Epigalokatechina-3-Galusan (EGCG): nowe perspektywy terapeutyczne w zakresie neuroprotekcji, starzenia się i zapalenia układu nerwowego w czasach nowożytnych, część 3

3.2. Mikroglej i Tau

Starzenie się mikrogleju objawia się zmianami morfologicznymi, ekspresją cytokin, fagocytozą, stymulacją i gęstością [67]. Trwające badania pokazują, że mikroglej może być odpowiedzialny za synaptyczne i niesynaptyczne krążenie patologicznego tau.

W ostatnich latach coraz więcej badań naukowych potwierdza ścisły związek pomiędzy ekspresją cytokin a pamięcią. Cytokiny to cząsteczki sygnalizacyjne, które mogą stymulować lub hamować odpowiedź układu odpornościowego organizmu. Mogą również wpływać na przekazywanie informacji między neuronami w mózgu. Badania wykazały, że poziom ekspresji niektórych cytokin jest ściśle powiązany z poprawą pamięci.

Na przykład badanie opublikowane w czasopiśmie Nature wykazało, że białko w mózgu zwane BDNF może promować połączenia między neuronami i poprawiać pamięć. Na poziom BDNF wpływa wiele czynników, w tym ćwiczenia, dieta, sen i aktywność społeczna. Badania pokazują, że osoby biorące udział w tych zajęciach częściej utrzymują wyższy poziom BDNF, co ułatwia utrzymanie dobrej pamięci.

Ponadto reakcje zapalne mogą również wpływać na pamięć. Badanie opublikowane w czasopiśmie Cell pokazuje, że reakcja zapalna w mózgu może powodować niestabilność połączeń między neuronami, co wpływa na pamięć. Dlatego utrzymanie zdrowego stylu życia i kontrolowanie reakcji zapalnej organizmu to także ważne sposoby na utrzymanie dobrej pamięci.

Podsumowując, istnieje ścisły i ważny związek pomiędzy ekspresją cytokin a pamięcią. Powinniśmy aktywnie uczestniczyć w takich czynnościach, jak ćwiczenia, dieta, sen i interakcje społeczne, zwracając jednocześnie uwagę na kontrolowanie reakcji zapalnej organizmu, aby utrzymać wysoki poziom cytokin, a tym samym mieć lepszą pamięć. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Mikroglej otacza zarówno rozpuszczalne, jak i nierozpuszczalne stany tau. Otoczka tau umożliwia albo degradację, albo uwolnienie tau w egzocytujących mikropęcherzykach, zwanych egzosomami, w których podwyższony poziom występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi pacjentów z AD [68]. Dalsza hipoteza głosi, że defosforylowane tau przyczynia się do neurotoksyczności mikrogleju [69].
4. Mediatory neurozapalne

Dokładnie zbadano zaburzenia funkcji poznawczych w wyniku regulowanych przez cytokiny/chemokiny powiązań pomiędzy ciałami neuronalnymi OUN [70]. Patologia AD prowadzi do nadekspresji tych mediatorów, co skutkuje wzmożonym tworzeniem się płytek i pogorszeniem stanu komórek neuronalnych [70].

Do regulatorów stanu zapalnego zaangażowanych w AD należą: (1) czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-), (2) interleukina (IL)-6, (3) interferon-gamma (IFN)-, (4)białko indukowalne -10 (CXCL10), (5) białko chemoatraktanta monocytów 1 (MCP-1) i (6) ligand motywu CXC (CXCL-8). Interleukina 6 (IL-6) reguluje liczne reakcje immunologiczne wpływające na rozwój komórek OUN i różnorodność komórkową poprzez współpracę z precyzyjnymi receptorami rozpuszczalnymi lub związanymi z błoną [30].

Wykazano, że IL-6 ma niezliczone właściwości regulujące stan zapalny [71], ale może także stymulować białka ostrej fazy, prowadząc do zwiększonej przepuszczalności naczyń, prowokacji limfocytów i tworzenia przeciwciał. Aktywacja IL-6 przez czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) moduluje stan zapalny naczyń [72]. TNF- to kolejna cytokina prozapalna, którą powiązano z wieloma zaburzeniami neurologicznymi.

Badania na myszach wykazały zwiększoną utratę neuronów po uszkodzeniu z powodu braku receptora TNF w porównaniu z normalnymi myszami z odpowiednim receptorem TNF. Dodatkowe badania wykazały, że TNF- inicjuje obecność cząsteczek ochronnych, takich jak ponadoksydyzmaza manganu (MnSOD) [73–75]. Nowe badania wykazały, że TGF-zwiększają ekspresję APP w hodowanych astrocytach oraz tworzeniu mikrogleju i apolipoproteiny-E (ApoE) w hodowli skrawków mózgu [30].

Chemokiny z podrodziny CXC lub alfa ( ) składają się z pozycyjnie konserwatywnych reszt cysteiny na końcu aminowym podzielonych przez pojedynczy aminokwas, umożliwiając chemotaksję neutrofili i komórek śródbłonka (IL-8). Chemokiny kierują odpowiedziami biologicznymi za pośrednictwem siedmiu transbłonowych receptorów powierzchniowych komórek sprzężonych z białkiem G (GPCR). Ligand CXC Motif12 bierze udział w neurogenezie i mobilizuje ciała neurologiczne do miejsc uszkodzeń w OUN [76].

Czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF) jest plejotropową prozapalną cytokiną, która wzmaga tworzenie innych cytokin zapalnych i jest zlokalizowana w mikrogleju. Badania wykazały, że MIF przyłącza się do A w obszarach zagrożonych AD [76].

Ekspresja białka zapalnego makrofagów 1 (MIP-1) występuje w wielu obszarach neurologicznych i immunologicznych, takich jak astrocyty, mikroglej i komórki T. Badania wykazały, że szlak sygnałowy receptora chemokin chemokin typu 5 (CCR5) MIP-1/CC jest odpowiedzialny za stymulowaną agregację komórek glejowych, reakcje zapalne oraz rozregulowanie synaptyczne/poznawcze [76].

Zapalenie naczyń jest uważane za czynnik progenitorowy AD w postaci reumatoidalnego zapalenia stawów (RH), miażdżycy i chorób układu krążenia (CVD). Zapalenie naczyń może odgrywać zasadniczą rolę w podwyższeniu poziomu niezliczonej liczby mediatorów prozapalnych działających za pośrednictwem mikronaczyń mózgowych, takich jak TNF i IL-6 [77].

4.1. Stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny to stan, który wzrasta w mózgu wraz ze starzeniem się i jest spowodowany brakiem równowagi w stanie redoks, obejmującym wytwarzanie nadmiaru ROS lub dysfunkcję układu antyoksydacyjnego. Ze względu na nadmierne tempo metabolizmu mózgu i zmniejszoną zdolność regeneracji komórek jest on bardzo podatny na ROS [78].

Mózg zawiera także wiele fosfolipidów, które są bogate w wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA), takie jak kwas dokozaheksaenowy (DHA) i kwas arachidonowy (AA). Badania wykazały, że wraz ze wzrostem produkcji wolnych rodników zawartość PUFA w mózgu stopniowo maleje [79]. Wodoronadtlenki lipidów są częściowo niestabilne i mogą automatycznie rozkładać się na różne produkty, takie jak dialdehyd malonowy (MDA), 4-hydroksynonenal (4-HNE), ketony, epoksydy i węglowodory w obecności żelaza. W mózgu osób cierpiących na AD występuje podwyższony poziom karbonylku białka.

Reakcje różnych RFT i reaktywnych form azotu (RNS) z tyrozyną prowadzą do produkcji 3-nitrotyrozyny i tyrozyny [79]. Utlenianie DNA może skutkować wzrostem 8-okso-20-deoksyguanozyny (8-OHdG), która ulega silnej ekspresji w mitochondrialnymDNA pacjentów z AD [79].

We wszystkich odmianach wytwarzania ROS musi zostać wyzwolony tlen cząsteczkowy, a w układzie komórkowym wyewoluowało wiele metaloenzymów, które ułatwiają wytwarzanie ROS w wyniku interakcji metali redoks z O2 z wykorzystaniem różnych szlaków katalitycznych [80].

Mitochondrialny łańcuch transportu elektronów zużywa prawie 98% tlenu cząsteczkowego w kompleksie oksydazy cytochromowej, a pozostały tlen jest redukowany do nadtlenku wodoru i rodników ponadtlenkowych. Podczas normalnego metabolizmu powstają różne funkcje anionu ponadtlenkowego rodnika tlenowego −(O2−•), nierodnikowego utleniacza nadtlenku wodoru (H2O2) i kwasu podchlorawego (HOCl lub HClO).

Kiedy produkcja (O2-) i (H2O2) staje się niekontrolowana, mogą one skutkować uszkodzeniem tkanek, które często wiąże się z wytwarzaniem wysoce reaktywnego rodnika hydroksylowego (OH·) i innych cząsteczek utleniacza w obecności katalitycznych jonów żelaza lub miedzi [81]. Mózg ma mnóstwo komórek lipidowych podatnych na peroksydację i jest narządem o dużym pobłażaniu tlenowi.

Ponadto płyn mózgowo-rdzeniowy nie może wiązać wydalonych jonów żelaza. W rezultacie stres oksydacyjny w tkance nerwowej może poważnie uszkodzić mózg poprzez kilka wzajemnie powiązanych mechanizmów, takich jak zwiększenie wewnątrzkomórkowego wolnego Ca2+, uwalnianie aminokwasów pobudzających i neurotoksyczność [82].

Innymi progenitorami stresu oksydacyjnego są RNS, NO i nadtlenoazotyn (ONOO-), które mogą silnie reagować z białkami, lipidami, kwasami nukleinowymi i innymi cząsteczkami, powodując modyfikację struktury i funkcjonalności oraz wywierając szkodliwy wpływ na mózg.

Komórki, w których nagromadziły się utlenione produkty, tj. aldehydy, karbonylki białek i zasadowe addukty powstałe w wyniku utleniania DNA, mogą ulec poważnej transformacji. Tworzenie się dużych ilości ROS zwiększone przez system transportu elektronów w mitochondriach w sytuacjach stresowych i starzeniu się wiąże się z ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera [81].

NO nie tylko przyczynia się do stresu oksydacyjnego, ale także działa w stanach zapalnych [83].NO jest mediatorem stanu zapalnego w różnych chorobach stawów, jelit i płuc, np. reumatoidalnym zapaleniu stawów [84].

BRAK związku z układem odpornościowym i komórkami glejowymi wzbudził zainteresowanie chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak AD i PD. Niedawne badania wykazały rolę NO w otępieniu naczyniowym [85], w przypadku którego podobne mechanizmy molekularne stanu zapalnego można wykorzystać w badaniu patologii AD.

4.2. Tlenek azotu

NO jest wieloaspektową cząsteczką mediatora ulegającą silnej ekspresji w neuronach [{{0}},87). Enzym syntaza tlenku azotu (NOS) wyizolowano w 1990 r. z mózgu szczura (neuronalnNOS lub NOS{{3 }}), a także w makrofagach (indukowalny iNOS lub NOS-2) i komórkach śródbłonka (eNOS lub N0S-3) [88].

Reakcje enzymatyczne iNOS są regulowane transkrypcyjnie przez cytokiny, natomiast modyfikacje potranslacyjne za pośrednictwem Ca2+/kalmoduliny kontrolują aktywność eNOS lub nNOS [88]. Zwykle NO jest stale wydalany w małych porcjach i działa w procesie rozszerzenia naczyń. Wiele różnych komórek układu odpornościowego (leukocyty, komórki tuczne, płytki krwi i makrofagi) wytwarza NO i reaguje na niego [83,86.

NO zatrzymuje wiązanie płytek krwi i leukocytów ze śródbłonkiem, co hamuje procesy prozapalne [86). Starzenie się i stan zapalny zwiększają wytwarzanie anionu ponadtlenkowego ROS/RNS (O2−•), który może reagować z NO tworząc nadtlenoazotyn (ONOO-), który zakłóca oddychanie mitochondrialne i powoduje dyshomeostazę NO prowadzącą do dysfunkcji mitochondriów i śmierci neuronów [88,89] .

Wykazano, że starzenie się powoduje zmniejszenie wytwarzania NO generowanego przez eNOS, co prowadzi do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, co może wiązać się ze zmniejszeniem aktywności przeciwutleniającej, nadprodukcją ponadtlenków i modyfikacjami aktywności enzymu/ekspresji NOS.

AD może być powiązana ze zwyrodnieniem naczyń w ośrodkowym układzie nerwowym, działającym poprzez rozregulowanie sygnalizacji NO. Dowody wskazują, że neurotoksyczność za pośrednictwem NO w AD jest spowodowana stymulacją komórek mikrogleju, promując wydzielanie NO regulowane przez INOS [89]. Ponadto cytokina prozapalna TNF- indukuje składanie NO. Składniki immunoreaktywne, takie jak makrofagi, mogą wytwarzać ponadtlenek poprzez oksydazę NADPH [87].

Mikroglej, glej i neurony uwalniają duże ilości glutaminianu [89]. NO może zatrzymać oddychanie i spowodować uwalnianie glutaminianu z synaptosomów i neuronów, utrudniając oddychanie mitochondriów i odwracając wychwyt glutaminianu lub inicjując egzocytozę naczyniową [89]. Wykazano, że NO powoduje śmierć neuronów poprzez martwicę wywołaną wyczerpaniem energii, fosforylację oksydacyjną lub ekscytotoksyczność [83].

Według pracy Browna i Bala Price’a [87] postulowane mechanizmy są następujące: (1) stymulacja polimerazy poliADP rybozy (PARP), a następnie difosforan nikotynoamidoadenozynowy (NAD+) i redukcja ATP, (2) promowanie apoptozy poprzez słabo poznane reakcje, (3) uwalnianie glutaminianu i (4) zatrzymanie oddychania mitochondrialnego.

Rbadania wykazały, że mózgowy przepływ krwi zmniejsza się wraz z wiekiem, co sprzyja dysfunkcji komórek śródbłonka w związku z obniżonym wydzielaniem NO [87]. Postuluje się, że w grę wchodzi NF-κB ze względu na jego właściwości przeciwzapalne; eNOS hamuje jego aktywację poprzez cytokiny prozapalne [87].

Mikrowaskolopatia może powstać w wyniku zmniejszonego uwalniania NO i stymulacji NF-κB [87]. NO w zmniejszonych stężeniach hamuje oksydazę cytochromową w rywalizacji z tlenem i może służyć jako mediator komórkowego metabolizmu energetycznego [88].

4.3. Autofagia

Autofagia jest ewolucyjnie zachowanym mechanizmem utrzymującym homeostazę neuronów podczas rozwoju i dojrzewania komórek. Utrzymuje się go poprzez działanie lizosomalne, które kontroluje obieg składników odżywczych podczas głodu, uwalnianie neuroprzekaźników, restrukturyzację synaptyczną i przycinanie podczas wzrostu aksonów i dendrytów [90].

Obecnie istnieją trzy główne typy autofagii u ssaków: (1) Makroautofagia, która odnosi się do izolowania materiałów cytoplazmatycznych do podwójnych lub wielobłonowych pęcherzyków zwanych autofagosomami.

Proces ten polega na rozwiniętym transporcie autofagosomalnym przy użyciu mikrotubul, których komórkowe produkty uboczne dostarczane są do przedziałów degradacyjnych; tymczasem podczas tej operacji lizosomy tworzą autolizosomy. (2) Mikroautofagia polega na wyraźnym pochłonięciu substancji cytozolowej przez inwazję błony lizosomalnej. (3) Autofagia za pośrednictwem białek opiekuńczych (CMA), która składa się z białek o wzorze pentapeptydowym (sekwencja podobna do KFERQ), które są identyfikowane przez cytozolowy chaperon Białko pokrewne szoku cieplnego o masie 70 kDa (hsc70) i ​​jego współopiekuny rozprowadzają je na powierzchni lizosomów na powierzchni komórki [91].

Autofagia odgrywa kluczową rolę w przetrwaniu komórek, chroniąc sytuacje stresowe, tj. ER i stres metaboliczny. Selektywna autofagia umożliwia lepszą regulację organelli, ograniczenie dysfunkcjonalnego przedziału i usuwanie patogenów poprzez połączenie układu ubikwityna-proteasom (UPS) i aparatu autofagicznego. Niezależnie od tego, jak skuteczny może być ten proces, warunki spowodowane nadmiarem i destabilizacją mogą prowadzić do śmierci komórki [92–94].

Starzenie się i zapalenie działają jako prekursory rozregulowania autofagicznego i wzmacniają śmierć komórek, zwiększając obciążenie komórkowe nieprawidłowo sfałdowanymi i uszkodzonymi złogami komórkowymi oraz zmniejszając zdolność komórek do degradacji i inne modyfikacje wewnątrzkomórkowych układów proteolitycznych [95]. Wykazano, że autofagia moduluje krytyczne elementy układu odpornościowego, a mianowicie makrofagi, limfocyty i neutrofile [96].

Białka autofagiczne (Beclin1 lub ATG16L1) mogą pośredniczyć w wytwarzaniu cytokin prozapalnych w makrofagach i innych regulatorach stanu zapalnego. Może także kontrolować samą produkcję cytokin, działając poprzez Il-1 . Niezliczone badania na różnych organizmach ssaków (gryzonie i ludzie) wykazały, że starzenie się przyczynia się do stresu oksydacyjnego, uszkodzenia DNA i skracania telomerów, co powoduje upośledzenie autofagii i sprzyja genezie AD [97,98].

Ostatnie badania wykazały, że w AD rozregulowanie mitofagii (forma selektywnej autofagii obejmującej mitochondria) prowadzi do agregacji resztek mitochondrialnych i destabilizacji integralności mitochondriów, co prowadzi do śmierci komórki [93,97].

Dokładnie zbadany proces indukowanego przez fosfatazę i homolog tensyny (PTEN) szlaku kinazy 1 (PINK1)-Parkina obrazuje spadek potencjału błony mitochondrialnej, co zwiększa PINK1 na zewnętrznej błonie mitochondriów (OMM) i włącza parkinę, ubikwitynę ligaza poprzez fosforylację ubikwityny.

Parkinubikwitynuje liczne białka OMM, które stymulują UPS do degeneracji tych ubikwitynowanych białek OMM, co powoduje mobilizację maszynerii autofagii w celu zainicjowania pochłaniania uszkodzonych mitochondriów przez fagofor lub izolowane błony, a tym samym tworzenia mitofagosomów zarezerwowanych do usunięcia przez układ lizosomalny [99].

Dowody stresu oksydacyjnego w mózgu osób cierpiących na AD obejmują (1) peroksydację lipidów, w wyniku której powstają lipidowe produkty uboczne, tj. 4-hydroksy-2,3-nonenal (HNE); (2) w hipokampie pacjentów z AD zaobserwowano utlenianie białek do postaci3-nitrotyrozyny i karbonylków białek oraz 3) uszkodzenie DNA/RNA prowadzi do przerwania mechanizmów naprawy DNA i podwyższonych mutacji DNA występujących w hipokampie i korze mózgowej [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com