Interakcja fibromialgii i zespołu jelita drażliwego: możliwa rola mikroflory jelitowej i osi jelitowo-mózgowejⅡ

2. Mikrobiota ludzka i oś jelitowo-mózgowa w zdrowiu i chorobie

Mikroflora jelitowa człowieka składa się ze złożonego, dynamicznego i heterogenicznego ekosystemu zamieszkałego przez ponad bilion mikroorganizmów, w tym bakterii, archeonów, grzybów, wirusów, pierwotniaków i robaków, oddziałujących ze sobą oraz z żywicielem [39–41]. W populacji bakterii mikroflora jelit człowieka obejmuje siedem typów: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia i Cyanobacteria, przy czym Bacteroidetes i Firmicutes stanowią ponad 90% wszystkich bakterii [42]. Stosunek Firmicutes do Bacteroidetes jest uważany za ważny parametr, który należy wziąć pod uwagę w leczeniu chorób jelit [43]. Do rodzaju Bacteroidetes zalicza się rodzaje Bacteroides i Prevotella, do rodzaju Firmicutes zalicza się rodzaje Clostridium, Eubacterium i Ruminococcus [44].

Kliknij, aby szybko działający środek przeczyszczający

Mimo to względne bogactwo typów bakteryjnych może znacznie różnić się u poszczególnych osób [44]. Związek między ludzkim żywicielem a mikroflorą jelitową jest zarówno komensalny, jak i wzajemny: żywiciel zapewnia niszę ekologiczną dla wszystkich składników mikroflory jelitowej, ale niektóre z nich przyczyniają się do rozwoju, sprawności i metabolizmu żywiciela. Przede wszystkim żyjąc i replikując się na powierzchni jelit mikroflora jelitowa tworzy stabilny system, który zapobiega inwazji patogennych mikroorganizmów. Ponadto drobnoustroje jelitowe syntetyzują kilka klas składników odżywczych, takich jak aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach, aminy, fenole, indole, kwas fenylooctowy i witaminy [41,45–47]. W szczególności Bacteroides biorą udział w syntezie biotyny, ryboflawiny, pantotenianu i askorbinianu, natomiast Prevotella bierze udział w syntezie tiaminy i kwasu foliowego [44].

Mikrobiota jelitowa uczestniczy w syntezie kwasów żółciowych i cholesterolu oraz wchłanianiu wapnia, magnezu i żelaza [46,48]. Dodatkowo w warunkach stresowych wspomaga wchłanianie składników odżywczych poprzez zwiększenie długości kosmków i mikrokosmków jelitowych Mikroflorę jelitową uważa się za głównego mediatora metabolizmu niestrawnych węglowodanów, takich jak celuloza, pektyna i oligosacharydy, do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) (octan, propionian i maślan), które są produkowane głównie przez Firmicutes, Bacteroides i niektóre beztlenowe mikroorganizmy jelitowe [49].

Są szybko wchłaniane przez komórki nabłonkowe na drodze biernej dyfuzji lub aktywnego transportu przez receptory sprzężone z białkiem G, takie jak GPR41, GPR43 i GPR109A [50]. Wiadomo, że SCFA, zwłaszcza kwas masłowy i maślan, mają podstawowe znaczenie dla utrzymania bariery jelitowej ze względu na ich zdolność do promowania ekspresji mucyn, peptydów przeciwdrobnoustrojowych i białek o ścisłych połączeniach [41,45,51,52]. SCFA zostały również zbadane udowodniono, że ma działanie przeciwzapalne. W szczególności, poprzez wiązanie z GPR43, maślan indukuje wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych, takich jak TGF i IL-10, jak również regulację w górę FoxP3, głównego czynnika transkrypcyjnego regulatorowych limfocytów T (Tregs) [50]. Maślan hamuje także deacetylazę histonów i reguluje czynnik jądrowy κ, jeden z głównych mediatorów odpowiedzi zapalnej [50]. Co więcej, połączenie propionianu i maślanu hamuje stan zapalny wywołany lipopolisacharydem (LPS), aktywując Treg i zmniejszając wytwarzanie cytokin zapalnych, takich jak IL-6 i IL-12 [53].

Dowody przedkliniczne sugerują również, że mikroflora jelitowa i jej metabolity biorą udział w modulowaniu zachowań i procesów mózgowych, w tym reakcji na stres, zachowań emocjonalnych i modulacji bólu [54]. Doniesiono, że mikroflora jelitowa jest zdolna do syntezy szeregu neuroprzekaźników i czynników neurotroficznych, takich jak dopamina, noradrenalina, serotonina, kwas gamma aminomasłowy (GABA), acetylocholina i histamina, które mogą wpływać na ośrodkowy układ nerwowy i obwodowy układ jelitowy [40, 55]. Przekazywanie sygnałów z mikroflory jelitowej do mózgu odbywa się za pośrednictwem komórek nabłonkowych, sygnalizacji za pośrednictwem receptorów i bezpośredniej stymulacji komórek blaszki właściwej [4]. Z drugiej strony mózg oddziałuje na mikroflorę jelitową poprzez zmiany w motoryce, przepuszczalności i uwalnianiu przewodu pokarmowegocząsteczek sygnałowych w świetle jelita.

To połączenie, znane jako oś jelitowo-mózgowa, jest niezwykle ważne dla utrzymania homeostazy przewodu pokarmowego. Oś jelitowo-mózgowa jest również zaangażowana w regulację szlaków neuronalnych, hormonalnych i immunologicznych [38,40,56]. Dlatego stabilna mikroflora ma kluczowe znaczenie dla utrzymania prawidłowej fizjologii jelit i właściwej transmisji wzdłuż osi jelito-mózg. Wręcz przeciwnie, dysbioza, tj. brak równowagi w populacji drobnoustrojów jelitowych, negatywnie wpływa na homeostazę jelit i może powodować niewłaściwą aktywność osi jelitowo-mózgowej [43,57], a także upośledzenie centralnego przetwarzania bodźców zmysłowych [57,58 ] Zaproponowano, że z wystąpieniem dysbiozy jelitowej wiąże się wiele czynników ryzyka: narażenie na antybiotyki i ksenobiotyki, takie jak metale ciężkie i pestycydy, otyłość, dieta wysokotłuszczowa i cukrowa, genetyka żywiciela, wiek i sposób urodzenia [40, 51]. Dysbiozę powiązano z patogenezą wielu chorób zapalnych [17,25,51]. Co więcej, ostatnio w FM doniesiono o zmianach w składzie mikroflory jelitowej [59,60].

Dlatego dysbioza może stanowić niekorzystny stan przyczyniający się do rozwoju FM. Wraz z dysbiozą SIBO (przerost bakteryjny jelita cienkiego) stanowi inny rodzaj jakościowych i ilościowych zmian mikroflory jelitowej, które wpływają na komunikację osi jelitowo-mózgowej [61]. W normalnych warunkach bakterie Gram-dodatnie w liczbie 103 organizmów/ml kolonizują głównie górny odcinek jelita cienkiego. Przeciwnie, podczas SIBO liczba kolonii bakteryjnych wzrasta do poziomu przekraczającego 105–106 organizmów/ml [62]. Gospodarz ludzki kontroluje wzrost populacji bakterii jelitowych poprzez kilka mechanizmów. Rzeczywiście, kwasy żołądkowe eliminują mikroorganizmy, perystaltyka przenosi bakterie do jelita grubego, a ich dostęp jest uniemożliwiany dzięki ścisłym połączeniom między komórkami nabłonkowymi.

Ponadto wiele produktów przeciwdrobnoustrojowych przyczynia się do ograniczenia nadmiernego wzrostu bakterii [63,64]. Upośledzenie jednego lub większej liczby homeostatycznych mechanizmów obronnych, a także pewne nieprawidłowości anatomiczne predysponują do rozwoju SIBO. Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z SIBO występują niespecyficzne objawy, takie jak wzdęcia, wzdęcia, ból lub dyskomfort, biegunka, zmęczenie, lęk/depresja i osłabienie [4]. Rzeczywiście zaobserwowano podobieństwo objawów pomiędzy FM i SIBO, co sugeruje możliwą rolę SIBO w FM [65,66].

3. Skład mikroflory u pacjentów z FM: podobieństwa i różnice z IBS

Jak wspomniano wcześniej, zmiany w mikroflorze jelitowej mogą wpływać na oś jelitowo-mózgową [43,67]. Dlatego jest prawdopodobne, że dysbioza może odgrywać rolę w patogenezie FM poprzez zmianę percepcji i przetwarzania bodźców bólowych [2,68]. W związku z tym analiza mikroflory jelitowej u pacjentów z FM wykazała zmieniony skład [59,60].

W szczególności gatunki bakterii należące do rodzin Lachnospiraceae i Ruminococcaceae, a także do rodzajów Eubacterium i Bifidobacterium wykazywały mniejszą liczebność w mikroflorze jelitowej pacjentów z FM, podczas gdy rodzina Rikenellaceae i wiele gatunków należących do klasy Clostridia były nadreprezentowane [59,60]. Wiele gatunków, których liczebność jest zmieniona u pacjentów z FM, bierze udział w metabolizmie SCFA. Rzeczywiście, Lachnospiraceae biorą udział w syntezie kwasu masłowego, natomiast gatunki Eubacterium i Faecalibacterium prausnitzii, należące do Ruminoccaceae, wytwarzają maślan [53]. Zatem ich wyczerpanie sugerowałoby upośledzoną produkcję SCFA, co z kolei negatywnie wpływałoby na przepuszczalność jelit. Ponieważ większość bakterii jelitowych to bakterie Gram-ujemne wydalające LPS, nieszczelna bariera jelitowa może powodować jego ogólnoustrojowe uwalnianie. Na obwodzie LPS może zwiększać percepcję bólu poprzez bezpośrednią interakcję z neuronami obwodowymi lub powodując szeroką aktywację układu odpornościowego, który z kolei wydziela mediatory stanu zapalnego uwrażliwiające nocyceptorneurony [69].

Ponadto SCFA modulują przepuszczalność bariery krew-mózg, przyczyniając się do prawidłowej organizacji połączeń ścisłych [70]. Dlatego w przypadku wyczerpania SCFA LPS może również dotrzeć do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i działać na poziomie centralnym. Wreszcie, SCFA wywierają działanie przeciwzapalne poprzez zmniejszenie chemotaksji, adhezji i wydzielania czynników prozapalnych leukocytów, przeciwdziałając w ten sposób działaniu LPS [71]. Jednakże te korzystne efekty zależą od dawkiWykazano, że wysokie stężenia maślanu sprzyjają apoptozie komórek jelitowych, zakłócając w ten sposób barierę jelitową [72].

U pacjentów z FM namnaża się kilka bakterii wytwarzających SCFA z klasy Clostridia [60]. Zgodnie z tą obserwacją, stężenie kwasu masłowego było zwiększone w surowicy i moczu tych osób, [60,68] co potwierdza hipotezę o rozregulowanej produkcji SCFA u pacjentów z FM, a nie o niedoborze. Z drugiej strony bakterie z Bifidobacterium uczestniczą w metabolizmie neuroprzekaźników poprzez syntezę GABA z glutaminianu [73]. GABA jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem hamującym w OUN i działa poprzez indukowanie hiperpolaryzacji neuronów i zwiększanie progu pobudliwości, przeciwdziałając w ten sposób percepcji i przenoszeniu bólu przez neurony nocyceptywne. I odwrotnie, glutaminian działa odwrotnie i dlatego stanowi główny neuroprzekaźnik pobudzający zaangażowany w uwrażliwianie na ból [74].

W konsekwencji zmniejszona obecność bakterii zdolnych do wytwarzania GABA, takich jak Bifidobacterium, zmieni równowagę GABA/glutaminian na korzyść tego ostatniego. W związku z tym stwierdzono, że obwodowe poziomy glutaminianu są zwiększone u pacjentów z FM [59]. Ogólnie rzecz biorąc, dowody te sugerują, że zwiększona i rozproszona wrażliwość na ból obserwowana u pacjentów z FM może wiązać się ze zmniejszoną zdolnością mikroflory jelitowej do wytwarzania GABA, co w połączeniu ze zwiększoną przepuszczalnością bariery jelitowej mogłoby z kolei spowodować ogólnoustrojową akumulację glutaminianu i powszechne pobudzenie neuronów nocyceptorowych. Gatunki bakterii należące do klasy Clostridia powiązano także z objawami ciężkości choroby, w tym z rozległym wskaźnikiem bólu, intensywnością bólu, zmęczeniem i zaburzeniami snu [60]. Wśród członków Clostridia zaproponowano, że popiół Clostridium zwiększa uczulenie na ból ze względu na ich rolę w wytwarzaniu kwasów żółciowych. C. scindens należy do nielicznych gatunków zdolnych do przeprowadzenia 7a-dehydroksylacji potrzebnej do konwersji pierwotnych do wtórnych kwasów żółciowych [75], które, jak zaproponowano, uczestniczą w nocycepcji [38].

W związku z tym stwierdzono, że wtórne kwasy żółciowe są znacząco zmienione w surowicy pacjentów z FM i są powiązane ze zwiększoną obecnością żużli C. i ogólną modyfikacją względnej obecności gatunków bakterii odpowiedzialnych za produkcję kwasów żółciowych w jelitach. W szczególności odnotowano zmniejszenie zawartości kwasu -muricholowego, o którym wiadomo, że jest rozkładany przez C. scindens. Ponadto stężenie kwasu -muricholowego w surowicy ujemnie korelowało z objawami FM, pośrednio potwierdzając możliwą patogenetyczną rolę C. popiół i zmiany w kwasach żółciowych jako dalszy mechanizm w FM [76,77]. Z drugiej strony kwasy żółciowe są toksyczne dla bakterii Gram-dodatnich i indukują ekspansję Clostridia, niszcząc jednocześnie pożyteczne gatunki [78].

Zatem, poprzez pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, kwasy żółciowe mogą jeszcze bardziej nasilić dysbiozę jelit obserwowaną w FM. Co ciekawe, zmiany w składzie mikroflory jelitowej obserwowane w FM odnotowano również w IBS (Tabela 1). Rodzina Ruminococcaceae, w tym F. prausnitzii i rodzaj Bifidobacterium, jest zmniejszona u pacjentów z IBS [52,79–81]. Obfitość F. prausnitzii ujemnie korelowała z nasileniem objawów IBS [82], zgodnie z jego rolą w ochronie bariery jelitowej poprzez wytwarzanie SCFA. Co ciekawe, w niezapalnym modelu szczurzym podobnym do IBS objawy choroby i zmniejszenie liczby F. prausnitzii zaobserwowano u zwierząt doświadczających stresujących wydarzeń na początku życia [83], co potwierdza pogląd, że neurotransmisja może modulować skład mikroflory jelitowej poprzez oś jelita-mózg, co z kolei wpływa na pojawienie się bodźców bólowych. Z drugiej strony wykazano, że bakterie z rodzaju Bifidobacterium wywierają szereg działań ochronnych w stosunku do homeostazy jelit, takich jak zwiększenie poziomu białek połączeń ścisłych, jak również zmniejszenie wytwarzania mediatorów stanu zapalnego zarówno w komórkach jelitowych, jak i odpornościowych [84–86 Dlatego też wyczerpanie się rodzaju Bifidobacterium może przyczynić się do wystąpienia objawów jelitowych zarówno w IBS, jak i FM.

Jednakże, ze względu na swoją zdolność do zmniejszania stanu zapalnego na poziomie ogólnoustrojowym [86] i wytwarzania GABA [73], rodzaj Bifidobacterium może również prawdopodobnie wpływać na OUN. Wykazano, że liczebność rodzaju Bifidobacterium jest negatywnie powiązana z depresją u pacjentów z IBS [87,88]. Doniesiono o większej liczbie sprzecznych dowodów dotyczących Lachnospiraceae. Wzbogacenie w tę rodzinę bakterii zaobserwowano szczególnie u pacjentów z IBS i biegunką [89–91].

Jednakże, gdy scharakteryzowano mikroflorę jelitową pacjentów z IBS niezależnie od objawów jelitowych, donoszono o ogólnym ubytku Lachnospiraceae [92–94].

Być może rozbieżność ta wynika ze wzbogacenia/uszczuplenia określonych gatunków w obrębie tej rodziny, które nie zostały szczegółowo scharakteryzowane w tych badaniach. Warto zauważyć, że niski poziom Lachnospiraceae zgłaszano u pacjentów z IBS wykazujących lęk i depresję [93,95,96], które są częstymi objawami FM [25], co sugeruje, że Lachnospiraceae mogą być szczególnie zaangażowane w występowanie stresu psychicznego obserwowanego w obu chorobach .

Chociaż dostępnych jest bardzo niewiele danych na temat zwiększonej liczebności żużli C. w IBS [97], rola kwasów żółciowych w chorobie jest dobrze poznana poza tym. U pacjentów z IBS, szczególnie u pacjentów z objawami biegunki, zgłaszano zwiększone stężenie kwasów żółciowych w kale. Rzeczywiście, kwasy żółciowe biorą udział w kilku zjawiskach związanych z biegunką, takich jak zwiększona przepuszczalność jelit, motoryka jelit i ból brzucha [98]. W związku z tym szczegółowo opisano ekspansję C. scindens u pacjentów z IBS z biegunką [99].

W przeciwieństwie do FM (Tabela 1), ostatnio stwierdzono, że liczebność rodzaju Eubacterium u pacjentów z IBS jest zwiększona w IBS i koreluje z nasileniem objawów, podobnie jak w przypadku Lachnospiraceae [89,99]. Z drugiej strony Rikenellaceae, które namnażają się w FM, są zwykle uszczuplone w IBS [90,91], choć niektórzy autorzy korelują ich liczebność z objawami psychologicznymi [95]. W FM donoszono także o ilościowych zmianach w obrębie mikroflory jelitowej. Rzeczywiście, stwierdzono, że większość pacjentów z FM ma pozytywny wynik testu na obecność SIBO, co ocenia się za pomocą wodorowego testu oddechowego z laktulozą [65,66]. Częstość występowania SIBO była większa u pacjentów z FM w porównaniu z pacjentami z IBS i korelowała z nasileniem bólu [66], podczas gdy stosowanie antybiotyków łagodziło objawy jelitowe zarówno w FM, jak i IBS [65, 100].

Zaproponowano, że zwiększona ogólna populacja bakterii może powodować masową translokację endotoksyn bakteryjnych przez uszkodzoną barierę jelitową, co skutkuje zwiększonym stanem zapalnym i przeczulicą bólową, charakterystyczną dla FM i IBS [39]. Jednakże pacjenci z FM mieli tendencję do wytwarzania większej ilości wodoru niż pacjenci z IBS [66], co sugeruje, że wraz z ogólnym wzrostem liczby bakterii w FM może specyficznie wystąpić ekspansja niektórych gatunków zaangażowanych w uwrażliwianie na ból. Ogólnie rzecz biorąc, dowody te wskazują, że dysbioza jelit może być częstą chorobą główną przyczyną wystąpienia zarówno FM, jak i IBS. Dysbioza wraz z SIBO jest zaangażowana w patogenezę FM i IBS, a podobieństwa w zmianach w mikroflorze jelitowej mogą wyjaśniać nakładające się objawy obu chorób.

Naturalny lek ziołowy do łagodzenia zaparć-Cistanche

Cistanche to rodzaj roślin pasożytniczych należących do rodziny Orobanchaceae. Rośliny te są znane ze swoich właściwości leczniczych i od wieków stosowane są w Tradycyjnej Medycynie Chińskiej (TCM). Gatunki Cistanche występują głównie w suchych i pustynnych regionach Chin, Mongolii i innych części Azji Środkowej. Rośliny Cistanche charakteryzują się mięsistymi, żółtawymi łodygami i są wysoko cenione ze względu na potencjalne korzyści zdrowotne. W TCM uważa się, że Cistanche ma właściwości tonizujące i jest powszechnie stosowany do odżywiania nerek, zwiększania witalności i wspierania funkcji seksualnych. Jest również stosowany w leczeniu problemów związanych ze starzeniem się, zmęczeniem i ogólnym samopoczuciem. Chociaż Cistanche ma długą historię stosowania w medycynie tradycyjnej, badania naukowe nad jego skutecznością i bezpieczeństwem są w toku i są ograniczone. Wiadomo jednak, że zawiera różne związki bioaktywne, takie jak glikozydy fenyloetanoidowe, irydoidy, lignany i polisacharydy, które mogą przyczyniać się do jego działania leczniczego.

Wecistanche’aproszek Cistanche, tabletki Cistanche, kapsułki Cistanchei inne produkty są opracowywane przy użyciupustyniacistanchejako surowce, z których wszystkie mają dobry wpływ na łagodzenie zaparć. Specyficzny mechanizm jest następujący: Uważa się, że Cistanche ma potencjalne korzyści w łagodzeniu zaparć, ze względu na jego tradycyjne zastosowanie i pewne zawarte w nim związki. Chociaż badania naukowe nad wpływem Cistanche na zaparcia są ograniczone, uważa się, że ma on wiele mechanizmów, które mogą przyczyniać się do jego potencjału łagodzenia zaparć. Działanie przeczyszczające:Cistancheod dawna stosowany jest w Tradycyjnej Medycynie Chińskiej jako lek na zaparcia. Uważa się, że ma łagodne działanie przeczyszczające, które może pomóc w pobudzeniu wypróżnień i wywoływaniu zaparć. Efekt ten można przypisać różnym związkom występującym w Cistanche, takim jak glikozydy fenyloetanoidowe i polisacharydy. Nawilżanie jelit: W oparciu o tradycyjne zastosowanie uważa się, że Cistanche ma właściwości nawilżające, szczególnie działające na jelita. Promowanie nawodnienia i nawilżenia jelit może pomóc zmiękczyć narzędzia i ułatwić przejście, łagodząc w ten sposób zaparcia. Działanie przeciwzapalne: Zaparcia mogą czasami być związane ze stanem zapalnym przewodu pokarmowego. Cistanche zawiera pewne związki, w tym glikozydy fenyloetanoidowe i lignany, które uważa się za mające właściwości przeciwzapalne. Zmniejszenie stanu zapalnego w jelitach może pomóc poprawić regularność wypróżnień i złagodzić zaparcia.