Ertugliflozyna, renoprotekcja i potencjalne zakłócenia spowodowane zanikiem mięśni. Odpowiedź do Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [list]

Skróty

PChNPrzewlekła choroba nerek

HF Niewydolność serca

SGLT2 Kotransporter sodu i glukozy 2

Ocena VERTIS CV skuteczności i bezpieczeństwa ERtugliflozyny Wyniki w zakresie układu sercowo-naczyniowego

ORGANICZNE ZIOŁO NA FUNKCJĘ NEREK

Do redaktora: Chcielibyśmy podziękować Groothofowi i wsp. za ich wnikliwy list dotyczący związku pomiędzy masą mięśniową a ochroną nerek, zwłaszcza zmian weGFR (Zielony Czynnik)w miarę upływu czasu przy zastosowaniu inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) [1]. Jak wskazują autorzy, inhibitory SGLT2, do których zalicza się ertugliflozyna, w większości badań u osób zcukrzyca typu 2mellitus zzachowana funkcja nerek. W swoim piśmie Groothof i wsp. stawiają hipotezę, że tę redukcję masy ciała przynajmniej częściowo można wytłumaczyć „znaczną utratą masy mięśniowej” i że może to częściowo naśladować ochronę nerek poprzez pośredniczenie w spadku stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszoną produkcję kreatyniny . Według ich scenariusza ochrona nerek jest częściowo epifenomenem biochemicznym związanym ze zmniejszoną produkcją kreatyniny, a nie zachowaniem funkcji nerek i usuwania substancji rozpuszczonych.

Ważnym czynnikiem przeciwko hipotezie wysuniętej przez Groothofa i inwzór pracy nerekw porównaniu ze zmianą masy ciała w czasie po zastosowaniu inhibitora SGLT2. Inhibitory SGLT2 wywołują początkowy ostry efekt hemodynamiczny, charakteryzujący się spadkiem eGFR, który zwykle jest maksymalny w ciągu 4–8 tygodni, a następnie powrotem do wartości wyjściowych w ciągu 12–16 tygodni [2]. Utrata masy ciała podczas stosowania inhibitorów SGLT2 jest dość szybka, a maksymalne efekty są widoczne w ciągu pierwszych 4–8 tygodni i utrzymują się przez dłuższy czas; te początkowe zmiany są w dużej mierze spowodowane zmniejszoną objętością wody w organizmie [3]. W związku z tym sekwencja czasowa eGFR i zmian masy ciała jest dyssynchroniczna i dlatego jest mało prawdopodobne, aby była powiązana fizjologicznie.

Ważnym czynnikiem przeciwstawiającym się hipotezie Groothofa i wsp. jest wzór zmian czynności nerek w porównaniu ze zmianami masy ciała w czasie po zastosowaniu inhibitora SGLT2. Inhibitory SGLT2 wywołują początkowy ostry efekt hemodynamiczny, charakteryzujący się spadkiem eGFR, który zwykle jest maksymalny w ciągu 4–8 tygodni, a następnie powrotem do wartości wyjściowych w ciągu 12–16 tygodni [2]. Utrata masy ciała podczas stosowania inhibitorów SGLT2 jest dość szybka, a maksymalne efekty są widoczne w ciągu pierwszych 4–8 tygodni i utrzymują się przez dłuższy czas; te początkowe zmiany są w dużej mierze spowodowane zmniejszoną objętością wody w organizmie [3]. W związku z tym sekwencja czasowa eGFR i zmian masy ciała jest dyssynchroniczna i dlatego jest mało prawdopodobne, aby była powiązana fizjologicznie.

Poza tą chronologiczną dysocjacją istniejące dane nie wykazały spójnej zmiany masy mięśniowej w odpowiedzi na hamowanie SGLT2 w żadnym kierunku. W rzeczywistości w czterech [4–7] z sześciu badań [4–9] z dapagliflozyną (farmakologicznie podobną do ertugliflozyny) cytowanych przez autorów nie stwierdzono wpływu na pomiary masy beztłuszczowej [10], podczas gdy niedawne badanie z aktywnym komparatorem (glibenklamidem) wykazało wzrost stosunku masy beztłuszczowej do całkowitej masy ciała po zastosowaniu dapagliflozyny [11]. Oprócz niespójnego kierunkowego wpływu na pomiary beztłuszczowej masy ciała, chcemy również podkreślić, że nawet jeśli wystąpiły zmiany w beztłuszczowej masie ciała, na zmienną tę składa się kilka czynników, w tym zawartość mięśni i wody. Odpowiednio, w mało prawdopodobnym scenariuszu, w którym na masę beztłuszczową miały wpływ ilości sugerowane w kilku badaniach [10], co najmniej 50% ogólnie utraconej masy beztłuszczowej<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Trzeci zestaw obserwacji, który sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby zmiany masy ciała (jako substytut masy mięśniowej) były powiązane z ochroną nerek, pochodziły z innych kohort badawczych [13–15]. Obecnie wiemy z dedykowanych badań u pacjentów z chorobami nerek, że inhibitory SGLT2 znacznie zmniejszają ryzyko progresji przewlekłej choroby nerek (CKD), nawet u pacjentów z wyjściowym poziomem eGFR wynoszącym zaledwie 25 ml min-1 [1,73 m]-2, w tym osoby bez cukrzycy typu 2 [13, 14]. Co ważne, u pacjentów bez cukrzycy i z eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Jeśli chodzi o uwagę autorów, że „zanik mięśni związany z terapią” może przesłaniać potrzebę rozpoczęcia dializy, zmiany masy ciała i powiązanej masy mięśniowej, jeśli w ogóle wystąpią, wystąpią bardzo wcześnie po rozpoczęciu terapii inhibitorem SGLT2 i nie ma nic nie wskazuje na to, aby masa ciała zastępowała zmiany masy mięśniowej w czasie podczas prób trwających 3–4 lata [17]. W szczególności utrata masy ciała utrzymuje się na stałym poziomie wcześnie po rozpoczęciu leczenia inhibitorem SGLT2 i nie zmniejsza się w trakcie leczenia przewlekłego [17]. W związku z tym wcześniejsza utrata masy ciała, która nie jest postępująca, nie zmienia trendów eGFR i dlatego nie będzie miała wpływu na podejmowanie decyzji związanych z rozpoczęciem dializy

Co więcej, decyzji o rozpoczęciu dializy nie podejmuje się wyłącznie na podstawie czynników biochemicznych (tj. eGFR), lecz należy ją podejmować w połączeniu z innymi parametrami klinicznymi, takimi jak poziom elektrolitów oraz oznaki i/lub objawy przeciążenia objętościowego [19]. Stąd sugestia autora, że ​​inhibitory SGLT2 mogą opóźniać rozpoczęcie dializy poprzez łagodzenie hiperwolemii, jest wiarygodna, ponieważ terapie te zmniejszają ryzyko hospitalizacji z powodu HF we wszystkich badaniach, w tym VERTIS CV [17], a uniknięcie hiperwolemii może być dodatkową korzyścią w leczeniu praktyka nefrologiczna. Inne metody poprawiające charakterystykę operacyjną równań eGFR (w tym te wykorzystujące cystatynę C) są mile widziane w celu lepszej identyfikacji PChN i podjęcia decyzji o jej leczeniu, chociaż istniejące dane wykazały, że wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność nerek jest spójny, niezależnie od klirensu zastosowaną metodę [20–22].

Podziękowania Autorzy chcieliby podziękować uczestnikom, ich rodzinom i wszystkim badaczom zaangażowanym w badanie VERTIS CV; listę badaczy można znaleźć w publikacji podstawowej [11]. Teksty medyczne i/lub pomoc redakcyjną zapewnili M. Hammad i I. Norton, obaj z Scion (Londyn, Wielka Brytania). Pomoc ta została sfinansowana przez Merck Sharp & Dohme Corp., spółkę zależną Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA) i Pfizer Inc. (Nowy Jork, Nowy Jork, USA). Dostępność danych Polityka udostępniania danych, w tym ograniczenia, firmy Merck Sharp & Dohme Corp., spółki zależnej Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA), jest dostępna pod adresem http://engagezone.msd.com/ ds_ dokumentacja.php. Wnioski o dostęp do danych badań klinicznych można składać za pośrednictwem witryny EngageZone lub pocztą elektroniczną na adres: dataaccess@merck.com. Finansowanie Tekst medyczny i/lub pomoc redakcyjną tego listu sponsorowała firma Merck Sharp & Dohme Corp., spółka zależna Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA) i Pfizer Inc. (Nowy Jork, NY, USA) . Badanie VERTIS CV zostało sfinansowane przez firmę Merck Sharp & Dohme Corp., spółkę zależną firmy Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA), we współpracy z firmą Pfizer Inc. Sponsorzy byli zaangażowani w projektowanie badania, zbieranie i analizę oraz interpretacji danych, a także sprawdzenia danych zawartych w manuskrypcie.

Relacje i działalność autorów DZIC otrzymał honorarium za konsultacje lub honorarium za wystąpienia, lub jedno i drugie, od Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc ., Prometic i Sanofi oraz otrzymał fundusze operacyjne od Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk i Merck & Co., Inc., Prometic i Sanofi oraz otrzymał fundusze operacyjne od Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca i Merck & Co., Inc. BC otrzymało wynagrodzenie za następujące działania: rady doradcze dla AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., spółki zależnej Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , USA), Novo Nordisk, Sanofi i Servier; oraz biuro głośników dla AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., spółki zależnej Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA), Novo Nordisk, Sanofi i Takeda. FC otrzymało honoraria od firm Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk i Pfizer, a także granty badawcze od Szwedzkiej Rady ds. Badań Naukowych, Szwedzkiej Fundacji Heart & Lung Foundation i King Fundacja Gustawa V i Królowej Wiktorii. SD-J prowadził badania kliniczne dla AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. i Boehringer Ingelheim, otrzymywał honoraria od AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. i Sanofi oraz posiada udziały w Jana Care, Inc. i Aerami Therapeutics. DKM pełnił role kierownicze w badaniach klinicznych dla firm AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk i Sanofi USA oraz otrzymywał honoraria za doradztwo od AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune i Sanofi. RP otrzymał następujące opłaty (skierowane na swoją instytucję): honoraria za prelegentów od Novo Nordisk; opłaty za doradztwo od firm Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. i Sun Pharmaceutical Industries; oraz granty od Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA i Sanofi. Firma WJS otrzymała wynagrodzenie za członkostwo w radzie doradczej ertugliflozyny firmy Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA). RF jest pracownikiem i akcjonariuszem firmy Pfizer Inc. MM jest pracownikiem MSD UK i może posiadać akcje i/lub opcje na akcje spółki Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA). AP jest pracownikiem Merck Sharp & Dohme Corp., spółki zależnej Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA) i może posiadać akcje i/lub opcje na akcje spółki Merck & Co., Inc. (Kenilworth, New Jersey, USA). W trakcie badania CPC zgłasza dotacje i honoraria od firm Pfizer Inc. i Merck & Co., Inc. CPC zgłasza również dotacje i honoraria osobiste od Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb i Janssen, granty od Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk oraz honoraria osobiste od Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan i Sanofi poza nadesłaną pracą. CPC zasiada w radach monitorujących dane i bezpieczeństwo dla Veterans Administration, Applied Therapeutics i Novo Nordisk.

Oświadczenie o wkładzie Wszyscy autorzy byli odpowiedzialni za zredagowanie artykułu i/lub krytyczną jego korektę pod kątem ważnych treści intelektualnych. Wszyscy autorzy wyrazili zgodę na publikację wersji. Otwarty dostęp Ten artykuł jest objęty licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Licencja międzynarodowa, która pozwala na używanie, udostępnianie, adaptację, dystrybucję i reprodukcję na dowolnym nośniku lub w dowolnym formacie, pod warunkiem odpowiedniego wskazania oryginalnego autora (s) i źródło, podaj link do licencji Creative Commons i wskaż, czy wprowadzono zmiany. Obrazy lub inne materiały stron trzecich zawarte w tym artykule są objęte licencją Creative Commons artykułu, chyba że w linii kredytowej dotyczącej materiału wskazano inaczej. Jeśli materiał nie jest objęty licencją Creative Commons artykułu, a zamierzone użycie jest niezgodne z przepisami ustawowymi lub przekracza dozwolone użycie, konieczne będzie uzyskanie zgody bezpośrednio od właściciela praw autorskich. Aby wyświetlić kopię tej licencji, odwiedź http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referencje

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozyna, renoprotekcja i potencjalne zakłócenia spowodowane zanikiem mięśni. Diabetologia.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R i wsp. (2020) Wpływ ertugliflozyny na czynność nerek w ciągu 104 tygodni leczenia: analiza post hoc dwóch randomizowanych badań kontrolowanych. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozyna to lek regulujący poziom glukozy o właściwościach moczopędnych u osób z cukrzycą typu 2. Cukrzyca Otyłość Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Wpływ inhibitorów kotransportera 2 sodu i glukozy (dapagliflozyna) na spożycie żywności i poziomy czynnika wzrostu fibroblastów w osoczu 21 u pacjentów z cukrzycą typu 2. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozyna raz dziennie i eksenatyd raz w tygodniu terapia podwójna: 24-tygodniowe randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy II oceniające wpływ na organizm masy ciała i stanu przedcukrzycowego u otyłych dorosłych bez cukrzycy. Cukrzyca Otyłość Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N i wsp. (2018) Dapagliflozyna zmniejsza masę tłuszczową bez wpływu na masę mięśniową w cukrzycy typu 2. J Miażdżycowy Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Wpływ dapagliflozyny na skład ciała i wyniki testów wątrobowych u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z cukrzycą typu 2: prospektywne, otwarte badanie bez grupy kontrolnej. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J i wsp. (2012) Wpływ dapagliflozyny na masę ciała, całkowitą masę tłuszczową i regionalną dystrybucję tkanki tłuszczowej u pacjentów z cukrzycą typu 2 z nieodpowiednią kontrolą glikemii na metforminie. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G i wsp. (2017) Wpływ dapagliflozyny, inhibitora SGLT2 na cholesterol HDL, wielkość cząstek i zdolność usuwania cholesterolu u pacjentów z cukrzycą typu 2: randomizowane badanie kontrolowane placebo. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 i skutki dla nerek: prawdziwa renoprotekcja, utrata masy mięśniowej czy jedno i drugie? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603