Endocytoza wywołana ekscytotoksycznością jako potencjalny cel neuroprotekcji udaru Część 1

Zmniejszona sygnalizacja przeżycia neuronów i uszkodzenie mózgu: Udar jest główną przyczyną zgonów na całym świecie, główną przyczyną niepełnosprawności osób dorosłych i drugą przyczyną demencji. Pomimo społecznego i ekonomicznego znaczenia tej choroby oraz po intensywnych badaniach, do kliniki nie trafiły jeszcze żadne skuteczne leki.

Demencja jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje stopniowe pogorszenie funkcji poznawczych i zdolności do wykonywania codziennych czynności na skutek uszkodzenia mózgu. Jej objawy kliniczne obejmują głównie objawy, takie jak utrata pamięci, upośledzenie zdolności myślenia i zmiany w zachowaniu.

Istnieje wiele czynników związanych z utratą pamięci, która jest jednym z najczęstszych objawów pacjentów z demencją: zmniejszona „plastyczność”, brak integracji, zakłócenia prowadzące do zapomnienia pamięci itp. Nie oznacza to jednak, że osoby chore na demencję tracą całą pamięć. Wręcz przeciwnie, zachowanie pamięci zależy od śladów pamięciowych raz wyrytych w mózgu. Chociaż demencja jest trudna do wyleczenia, wczesna diagnoza może pomóc w kontrolowaniu postępu choroby i złagodzeniu objawów. Utrzymywanie pozytywnego nastawienia do życia i tworzenie znaczącego i przyjemnego środowiska życia lub zajęć dla pacjentów z demencją w pewnym stopniu chroni i poprawia pamięć. Na przykład różne czynności, takie jak czytanie, tworzenie dzieł sztuki, utrzymywanie kontaktów towarzyskich i podróżowanie, mogą zapewnić pacjentom lepszy stan psychiczny, jednocześnie poprawiając ich umiejętności.

Co najważniejsze, powinniśmy traktować osoby chore na demencję z takim samym szacunkiem i opieką, jak w przypadku każdej innej choroby. Dobry stan psychiczny może skutecznie złagodzić objawy i skutki, które z biegiem czasu stopniowo się nasilają, a także pomóc rodzinie pacjenta lepiej stawić czoła chorobie i sobie z nią poradzić.

Chociaż demencja w pewnym stopniu wpływa na pamięć pacjenta, nie oznacza to, że całkowicie wszystko utracił. Pozytywne nastawienie do życia, prawidłowe metody leczenia, dobra konsultacja psychologiczna i towarzystwo mogą pomóc pacjentom poprawić pamięć i złagodzić ich stan. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% ogółu przypadków).

Uszkodzenie w tej sytuacji wynika z zakrzepowego lub zatorowego zamknięcia tętnicy mózgowej, powodując zmniejszenie dopływu krwi do określonego obszaru miąższu mózgu, przy czym neurony są szczególnie wrażliwe na zmniejszenie dopływu glukozy i tlenu.

Priorytetem jest zatem opracowanie strategii neuroprotekcyjnych, które pozwolą chronić neurony przed uszkodzeniem niedokrwiennym i w ten sposób zmniejszyć uszkodzenia mózgu i niepełnosprawność pacjentów. Obiecujące podejście obejmuje ratowanie obszaru półcienia otaczającego zawał, obszaru funkcjonalnie cichego, ale strukturalnie nienaruszonego.

Jednakże neurony w półcieniu mogą podlegać procesowi opóźnionej śmierci znanej jako ekscytotoksyczność, spowodowanej nadmierną stymulacją pobudzających receptorów glutaminianu (NMDAR) typu N-metyloD-asparaginianu.

Kluczowa rola, jaką odgrywają te receptory w plastyczności synaptycznej, uczeniu się i pamięci, wraz z podwójnymi funkcjami przeżycia i śmierci neuronów (Hardingham i in., 2002), leży u podstaw wcześniejszych niepowodzeń blokady NMDAR jako celu terapeutycznego w udarze.

Niemniej jednak, niekonkurencyjna antagonistka NMDAR, memantyna, o niskim powinowactwie, jest w dalszym ciągu zdolna do poprawy funkcji poznawczych i zaburzeń zachowania w umiarkowanej do ciężkiej chorobie Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej również powiązanej z ekscytotoksycznością.

W każdym razie, w przypadku leczenia udaru, obecnie badamy alternatywne strategie, takie jak hamowanie białek neurotoksycznych, które działają poniżej nadmiernie aktywowanych NMDAR lub których celem jest wzmocnienie ścieżek przeżycia neuronów.

Jeśli chodzi o to drugie, kilka laboratoriów zdecydowało się przeanalizować promowanie zależnych od neurotrofin szlaków przeżycia poprzez leczenie neurotroficznym czynnikiem pochodzenia mózgowego (BDNF) jako możliwą strategię neuroprotekcji w udarze, ale także w innych ostrych lub przewlekłych zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego. Jednak potencjalnym zastrzeżeniem tego podejścia jest to, że sygnalizacja, w której pośredniczy BDNF, zostaje dramatycznie osłabiona przez ekscytotoksyczność, proces nie tylko centralny dla udaru, ale, jak wspomniano, również powiązany z wieloma innymi zaburzeniami neurologicznymi (Tejeda i Diaz-Guerra, 2017).

W modelach udaru i próbkach ludzkich ekscytotoksyczność indukuje mechanizmy transkrypcyjne i proteolityczne silnie powiązane z neurodegeneracją, które zmieniają ekspresję dwóch głównych izoform mózgowych receptora BDNF, kinazy B związanej z tropomiozyną (TrkB): katalitycznie aktywnego receptora pełnej długości (TrkB-FL) i skrócony receptor pozbawiony domeny kinazy tyrozynowej (TrkB-T1) (Vidaurre i in., 2012; Tejeda i in., 2016).

Niemniej jednak niedawna praca mojej grupy wykazała, że ​​można zakłócać degradację TrkB-FL w udarze i w ten sposób zmniejszać śmierć neuronów i uszkodzenie mózgu (Tejeda i in., 2019). Co ciekawe, wyniki te osiągnięto przede wszystkim poprzez zapobieganie endocytozie TrkB-FL, która jest silnie indukowana przez ekscytotoksyczność i poprzedza przetwarzanie receptora (ryc. 1).

W tej perspektywie omówimy perspektywy wykorzystania modulacji endocytozy wywołanej ekscytotoksycznością i późniejszej konserwacji białek przeżywających błonę jako neuroprotekcyjnej strategii terapeutycznej w przypadku ostrych uszkodzeń mózgu (udar, epilepsja lub uraz) i chorób przewlekłych związanych z ekscytotoksycznością (np. choroba Alzheimera, Parkinsona, choroby Huntingtona).

Podwójna rola endocytozy w przeżyciu i śmierci neuronów: Endocytoza jest wszechobecnym procesem fizjologicznym, który pośredniczy w pobieraniu składników odżywczych, internalizacji receptorów i sygnalizacji, a także w zdarzeniach niezbędnych do wzrostu i przeżycia komórek.

W neuronach endocytoza jest wymagana w szczelinie synaptycznej po uwolnieniu neuroprzekaźnika w celu recyklingu błon i białek powierzchniowych. Tymczasem w błonach postsynaptycznych neuronów glutaminergicznych endocytoza odgrywa kluczową rolę w zmniejszaniu długotrwałej depresji powierzchniowych receptorów glutaminianu, głównie grup -aminowych{{2 rodzina kwasów }}hydroksy-5-metylo4-izoksazolopropionowych.

NMDAR ulegają także internalizacji w odpowiedzi na wiązanie ligandów, dojrzewanie synaps lub długotrwałą depresję. Podczas gdy sekwencje C-końcowe podjednostek GluN2A/B kierują endocytozowane NMDAR do recyklingu endosomów, konserwatywne motywy w pobliżu regionu przybłonowego GluN1 i GluN2A/B kierują receptory do późnych endosomów i degradacji (Scott i in., 2004).

Warto zauważyć, że handel izoformami TrkB jest podobnie bardzo ważny dla sygnalizacji neurotrofinowej w warunkach fizjologicznych. Po związaniu BDNF obie izoformy ulegają szybkiej i skutecznej internalizacji w sposób zależny od klatryny i tworzą endosomy sygnalizacyjne.

Jednakże, podczas gdy TrkB-T1 w przeważającej mierze zawraca z powrotem na powierzchnię komórki zgodnie z domyślnym mechanizmem, recykling TrkB-FL jest mniej wydajny, opiera się na aktywności kinazy styrozynowej i jest regulowany przez wiązanie białka Hrs (substratu kinazy tyrozynowej regulowanej przez czynnik wzrostu hepatocytów) z region przybłonowy receptora zlokalizowany pomiędzy domeną transbłonową i tyrozynekinazą (Huang i in., 2009).

Ponadto endocytoza odgrywa utrwaloną ewolucyjnie funkcję w niszczeniu komórek przez martwicę, formę śmierci kluczową dla udaru i innych chorób wpływających na ośrodkowy układ nerwowy (Troulinaki i Tavernarakis, 2012).

Przejściowe zwiększenie aktywności endocytarnej zaobserwowano wcześnie po indukcji śmierci komórkowej, co jest związane ze zmianami w homeostazie wapnia zachodzącymi wzdłuż neurodegeneracji.

NMDAR są wydajnymi kanałami wapniowymi i ich nadmierna aktywacja, między innymi, głęboko zmienia wewnątrzkomórkową regulację tego jonu. Odpowiednio, endocytoza jest nasilona w wyniku inekcytotoksyczności przez mechanizm za pośrednictwem klatryny/dynaminy, który poprzedza śmierć neuronów in vitro lub w modelach niedokrwienia, gdzie zestresowane, ale żywotne neurony obszar niedokrwienny opisano jako wysoce endocytarny (Vaslin i in., 2009).

Opisano także powiązanie między endocytozą i aktywacją proteazykalpainy przez Ca2+. Po nadmiernej stymulacji NMDAR rozszczepienie różnych substratów przez kalpainę uruchamia wiele mechanizmów neurotoksyczności, w szczególności nasilenie przeciążenia wapniem, zaburzenie struktury komórkowej i promowanie sygnalizacji śmierci komórki poprzez degradację białek antyapoptotycznych lub białek zaangażowanych w sygnalizację neuroprotekcyjną, takich jak TrkB-FL (Vidaurre i in., 2012).

Obecnie przedmiotem dyskusji jest subkomórkowa lokalizacja aktywacji kalpainy. Aktywacja jest preferowana w pobliżu osocza i błon endosomalnych, ale może również zachodzić w mikrodomenach z wysokim poziomem lokalnego [Ca2+], jak również w innych przedziałach komórkowych (mitochondria, jądro lub błony Golgiego).

Warto zauważyć, że kilka składników pęcherzyków pokrytych klatryną, w tym podjednostki i 2- kompleksu białek adaptorowych2 (AP-2), to substraty kalpainy, które powodują hydrolizę w doświadczalnym niedokrwieniu mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera ( Rudinskiyet al., 2009). Sugeruje się, że rozszczepienie tych białek AP-2 jest mechanizmem zmniejszającym powstawanie pęcherzyków opłaszczonych klatryną i umiarkowaną endocytozą w późnych stadiach śmierci komórek martwiczych.

For more information:1950477648nn@gmail.com