Badanie różnic związanych z płcią w mikrogleju może zmienić reguły gry w medycynie precyzyjnej, część 1

Jednym z obszarów biologii mikrogleju, który do niedawna był stosunkowo zaniedbywany, są różnice płciowe, mimo że płeć jest czynnikiem ryzyka w przypadku kilku chorób charakteryzujących się zapaleniem układu nerwowego i, co za tym idzie, aktywacją mikrogleju.

Mikroglej jest niezbędnym rodzajem komórek nerwowych w mózgu i odgrywa kluczową rolę w procesie zapamiętywania. W ostatnich latach coraz więcej badań pokazuje, że mikroglej jest nierozerwalnie powiązany z ludzkimi zdolnościami poznawczymi i pamięcią. Mikroglej pełni bardzo ważne funkcje. Mogą nie tylko wydzielać szereg czynników wzrostu i substancji, które utrzymują przeżycie neuronów, ale także regulują przekazywanie sygnałów między neuronami i stabilność synaps. Funkcje te nie tylko pomagają mózgowi w utrzymaniu prawidłowych funkcji fizjologicznych, ale także promują interakcję i przekazywanie informacji między neuronami, poprawiając w ten sposób zdolności poznawcze i pamięć.

Badania pokazują, że mikroglej odgrywa bardzo ważną rolę zarówno w procesach uczenia się, jak i zapamiętywania. Mogą uwalniać różne cząsteczki sygnalizacyjne, aby promować interakcje i przekazywanie informacji między neuronami. Jednocześnie może również regulować stabilność połączeń synaptycznych między neuronami, pomagając w ten sposób ludziom lepiej zapamiętywać informacje.

Ponadto mikroglej może również uczestniczyć w czynnościach związanych z myśleniem i uwagą człowieka. Badania pokazują, że mikroglej ma pewne działanie regulacyjne. Mogą wpływać na przekazywanie sygnałów między neuronami, wpływając w ten sposób na zdolności poznawcze i decyzyjne ludzi, a tym samym wpływając na ich złożone działania związane z myśleniem.

Podsumowując, mikroglej odgrywa bardzo ważną rolę w mózgu i ma istotny wpływ na ludzkie zdolności poznawcze i pamięć. Dlatego powinniśmy zwracać uwagę na ochronę i utrzymanie zdrowia naszego mózgu, utrzymywanie pozytywnego nastawienia do życia i zdrowy tryb życia, aby poprawić nasze zdolności poznawcze i pamięć. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Nie wiadomo, dlaczego istnieją te różnice między płciami, ale wachlarz różnic obejmuje liczbę tomikrogleju, genotyp i fenotyp. Co istotne, kilka z tych różnic związanych z płcią jest również widocznych w zdrowiu i zmianach w ciągu życia, co podkreśla dynamiczną i plastyczną naturę mikrogleju.

W tym przeglądzie rozważymy, jak wiek wpływa na różnice w mikrogleju związane z płcią i zapytamy, czy postęp medycyny spersonalizowanej wymaga położenia większego nacisku na badanie różnic w mikrogleju związanych z płcią w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona oraz modelach stresu zapalnego i urazów, aby osiągnąć prawdziwy postęp w radzeniu sobie z tymi warunkami.

Słowa kluczowe: różnice ze względu na płeć, wiek, choroba Alzheimera, mikroglej, zapalenie.

WSTĘP

Kilka chorób charakteryzuje się różnicami w częstości występowania, objawach i postępie między mężczyznami i kobietami, a płeć jest uznanym czynnikiem ryzyka w przypadku chorób charakteryzujących się zapaleniem układu nerwowego, w tym zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), choroby Alzheimera (AD), choroby Parkinsona (PD), mnogich chorób stwardnienie rozsiane i migrena (Morgan i in., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas i in., 2018; Lecours i in., 2018; Navarro i in., 2018).

Ta różnica związana z płcią jest w tym momencie niewyjaśniona, chociaż badania dostarczyły szczegółowych opisów różnic w liczbie i morfologii mikrogleju, sygnaturze genu mikrogleju, fenotypie mikrogleju, w tym właściwościach elektrofizjologicznych, i funkcji mikrogleju, w tym fagocytozie i prezentacji antygenu, które zmieniają się we wczesnym okresie życia, wraz z wiekiem i w różnych warunkach. patologie (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo i Arevalo, 2020).

Mniej więcej w ciągu ostatniej dekady, szczególnie wraz z rozwojem nowszych technik, stało się jasne, że uproszczony pogląd na to, że mikroglej jest „aktywowany” lub nie, nie odzwierciedla wielorakich stanów, jakie mogą przyjmować komórki. Zamiast tego należy zwrócić uwagę na bodziec wywołujący zmianę w mikrogleju i dokładniejszy opis zmiany obejmujący nie tylko tradycyjne markery aktywacji, ale także funkcję komórki.

Chociaż coraz bardziej docenia się potrzebę zajęcia się tymi złożonościami w obecnych i przyszłych badaniach, duża część literatury do tej pory, w tym cytowana w tym przeglądzie, opisuje mikroglej jako aktywowany, gdy przyjmuje inną morfologię i/lub wyraża markery aktywacji i/lub wykazują zmianę funkcji. Dlatego też stosuje się tutaj termin „aktywacja mikrogleju”, o ile to możliwe, opatrzony opisem zmiany opisanej przez autorów.

RÓŻNICE PŁCI W MIKROgleju PRZEZ CAŁE ŻYCIE

Życie embrionalne i wczesne życie poporodowe

Kilka grup podkreśliło związane z płcią różnice w liczbie mikrogleju we wczesnym okresie poporodowym, które są większe w kilku obszarach męskiego mózgu, w tym w korze mózgowej i hipokampie w P4 (Schwarz i in., 2012). W P20 nosex zidentyfikowano różnicę w liczbie komórek Iba1+ (Thion i in., 2018), natomiast w P30 liczba mikroglejów w mózgach samic szczurów wzrosła (Schwarz i in., 2012).

Analiza markerów aktywacji mikrogleju sugeruje, że samice szczurów na ogół wykazywały bardziej aktywowany fenotyp P0 i mniej aktywowany fenotyp P4 niż samce. Do P30 i P60 w mikrogleju rozwinęły się procesy, ale utrzymywała się związana z płcią różnica w morfologii, w wyniku której komórki samic miały grubsze i dłuższe wyrostki (Schwarz i in., 2012).

Zaproponowano, że wzrost poziomu testosteronu, który występuje we wczesnych dniach po urodzeniu, jest odpowiedzialny za różnice w liczbie i stanie aktywacji mikrogleju u mężczyzn, a estradiol eliminuje tę różnicę związaną z płcią, przynajmniej w obszarze przedwzrokowym u P2 samce szczurów (Lenz i in., 2013). Dowody wskazują również na zależne od czasu i specyficzne dla płci zmiany w funkcji fagocytarnej.

Liczba komórek fagocytarnych jest większa u samic P2 (Nelson i in., 2017) i P8 (Weinhard i in., 2018) w porównaniu z samcami, co zostało wyeliminowane przez leczenie estradiolem (Nelson i in., 2017), ale dowody naukowe sugeruje, że do p28 funkcja fagocytarna jest większa w mikrogleju samców (Weinhard i in., 2018). Jednak w pierwotnym mikrogleju noworodków podstawowa aktywność fagocytarna była większa u kobiet w porównaniu z mężczyznami (Yanguas-Casas i in., 2018).

Związanej z płcią różnicy w fagocytozie towarzyszyła zwiększona ekspresja genów fagocytarnych, zwłaszcza Cd68 i receptora wyzwalającego wyrażanego na komórkach mieloidalnych (Trem)2. Mikroglej specyficznie fagocytował neuronalne komórki progenitorowe i zaproponowano, że ostatecznie może to oznaczać zmniejszoną proliferację komórek u kobiet. Niedawne badania z wykorzystaniem RNAseq do opisu rozwoju zarodkowego i wczesnego życia mikrogleju przyniosły sprzeczne wnioski.

Z jednej strony analiza zbiorczego RNAseq zidentyfikowała niewielką liczbę genów o zróżnicowanej ekspresji u samców i samic myszy E18.5, ale wykazała, że ​​ekspresja genów związanych z apoptozą i odpowiedzią zapalną, szczególnie genów stymulowanych interferonem, była wyższa w mikrogleju samic myszy E18.5 w porównaniu z mężczyznami (Thion i in., 2018).

W nieco wcześniejszym wieku, E14.5, jednokomórkowy RNAseq nie ujawnił żadnych zmian w transkryptomie mikrogleju między samcami i samicami myszy, a różnice stwierdzono również w P4/5 (Hammond i in., 2019).

Analiza GeneOntology (GO) w P20 ujawniła, że ​​geny opisane terminami takimi jak „odpowiedź zapalna”, „odpowiedź immunologiczna”, „procesy układu odpornościowego” i „odpowiedź na lipopolisacharyd (LPS)” były zwiększone w mikrogleju samic w porównaniu z samcami i było to interpretować jako wskazującą, że mikroglej jest w bardziej przygotowanym stanie u kobiet w tym wieku (Thionet al., 2018); być może znajduje to również odzwierciedlenie w zmianach morfologicznych opisanych w tym wieku (Schwarz i in., 2012).

Chociaż różnice związane z płcią i bardzo plastyczny charakter mikrogleju w okresie embrionalnym i na początku życia są głębokie, pełne zrozumienie wpływu tych zmian w niemowlęctwie, wieku dorosłym i później pozostaje wyzwaniem. Sytuację komplikuje wiedza, że ​​mikroglej w różnych obszarach mózgu ma różne cechy (Bordt i in., 2020), co podkreśla potrzebę ostrożności w interpretacji wyników uzyskanych z masowej analizy mikrogleju.

Istnieje jednak wiele dowodów wskazujących, że zaburzenia dynamiki mikrogleju, wynikające ze stresorów, w tym infekcji, w tym okresie korelują z różnicami płciowymi w zaburzeniach takich jak ASD i schizofrenia; uwzględniono to w kilku znakomitych recenzjach (Ellman i Susser, 2009; McCarthy i Wright, 2017; Bilbo i in., 2018; Ardalan i in., 2019; Bergdolt i Dunaevsky, 2019).

Jednakże aktywacja mikrogleju utrzymuje się aż do wczesnej dorosłości (Suzuki i in., 2013), a zmiany zapalne potwierdzono w pośmiertnych mózgach osób z ASD (Li i in., 2009; Tsilioni i in., 2019), co sugeruje, że te trwające zmiany mogą również przyczyniać się do ASD jako czynniki środowiskowe. Zaburzenia ze spektrum autyzmu są dziedziczne, a analiza genetyczna wykazała zaburzenia w genach kontrolujących syntezę białek (De La Torre-Ubieta i in., 2016).

Z niedawnego badania wynika, że ​​zwiększenie syntezy białek poprzez nadekspresję czynnika inicjacji translacji eIF4E w mikrogleju skutkuje zachowaniami przypominającymi autyzm u samców myszy, ale nie u samic (Xu i in., 2020). Wzrost syntezy białek spowodował zmianę stanu homeostatycznego, zmianę morfologii mikrogleju i zmniejszoną ruchliwość, co – jak sugerują autorzy – było odpowiedzialne za większą gęstość kręgosłupa, zmniejszoną wielkość synaps i zmienioną funkcję synaptyczną.

Ważna rola mikrogleju w kształtowaniu ośrodkowego układu nerwowego (OUN), a w szczególności neuronów, sugeruje, że tego typu zmiany w ich funkcjonowaniu mogą znacząco przyczyniać się do różnic neuroanatomicznych opisanych w ASD.

Identyfikacja przyczyn ASD nie jest prosta, ale należy skupić się na lepszym zrozumieniu różnic związanych z płcią w dynamice mikrogleju w nadziei, że uda się zidentyfikować strategie ograniczające wpływ zaburzenia.

Różnice związane z płcią w mikrogleju utrzymują się u dorosłych zwierząt

Związane z płcią różnice w fenotypie mikrogleju utrzymują się w wieku dorosłym. Guneykaya i in. (2018) podali, że gęstość mikrogleju i objętość ciała komórkowego były zwiększone w hipokampie 13-tygodniowych samców myszy w porównaniu z samicami, podczas gdy sytuacja odwrotna ma miejsce w przypadku 3-tygodniowych myszy.

Grupa ta zgłosiła również, że mikroglej samców myszy miał wyższe właściwości prezentacji antygenu, na co wskazuje zwiększona ekspresja MHCII, podczas gdy aktywność fagocytarna mikrogleju była podobna u samców i samic.

W mikrogleju przygotowanym z hipokampa i kory mózgowej zidentyfikowano wyraźne różnice w ekspresji genów związane z płcią, a analiza GO wykazała, że ​​w hipokampie nadekspresja genów u mężczyzn została powiązana z terminami „reakcja obronna na bakterie”, „szlak receptora insuliny” i „różnicowanie komórek glejowych”, podczas gdy geny związane z terminami „aktywność receptora GABA i glutaminianu”, „ekspresja białka ubikwityny” i „transport żelaza magnezowego” ulegały nadekspresji u kobiet (Guneykaya i in., 2018).

Natomiast analiza proteomika wykazała, że ​​czynnik regulujący interferon (Irf) 3 został wzbogacony w mikroglej samic myszy (Guneykaya i in., 2018), co jest zgodne z odkryciem, że komórki te lepiej reagują na aktywację interferonu (IFN) (Thion i in., 2018). , co zasugerowała również analiza RNAseq w izolowanym mikrogleju (Gal-Oz i in., 2019).

Jedna z interpretacji jest taka, że ​​zróżnicowana czujność żeńskiego układu odpornościowego czyni go mniej podatnym na wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), ale bardziej reaktywnym na inne bodźce, które mogą wywołać nadmierną reakcję zapalną. serce patogenezy niektórych chorób neurodegeneracyjnych.

Krótko mówiąc, reaktywność bodźców mikrogleju wydaje się być zależna od płci w wieku dorosłym, podobnie jak we wcześniejszym życiu, a dowody wskazują, że plastyczność i dynamiczna natura tych komórek utrzymują się z czasem.

Niektóre z tych zmian związanych z płcią przedstawiono na rycinie 1. Sekwencja RNA przeprowadzona na mikrogleju z połączonych próbek mózgu nieco starszych, 3-miesięcznych myszy ujawniła, że ​​geny wyrażane w mózgach samców myszy odzwierciedlają procesy zapalne (Villa i in. ., 2018) zasadniczo zgadzając się z ustaleniami podsumowanymi powyżej.

W tym badaniu geny z mózgów kobiet były bardziej powiązane z morfogenezą, rozwojem i organizacją cytoszkieletu, co sugeruje, że naprawa tkanek jest szczególną funkcją mikrogleju kobiet.

Co ciekawe, fenotyp naprawczy charakteryzujący mikroglej samic myszy utrzymywał się po przeszczepieniu go do mózgu samców myszy po uszkodzeniu niedokrwiennym (Villa i in., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com