylko w prospektywnych badaniach obserwacyjnych poprzez hamowanie cyklooksygenazy 2 (COX-2). lub receptor prostaglandyny E2, aktywujący fagocytozę przez mikroglej, wyzwalający receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów gamma (PPAR-) i selektywny spadek A 42 [19].

W ostatnich latach ludzie coraz większą wagę przywiązują do ochrony swojej pamięci. Wiele osób uważa, że ​​długotrwałe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może uszkodzić pamięć. Istniejące badania sugerują jednak, że obawy te mogą być nieuzasadnione.

NLPZ to klasa leków powszechnie stosowanych w celu łagodzenia bólu, gorączki i stanów zapalnych, takich jak aspiryna, ibuprofen i naproksen. Działają poprzez blokowanie enzymu w organizmie, co z kolei zmniejsza reakcję zapalną. Niektóre wczesne badania sugerowały, że leki te mogą mieć pewien negatywny wpływ na pamięć, ale istniejące, randomizowane, kontrolowane badania na dużą skalę nie wykazały takiego efektu.

W międzynarodowym badaniu naukowcy zbadali związek między doustnymi NLPZ a ryzykiem zaburzeń poznawczych. Przebadano 2721 osób w wieku od 65 do 96 lat, które przez pięć kolejnych lat poddawały się testom zdolności poznawczych. Wyniki wykazały, że doustne NLPZ, zwłaszcza leki przeciwbólowe, wiązały się z niższym ryzykiem poznawczym. Natomiast gdy badacze osobno analizowali inhibitory uczenia się i inne leki przeciwbólowe, nie znaleźli żadnych znaczących korelacji.

Naukowcy zwrócili uwagę, że ze względu na terapeutyczne działanie NLPZ długotrwałe stosowanie tych leków może zmniejszyć ryzyko wystąpienia u pacjentów przewlekłych chorób zapalnych. Zapalenie wiąże się ze zmniejszoną funkcją mózgu, dlatego NLPZ mogą pomóc chronić pamięć poprzez zmniejszenie stanu zapalnego. Co więcej, w tym badaniu naukowcy nie znaleźli związku między NLPZ a ryzykiem choroby Alzheimera lub innych demencji.

Ogólnie rzecz biorąc, badania naukowe nie potwierdziły w pełni negatywnego związku między NLPZ a pamięcią. Jeśli zażywasz długoterminowo doustne NLPZ w celu złagodzenia dyskomfortu fizycznego, nie musisz się martwić niekorzystnym wpływem na swoją pamięć. Jednak nadal zalecamy skontaktowanie się z lekarzem i przestrzeganie jego zaleceń podczas stosowania tego typu leków. Jeśli chodzi o ochronę naszej pamięci, równie ważne jest prowadzenie zdrowego trybu życia i wyrobienie pozytywnych nawyków, takich jak codzienne wykonywanie odpowiednich ćwiczeń, rozsądna dieta i aktywność społeczna, poprawa samoświadomości i zdobywanie nowych umiejętności itp. Wspólnie chrońmy i rozwijajmy nasze zdolności zapamiętywania. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) leki z grupy inhibitorów acetylocholinoesterazy (AChEI) (rywastygmina idonepezil) oraz antagonistów receptora NMDA (memantyna) są stosowane w celu złagodzenia, odpowiednio, rozpadu/ekscytotoksyczności cholinergicznej i glutaminergicznej, prowadzących do przerwania synaptycznego spowodowanego patologią AD. 32–34]. Obecne terapie to środki modyfikujące przebieg choroby, skupiające się głównie na propagacji A, ale nie udało się ich przeprowadzić w badaniach klinicznych [35].

Inne ukierunkowane strategie to sirtuiny (SIRT), które ostatnio powiązano z chorobami związanymi z wiekiem, oraz kaspazy, które biorą udział w apoptozie i autofagii [36]. Ostatnio więcej badań skupiło się na zapobieganiu czynnikom ryzyka i chorobom współistniejącym, w szczególności diecie i otyłości [37], naczyniowo-mózgowym (mózgowy układ renina-angiotensyna (RAS) [38]) i rozregulowaniu energii [39].

2.3. Agregacja białek w AD: rola amyloidu beta (A)

Szeroko zakrojone badania powiązały APP z patogenezą AD [40]. Adhezja do APP zachodzi na dwa unikalne sposoby: -sekretaza, enzym proteolityczny, który uruchamia szlak nieamyloidogenny, który prowadzi do połączenia APP w regionie A, w wyniku czego powstaje pokolenie A. Przyleganie APP przez sekretazę generuje wydzielaną APP (sAPP) i pozostały fragment C-końcowy (-CTF).

Druga droga obejmuje katalizowane przez BACE przyłączenie APP, promujące tworzenie A i szlak amyloidogenny. W wyniku rozszczepienia BACE powstaje -wydzielany APP (sAPP) i c-końcowy fragment -CTF APP. C-końcowe pozostałości (i CTF) są substratami dla -sekretazy, uniwersalnej multimerycznej proteazy. Wiązanie -CTF z -sekretazą daje skrócony peptyd nieamyloidogenny (p3).

Jednakże przyleganie -CTF sprzyja propagacji A. A jest dowodem na istnienie głównej pozostałości białkowej płytek amyloidowych w mózgu chorych na AD [41]. Wewnątrzkomórkowa domena APP (AICD) powstaje zarówno na szlaku amyloidogennym, jak i nonamyloidogennym poprzez połączenie -sekretazy. Większość pozostałości beta-amyloidu ma długość A 40; jednakże wydłużony wariant A 42 jest najbardziej patogenny.

Możliwy wniosek jest taki, że ciągłe składanie oligomerów A powoduje uszkodzenie synaptyczne, którego kulminacją jest neurodegeneracja [3]. Najnowsze badania wykazały, że A może aktywować mikroglej i sprzyjać przewlekłemu stanowi zapalnemu, czego skutkiem jest nieuregulowane uwalnianie cytokin prozapalnych, co prowadzi do neurodegeneracji [42,43].

Alasmari i in. [40] wykazali, że cytokiny prozapalne mogą pośredniczyć w neurotoksyczności A poprzez homeostazę/metabolizm białka APP. A powiązano również z powodowaniem dyshomeostazy żelaza, stymulując stres oksydacyjny w mikrogleju, prowadząc do neurodegeneracji [44,45].

2.4. Białko Tau: splątki neurofibrylarne i agregacja w AD

Tau jest spokrewnione z rodziną białek związanych z mikrotubulami (MAP), które znajdują się głównie w neuronach, wspierają mikrotubule i pomagają w prawidłowym transporcie komórkowym i rusztowaniach cytoszkieletu komórek. Białko Tau przyczynia się do powstawania splątków neurofibrylarnych na skutek upośledzonej fosforylacji oksydacyjnej lub funkcji apoptotycznej [46].

Tau staje się patologiczne na skutek hiperfosforylacji, która zachodzi pod wpływem niestabilnych kinaz i fosfataz działających na białko tau [47]. Fosforylację tau powiązano z receptorem N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR) w lokalizacjach postsynaptycznych, co może być związane z niestabilnością synaptyczną występującą w PD [48].

Mechanizm agregacji włókien zachodzącej w tau jest wciąż badany. Jako jeden z mechanizmów postulowano proces fibrylogenezy (proces podobny do fibrylogenezy A).

Po pierwsze, dimeryzacja białek zachodzi poprzez ułożenie mostków dwusiarczkowych lub wiązań jonowych; następnie następuje faza zarodkowania, podczas której dimery samoorganizują się, tworząc oligomery; wreszcie następuje faza wydłużania, w której oligomery gęstnieją.

Stwierdzono, że autosomalne dominujące mutacje Tau w białku związanym z mikrotubulami (MAPT), genie kodującym tau, powodują otępienie czołowo-skroniowe z parkinsonizmem (mutacja FTPD-17) [49].

3. Rola zapalenia

Obecne badania wykazały, że zapalenie układu nerwowego jest głównym czynnikiem w genezie neurodegeneracji. Wrodzona odpowiedź immunologiczna na infekcję wirusową lub urazowe uszkodzenie mózgu indukuje aktywację komórek glejowych, tj. mikrogleju i astrocytów, niezbędnych dla homeostazy immunoregulacyjnej ośrodkowego układu nerwowego (OUN) [50].

Regulacja ta zachodzi w szeregu procesów zachodzących wspólnie między mikroglejem i astrocytami, prowadząc do neurodegeneracji w różnych odstępach molekularnych, obejmujących pośrednictwo w śmierci komórki, remodelowanie synaptyczne, a także regulację sygnalizacji immunologicznej, tj. (a) apoptozę, (b) nekroptozę, ( c) autofagia, (d) zwyrodnienie wsteczne, (e) zwyrodnienie Wallera, (f) demielinizacja i (g) astrogliopatia [51].

Układ dopełniacza służy jako kluczowa ścieżka regulacji wzajemnego oddziaływania ostrego i przewlekłego zapalenia układu nerwowego w mikrośrodowisku OUN i jest powiązana ze zrozumieniem immunoregulacji OUN [52–54].

Zapalenie układu nerwowego jest zwykle korzystne dla właściwej kontroli zewnętrznych czynników stresogennych. Mimo to może stać się szkodliwy, gdy odpowiedź immunologiczna jest przedłużona (lub przewlekła) z powodu starzenia się immunologicznego, co prowadzi do rozregulowania sygnalizacji immunologicznej, której kulminacją jest patogeneza neurodegeneracyjna [55,56].

De Oliveira i in. [57] omawiają zaburzenie homeostazy naturalnej energii (mitochondrialnej) przez wzorce molekularne związane z uszkodzeniami mitochondriów (mDAMP), które mogą prowadzić do kaskady zapalnej odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem receptorów (receptory podobne do NOD (NLR) i TLR). Dalsze badania skupiają się na związku pomiędzy przewlekłym stanem zapalnym a chorobą Alzheimera.

3.1. Mikroglej i wyniszczające skutki spowodowane starzeniem się

Mikroglej to wyspecjalizowane makrofagi OUN. Mikroglej pełni funkcję nadzoru mikrośrodowiska OUN poprzez sześć działów: (1) proliferacja, (2) transformacja morfologiczna, (3) ruchliwość i migracja, (4) komunikacja międzykomórkowa, (5) fagocytoza i (6) proteostaza. Mikroglej różni się od innych komórek glejowych, takich jak astrocyty, pochodzeniem krwiotwórczym i główną odpowiedzią na infekcję i uszkodzenie patogenem [58].

Mikroglej zawiera wiele markerów związanych z makrofagami, tj. CD11b i CD14. Komórki te są aktywowane albo przez klasyczny, albo alternatywny układ dopełniacza; klasycznie, mikroglej zostaje aktywowany w wyniku inwazji patogenu i inicjuje główny kompleks zgodności tkankowej II (MHC-II), który rekrutuje limfocyty T i inne mediatory prozapalne.

Zawierają także wiele receptorów pełniących funkcję nadzoru, takich jak receptory rozpoznające wzorce (receptory Tolllike (TLR)), receptory genu I-podobne indukowane kwasem retinowym (receptory podobne do RIG-1) i domena oligomeryzacji wiążącej nukleotydy receptory podobne (receptory podobne do NOD).

Receptory rozpoznawania białek (PPR) wykrywają wzorce molekularne rozpoznawania patogenów (PAMP), podczas gdy TLR wykrywają wzorce molekularne związane z uszkodzeniami (dAMP) [59,60]. W AD wydaje się, że postęp powoduje, że komórki mikrogleju są mniej wydajne w degradowaniu tych gęstych agregatów [61] .

Mikroglej zawiera także wiele innych receptorów, takich jak kanały jonowe, które pomagają mikroglejowi w rozpoznawaniu wzorców molekularnych związanych z chorobą (DAMP) wydalanych z uszkodzonych lub martwiczych komórek i odgrywają rolę w usuwaniu resztek i stymulacji naprawy tkanek po uszkodzeniu OUN, np. jako receptor purynergiczny i receptor końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGE).

Purynergiczne receptory purynergiczne P2 dzielą się na dwie podgrupy: receptory jonotropowe (receptory P2X), które tworzą kanały jonowe otwierane przez trifosforan adenozyny (ATP) i receptory metabotropowe (receptory P2Y), które wiążą puryny lub pirymidyny i inicjują dalsze zdarzenia sygnalizacyjne poprzez białko G receptory sprzężone (GPCR) [62].

Trifosforany nukleozydów (NTP) wydalone z uszkodzonych komórek mogą przyłączać się do receptorów P2X lub Y i stymulować mediatory transkrypcji prozapalnej poprzez czynnik transkrypcyjny, czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) i białko aktywatorowe I (AP1). Wykazano również, że mikroglej oddziałuje z astrocytami i intensyfikuje odpowiedź immunologiczną. Mikroglej jest kluczowym czynnikiem dojrzewania nerwowo-naczyniowego i bierze udział w angiogenezie [63].

Rola ta pozwoliła na szeroko zakrojone badania nad jego powiązaniem z różnymi chorobami mózgu, takimi jak udar niedokrwienny mózgu, nowotwory mózgu i zaburzenia neurodegeneracyjne.

Starzenie się powoduje stopniową redukcję funkcji fizjologicznych i możliwości behawioralnych, co objawia się w wielu fazach organizmu, zwłaszcza w OUN [64]. Mikroglej doświadcza wielu przemian związanych z wiekiem, które prowadzą do sprzyjania chronicznemu, łagodnemu środowisku zapalnemu, tj. zwiększonej produkcji cytokin zapalnych i ROS. Badania wykazały, że normalna masa mózgu zanika po 2–3% na dekadę po 50 [64].

Dzięki zastosowaniu technologii rezonansu magnetycznego (MRT) i morfometrii opartej na wokselach stwierdzono atrofie głównie w zmianach objętości istoty szarej i białej w obszarach przedczołowych, ciemieniowych i skroniowych. Co więcej, złożone funkcje uczenia się ulegają osłabieniu wraz z wiekiem. Na poziomie komórkowym starzenie się prowadzi do kurczenia się telomerów i inicjacji genów supresorowych nowotworów, narastających uszkodzeń DNA, stresu oksydacyjnego i braku równowagi w aktywności pro- i hamującej cytokin zapalnych.

Mosher i Coray [65] dokonali ważnego stwierdzenia: „Cechy charakterystyczne starzenia się mikrogleju można czasami scharakteryzować jako reakcje dysfunkcjonalne, a nawet hiperreaktywne”. Postulowano, że skumulowana stymulacja w odpowiedzi na infekcje ogólnoustrojowe przez całe życie prowadzi do ogólnoustrojowego zapalenia, powoduje nadmierną aktywację komórek i pomaga w neurodegeneracji.

Ponadto wzrost inżynierii ROS poprzez przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB) ​​prowadzi do degradacji neuronów i innych komórek mózgowych oraz zwiększonego ogólnoustrojowego zapalenia [65].

Badania wykazały, że proliferacja i samoodnowa mikrogleju wzrasta wraz z wiekiem.

Mimo to uważa się, że to postępujące gromadzenie się mikrogleju jest mechanizmem kompensacyjnym zapewniającym utrzymanie niezbędnego poziomu ochrony przed całą populacją mikrogleju, w miarę jak poszczególne komórki stają się mniej zdolne z wiekiem [65]. Zmiany morfologiczne w AD pokazują, że mikroglej ma krótkie, grube i słabo rozgałęzione wyrostki [65]. Ruchliwość mikrogleju zmniejsza się wraz z wiekiem i wykazuje zmniejszone reakcje na egzogenne ATP i wywołane laserem ogniskowe uszkodzenia tkanki.

Starzejący się mikroglej wykazuje nadekspresję wielu markerów prozapalnych, takich jak MHCII, antygeny, CD11b/CR3 i CD14. Wykazano również, że normalne mediatory aktywacji mikrogleju i reakcji zapalnych ulegają osłabieniu z powodu starzenia się [66].

Mikroglej zwykle moduluje procesy fagocytotyczne związane z układem odpornościowym. Mimo to starzenie się osłabia te procesy, o czym świadczą rozregulowane szlaki proteostazy, które obejmują zakłócenia w fałdowaniu i stabilności białek za pośrednictwem białek opiekuńczych, transporcie białek, rozpadzie białek, autofagii i kompilacji białek w AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com