Od urazu nerki do raka nerki

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 i Paola Romagnani1,2,4

Kancerogeneza to złożony proces obejmujący mutacje germinalne i/lub somatyczne, prowadzący do niekontrolowanej ekspansji zmutowanych komórek. Często występuje to w serii etapów, w których liczne kombinacje mutacji tylko stopniowo przekraczają próg nieograniczonego wzrostu komórek.1 Uszkodzenie tkanki jest znanym wyzwalaczem kancerogenezy z dwóch powodów: (i) jego potencjał do wywoływania uszkodzeń DNA i mutacji somatycznych , zwłaszcza w rezydujących w tkankach długo żyjących komórkach macierzystych2; oraz (ii) jego potencjał do promowania ekspansji takich zmutowanych komórek podczas procesu naprawy tkanek.3 Na przykład te 2 mechanizmy przyczyniają się do rozwoju raka jelita grubego związanego z chorobą zapalną jelit4 i dorak płuczwiązanych z narażeniem na toksyczne dymy i pyły,5 raka żołądka związanego z zanikowym zapaleniem żołądka,6 i raka wątrobowokomórkowego związanego z marskością.7 Liczne badania epidemiologiczne wskazują na związek między przewlekłą chorobą nerek (PChN) a rakiem nerki (tab. 18-15). Chociaż oba pojawiają się najlepiej w drugiej połowie życia, pozostaje niejasne, czy i w jaki sposób te skojarzenia są powiązane przyczynowo. Na przykład związek przyczynowy może być jednym ze sposobów, ponieważ terapia guza, w tym zabieg chirurgiczny i środki antyangiogenne lub mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR) i inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostregouszkodzenie nerek(AKI) i CKD.16,17 Podobnie, czyuszkodzenie nerekpowoduje raka nerki nie jest w ogóle jasne, chociaż niektóre badania sugerują, żenerkanowotwór rozwija się po epizodzie AKI lub po latach PChN na etapienerkaniepowodzenie (tab. 218-25). W tym przeglądzie omawiamy rolęuszkodzenie nerekjako kierowca raka nerki.

cistanche może leczyć choroby nerek i zapobiegać rakowi nerek

Zaczynając od dowodów epidemiologicznych i genetycznych, omawiamy ewoluujące wsparcie eksperymentalne dlauszkodzenie nerekjako wyzwalacz uszkodzenia DNA i proliferacji klonalnej zmutowanych komórek nerkowych w różnych przedziałach nerkowych, określając histotyp nowotworu. Omawiamy ostatnie spostrzeżenia na temat przypuszczalnych komórek pochodzenia łagodnych i złośliwychnerkaguzów nowotworowych i wyjaśnić, w jaki sposób zmiany w aktywacji różnych szlaków sygnałowych spowodowane urazem przyczyniają się do różnych histotypów guzów nerki. Dalej badamy, w jaki sposób wewnętrzne mechanizmy naprawy nerek, które przejściowo działają na epizody AKI i które trwale działają w PChN, sprzyjają wzrostowi guza i nawrotowi guza. Na koniec sugerujemy, że zapobieganie AKI i PChN jest najlepszym sposobem na zatrzymanie rozwoju raka nerkowokomórkowego (RCC) i uniknięcie jego konsekwencji. Ta koncepcja dwukierunkowej korespondencji przyczynowej: Paola Romagnani, Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, University of Florence, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Włochy. Otrzymano 21 października 2020 r.; poprawione 4 lutego 2021 r.; zaakceptowano 17 lutego 2021; opublikowano w Internecie 29 marca 2021 r. www.kidney-international.org przegląd Kidney International (2021) 100, 55-66 55związek między chorobą nerek a guzami nerek wymaga centralnej roli nefrologa w zapobieganiu i leczeniu pacjentów zrak nerki.

Czynniki ryzyka raka nerki są czynnikami ryzyka choroby nerek

Badania epidemiologiczne identyfikują powiązania, ale bez potwierdzania związku przyczynowego takie powiązania często wywołują mylące interpretacje. Na przykład w poszukiwaniu nieznanych przyczynrak nerkiW badaniach epidemiologicznych zidentyfikowano kilka „czynników ryzyka”, dla których bezpośredni związek przyczynowy z kancerogenezą nie zawsze jest oczywisty (tab. 326–43). Otyłość, cukrzyca, nadciśnienie, palenie tytoniu, leki nefrotoksyczne i metale ciężkie sprzyjająuszkodzenie nerek, albo AKI, albo PChN, i może wiązać się pośrednio z częstością występowania raka nerki związanego z urazem.44-46 Rzeczywiście, leki nefrotoksyczne i metale ciężkie wywołują epizody toksycznego AKI związanego z zapaleniem układu nerwowego i stresem oksydacyjnym.45 Otyłość, cukrzyca i palenie tytoniu są dobrze ustalone czynniki ryzyka hiperfiltracji kłębuszków nerkowych i PChN związanej z stwardnieniem kłębuszków nerkowych, powodujące utratę nefronów i znaczne adaptacyjne zmiany komórkowe w pozostałych nefronach w celu zaspokojenia potrzeb metabolicznych.46 Wreszcie nadciśnienie, a nie przyczyna, jest często konsekwencją choroby nerek i wrażliwości wskaźnik wczesnego CKD.44

Miejscowe urazy nerek powodują unikalne podtypy raka nerki

Coraz więcej dowodów sugeruje, że różne podtypy guzów nerki wywodzą się z komórek zlokalizowanych w miejscu pierwotnego uszkodzenia. Ponadto występowanie różnychrak nerkihistotypów koreluje z występowaniem określonych czynników wyzwalającychuszkodzenie nerek.

Najczęściej: rak jasnokomórkowy wywołany przez metaboliczne przeciążenie resztkowego kanalika bliższego nefronu w CKD (segment S1/S2).

Badania prospektywne sugerują, że PChN bezpośrednio powoduje:rak nerki, w szczególności histotypu jasnokomórkowego RCC (ccRCC), który stanowi 70–80 procentnowotwory nerek. Badanie obserwacyjne obejmujące 33 346 pacjentów w wieku od 26 do 61 lat na początku badania, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 28 lat, wykazało, że umiarkowana przewlekła choroba nerek na początku badania zwiększała późniejsze ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby nerek.nerkaraka.19 Otyłość i cukrzyca, które sprzyjają PChN, również napędzają rozwój RCC. Związek między tymi dwoma stanami jest reprezentowany przez metaboliczne przeciążenie komórek kanalika proksymalnego w pozostałych nefronach, doświadczających drastycznie zwiększonej hiperfiltracji pojedynczych nefronów (i hiperabsorpcji zwrotnej w kanalikach).47 To prowadzi do przewlekłego uszkodzenia kory i PChN u pacjentów z otyłością i cukrzyca, z możliwym późniejszym rozwojem ccRCC, który zazwyczaj wywodzi się z komórek kanalika proksymalnego korowego (segment S1/S2)47 (ryc. 125,44-46,48-57).

Nadal częste: rak brodawkowaty wywołany martwicą niedokrwienną kanalików proksymalnych (segment S3). Dane uzyskane z włoskich i duńskich badań kohortowych wskazują, że pacjenci z wcześniejszymi epizodami AKI wykazują zwiększone ryzyko rozwoju brodawkowatego RCC (pRCC). wyższe ryzyko nawrotu nowotworu w porównaniu z osobami, które nie doświadczyły pooperacyjnego AKI, co sugeruje, że uszkodzenie niedokrwienne sprzyja wzrostowi guza.25 Związek ten został dodatkowo potwierdzony w eksperymentalnym modelu AKI, w którym autorzy zaobserwowali, że poniedokrwienna AKI sprzyja długotrwałemu rozwój guzów brodawkowatych u myszy poprzez aktywację szlaków sprzyjających wzrostowi guza.25 Bezpośredni dowód na związek przyczynowy między niedokrwiennym AKI irak nerkipochodzą z eksperymentów wykazujących pojawienie się gruczolaków brodawkowatych 3 do 6 miesięcy po niedokrwieniu, które w niektórych przypadkach później przekształciły się w pRCC w klasycznej sekwencji gruczolak-rak.25 Gruczolaki i raki brodawkowate są głównie zlokalizowane w zewnętrznym pasie rdzenia zewnętrznego, gdzie Martwica niedokrwienna dotyczy komórek segmentu S3 kanalików proksymalnych25 (ryc. 1).

Rzadkie, ale specyficzne: lit jest toksyczny dla przewodów pobierających i powoduje pobieranie guzów wywodzących się z komórek przewodu.

Terapia litem wiąże się z gromadzeniem się toksyczności przewodu, prowadząc do moczówki prostej nerkowej nawet u 40 procent pacjentów.58 Badania wskazują, że lit powoduje utratę akwaporyny molekularnego kanału wodnego-2. Lit zmienia również szlak Notch, który jest zaangażowany w wiele aspektów biologii raka59 i odgrywa ważną rolę w regulowaniu stanu dojrzałych komórek nabłonka nerkowego.60 Długotrwała ekspozycja na lit prowadzi do cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek i torbieli nerek pochodzących z dystalnych kanalików i przewodów zbiorczych.58 Chociaż długotrwałe stosowanie litu nie wiąże się ze zwiększonym skumulowanym ryzykiemrak nerki,61 pacjentów leczonych litem wykazuje wysokie ryzyko rozwoju onkocytomy/raka chromofobowego (które powstają w wyniku wspólnej zmiany progenitorowej62 i są podobne histologicznie i morfologicznie63) oraz raków przewodu zbiorczego49 (ryc. 1). Wszystkie te guzy wywodzą się z przewodu zbiorczego i są zgłaszane jako rzadkie.48,49,64 Jednakże Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii Europejskiej Agencji Leków zgodził się, że dowody są wystarczające, aby stwierdzić, że długotrwałe stosowanie litu może wywoływać mikrocysty , onkocytoma i przewód zbiorczyrak nerek(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_zalecenie_na_sygnału /2015/ 01/WC500181043.pdf). Konsekwentnie, zwierzęta leczone litem wykazywały zwiększoną proliferację głównych komórek, jak również zwiększoną liczbę interkalowanych komórek, prawdopodobnie wynikającą z proliferacji i różnicowania komórek progenitorowych lub przekształcenia głównych komórek w komórki interkalowane. onkocytoma i raki przewodu zbiorczego stanowią kolejny przykład miejscowej rakotwórczości wnerka.

Rzadkie, ale specyficzne: niedokrwistość sierpowatokrwinkowa wywołuje niedokrwienne uszkodzenie rdzenia i raka rdzeniastego.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCA) jest monogenową chorobą hemoglobinową związaną z powtarzającymi się epizodami hipoperfuzji narządowej, niedokrwienia tkanek i martwicy.65 Nefropatia sierpowatokrwinkowa jest poważnym powikłaniem NZK z możliwością progresji do PChN iniewydolność nerek0,66,67 W przekrojowym badaniu dzieci z NZK podwyższone ciśnienie krwi i PChN stwierdzono odpowiednio u 16,7% i 8,3% pacjentów.67 Niedokrwienie podczas epizodów sierpowatych może nieodwracalnie uszkodzić architekturę naczyniową rdzenia nerki,52 czasami następuje rozwój raka rdzeniastego,52,53 agresywnej postacirak nerkiPrawie wyłącznie związane z SCA.51 Rzeczywiście, ekstremalne stany niedotlenienia i hipertoniczności rdzenia nerki, w połączeniu z regionalnym niedokrwieniem wywołanym przez sierp krwinek czerwonych, aktywują mechanizmy naprawy DNA w celu kierowania delecjami i translokacjami w macierzy niefermentującej związany z aktyny zależny regulator chromatyny, podrodzina b, członek 1 (SMARCB1), gen supresorowy guza, który jest zlokalizowany w delikatnym regionie chromosomu 2268 (Figura 1).

Ten związek wskazuje na przyczynę uszkodzenia raka, ponieważ rak nie może powodować NZK, mutacje hemoglobiny nie mogą bezpośrednio powodować raka rdzeniastego, a rak rdzeniasty związany z NZK nie występuje bezuszkodzenie nerek.52,53 Dlatego, w przeciwieństwie do monogenowych postaci raka nerki, które bezpośrednio wiążą się z mutacjami w komórkach nerki, związane z SCArak nerkidostarcza mocnej wskazówki na temat roli kontuzji wrak nerki, ponieważ gen sprawczy jest nieobecny w komórkach nerki i odpowiada wyłącznie zauszkodzenie nerekjako poprzedzające zdarzenie raka nerki. Również rola środków przeciwbólowych i innych potencjalnych czynników trzecich jest w tym kontekście mało prawdopodobna, ponieważ rdzeniowa lokalizacja urazu i podtyp raka przemawiają przeciwko toksycznemu wyzwalaczowi, ale wspierają przyczynową rolę uszkodzenia niedokrwiennego, w którym pośredniczy SCA w tej lokalizacji. Tak więc rak nerki związany z NZK stanowi kolejny dowód słuszności koncepcji, że:uszkodzenie nerekmoże być wyzwalaczemrak nerki.

Jednogenowe raki nerki odkrywają kluczowe szlaki sygnałowe w kancerogenezie i naprawie nerek

Kilka monogenicznych formrak nerkipokazać, że niezbędne onkogeny i szlaki zaangażowane wnerkarakotwórczość są również zaangażowane w odpowiedź nauszkodzenie nereki naprawy.

Zespół von Hippel-Lindau.Mutacje w genie supresorowym guza von Hippel-Lindau (VHL) mogą powodować autosomalny dominujący zespół nowotworowy z torbielami trzewnymi w nerce70 i rakiem nerki typu jasnokomórkowego (ccRCC) u 24 do 45 procent pacjentów.71 90 procent pacjentów ze sporadycznymi ccRCC ma mutacje prowadzące do inaktywacji VHL.72 VHL jest kluczowym regulatorem białek zaangażowanych w wykrywanie tlenu poprzez szlak czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF). Mutacje VHL umieszczają zaatakowane komórki w stan pseudohipoksji, promując unikalny stan angiogenny i ciągłą sygnalizację mitogenną.71 Co ciekawe, mutacje VHL są wysoce rozpowszechnione w nabytej torbielowatej chorobie nerek oraz w ccRCC pacjentów w końcowym stadium choroby nerek, co sugeruje, żeuszkodzenie nerekmoże wywierać presję selekcyjną na komórki niosące mutacje VHL i aktywację HIF.73 Ponadto stres metaboliczny w pozostałych nefronach nerek z PChN przekłada się na pseudohipoksję na poziomie komórkowym, która trwale wyzwala aktywację HIF, która prowadzi do przewlekłej odpowiedzi mitogennej w celu zastąpienia nabłonka kanalików komórki ulegają stresowi metabolicznemu.74 Obserwacje te mogą dostarczyć uzasadnienia dla związku między ccRCC a wcześniejszą CKD i wyjaśnić, dlaczego ccRCC wywodzi się z proksymalnego kanalika krętego, gdzie głównie występuje przeciążenie metaboliczne. Co więcej, może to wyjaśniać, dlaczego ccRCC, związany z CKD, która jest bardzo rozpowszechniona w populacji, jest najczęstszymrak nerki. Wreszcie, niedotlenienie jest głównym wyzwalaczem AKI, a szlak HIF jest silnie aktywowany po epizodach AKI, aby napędzać odpowiedź mitogenną niezbędną do zastąpienia martwiczych komórek nabłonka kanalików.75

Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek.Mutacje w zespole policystycznych nerek (PKD)1 (kodująca polycystyna-1) lub PKD2 (kodująca polycystin-2)76 powodują progresywne powiększanie się wielu obustronnych torbieli nerek, co prowadzi donerkaniewydolność u 50 procent pacjentów z autosomalną dominującą wielotorbielowatością nerek (ADPKD) w wieku 60 lat.76 Guzy torbielowate i lite nerki mają wiele podobieństw pod względem niekontrolowanej hiperplazji komórek nabłonka nerkowego77 z powodu wielu biologicznych podobieństw między ADPKD a rakiem. Dostępne dane dotyczące zachorowalności na raka u pacjentów z ADPKD dializowanych78 lub po przeszczepie,22,79 wskazują na zwiększone ryzykonerkaw porównaniu z populacją ogólną, ale nie z innymi pacjentami poddanymi terapii nerkozastępczej bez ADPKD.80 Niedawno w dużym badaniu kohortowym przeprowadzonym na Tajwanie Yu i in. zgłosiło zwiększoną podatność narak nerkiu pacjentów z ADPKD przed rozpoczęciem terapii nerkozastępczej w porównaniu z pacjentami bez tej choroby, ale z podobnym (lub bez) stopniem niewydolności nerek,81 nawet po uwzględnieniu wszystkich potencjalnie zakłócających czynników. Potwierdza to hipotezę, że typowe zmiany torbielowate nerki u pacjentów z ADPKD, a zwłaszcza rozrost brodawkowaty podobny do klasterów, mogą stanowić zmiany przedrakowe, które mogą rozwinąć się w RCC, zwykle o histotypie brodawkowatym.82,83 Innym możliwym wyjaśnieniem jest nadaktywacja w torbieli- wyściełające komórki nabłonkowe84 szlaków zaangażowanych wuszkodzenie nerek85,86 oraz w patogenezierak nerki(tj. nieprawidłowa aktywacja Notch i HIF-1a).87,88

Kompleks stwardnienia guzowatego.Kompleks stwardnienia guzowatego (TSC) jest chorobą autosomalną dominującą89 z powodu mutacji dezaktywujących linię zarodkową genów TSC1 (kodujących hamartynę) lub TSC2 (kodujących tuberynę), tworząc kompleks, który negatywnie reguluje kompleks mTOR 1, główny regulator proliferacji i różnicowania komórek. 90 Manifestacje obejmują wieloogniskowe naczyniakomięśniakotłuszczaki, torbiele nabłonkowe i RCC u maksymalnie 5 procent pacjentów, w tym ccRCC,90 pRCC,90 chromofobowe RCC,91 i guzy neuroendokrynne.89 Drugie trafienia można zidentyfikować w pozostałym allelu TSC1 lub TSC2 w większość sporadycznych naczyniakomięśniakotłuszczaków92 i RCC związanych z TSC.93 Mutacje w TSC2 zaobserwowano u 60% nabytych torbielinerkachorych,94 co sugeruje rolę w rozwoju sporadycznych torbieli/RCC. Odnotowano silny związek między wiekiem, wielkością naczyniakomięśniakotłuszczaka i PChN; pacjenci z gorszym stadium PChN są zwykle starsi i mają bardziej zaawansowany angiomyolipoma.95 PChN może rozwinąć się w wyniku chirurgicznego usunięcia miąższu nerki z powodu wzrostu naczyniakomięśniakotłuszczaka lub torbieli lub ostrego krwotoku z naczyniakomięśniakotłuszczaków i/lub RCC.96,97 Fakt, że nadaktywacja mTOR jest odpowiedzialna za zmiany w nerkach u pacjentów z TSC, potwierdza skuteczność leczenia inhibitorami mTOR.90,98 Ponadto inhibitory mTOR poprawiają przerost kłębuszków nerkowych i hiperfiltrację u pacjentów z PChN związaną z cukrzycą, co sugeruje, że szlak ten odgrywa rolę kluczowa rola wuszkodzenie nereki naprawa.87,99

Dziedziczny prRCC. Dziedziczny brodawkowaty rak nerki jest obserwowany w różnych rzadkich zespołach genetycznych.72,100 W szczególności dziedziczny pRCC typu 1 jest związany z częstymi przyrostami chromosomu 7 z udziałem mutacji aktywujących MET.72 Podobnie, mutacje somatyczne lub germinalne lub inne zmiany genetyczne związane z genem MET. są obserwowane w 81,3% pRCC typu 1.101 Gen MET koduje receptor kinazy tyrozynowej, który wiąże czynnik wzrostu hepatocytów, który chroni przed śmiercią komórek kanalikowych102 i jest zaangażowany w AKI.

Uszkodzenie nerek napędza rakotwórczość z długo żyjących komórek progenitorowych, które namnażają się podczas naprawy nerek

Coraz więcej dowodów sugeruje, że domniemani przodkowie nerek stanowią kluczowy związek między wieloma typaminerkarak,103-105 AKI,25 i CKD.106-109 Nerkowe komórki progenitorowe są niedojrzałymi prekursorami komórek nabłonkowych zlokalizowanych w kłębuszkach nerkowych i we wszystkich odcinkach nefronu oraz w przewodzie zbiorczym.108-115 W przeciwieństwie do fenotypu wysoce proliferacyjnego progenitory rezydujące w tkankach w narządach o wysokiej rotacji, takich jak skóra lub jelita, progenitory nerkowe są przeważnie w spoczynku i wykazują ograniczoną zdolność spontanicznej proliferacji do zastępowania fizjologicznych ubytków podocytów i komórek nabłonka kanalików.108,109,111 Tradycyjny pogląd nanerkaNaprawa sugeruje, że większość komórek nabłonka kanalików jest zdolna do proliferacji, ulegając odróżnicowaniu po uszkodzeniu.116,117 Jednak nowsze dane sugerują, że raczej istniejąca wcześniej populacja domniemanych komórek progenitorowych nerki podlega proliferacji klonalnej w celu zastąpienia zróżnicowanych komórek nabłonkowych utraconych przez odłączenie (np. podocyty). lub martwicy (np. komórki nabłonka kanalików).

W 2011 roku Lindgren i in. wykazały znaczące podobieństwo na poziomie transkrypcji i białka między progenitorami nerkowymi a pRCC, a także gruczolakami brodawkowatymi.112 Dalsze badanie wykazało, że cząsteczka adhezji komórek naczyń -1 – dodatnia podgrupa komórek progenitorowych nerek jest obdarzona wysoką odpornością na śmierć , zdolności proliferacyjnej i multipotencjalnej zdolności różnicowania.108 W 2017 r. Cho i in. oraz Goncalves i in. zasugerował pochodzenie naczyniakomięśniakotłuszczaków od multipotentnychnerkakomórki nabłonkowe zlokalizowane wewnątrz kanalików ulegające ekspansji klonalnej w odpowiedzi na delecję genu TSC.103,104 W obu badaniach sugerowano, że komórki te mogą być progenitorami nerkowymi103,104, które są obdarzone zdolnością do wieloliniowego różnicowania113 i które w pewnych warunkach generują wiele linii współistniejących w sporadycznych naczyniakomięśniakotłuszczakach i naczyniakomięśniakotłuszczakach. związane z TSC103,104 (ryc. 225,103–105,112). W 2018 roku Young i in. zastosowali technologię sekwencjonowania pojedynczych komórek RNA w celu zidentyfikowania komórki, z której pochodzą ccRCC i pRCC.105 Zidentyfikowali klaster proksymalnego kanalika 1, składającego się ze specyficznego podtypu rozproszonej cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych-1–komórki dodatnie w zawiłym kanaliku proksymalnym pasujące do kanonicznego transkryptomu raka pRCC i ccRCC.105 Niedawna ponowna analiza Younga i in. Baza danych sekwencjonowania pojedynczych komórek RNA wykazała, że ​​kanalik proksymalny 1 ma podobieństwa z ludzkimi komórkami progenitorowymi nerki25 (ryc. 2). Wreszcie, stosując podejście do śledzenia rodu oparte na reporterze Confetti,25 Paired et al. bezpośrednio udowodniło, że pRCC powstaje w wyniku klonalnej ekspansji komórek progenitorowych nerek poprzez sekwencję gruczolak-rak w odpowiedzi na AKI.25 Komórki progenitorowe nerki reprezentują populację obdarzoną wysoką zdolnością proliferacyjną i opornością na śmierć oraz tworzą klony, które po AKI tworzą całe odcinki kanalików. 111 Nadmierna aktywacja szlaku Notch1, który odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi na AKI poprzez promowanie proliferacji komórek progenitorowych nerki,120 może również odtwarzać gruczolaki brodawkowate i tworzenie pRCC w transgenicznych modelach zwierzęcych25 (Figura 2). W przewodzie zbiorczym zaproponowano progenitory nerkowe jako komórki, z których pochodzą onkocytoma i rak przewodu zbiorczego RCC.50,62 Dlaczego progenitory nerkowe mogą pochodzić z wielunerkaguzy? i w jaki sposób jest to powiązane znerkaproces naprawy?

W kilku badaniach ustalono bezpośredni związek między rezydującymi komórkami macierzystymi a patogenezą raka w wielu narządach ciała.1–3 Kluczowymi przykładami są skóra lub jelita, gdzie akumulacja uszkodzeń DNA i mutacje u rezydentów komórki macierzyste inicjują proces onkogenny.1–3 Kluczem do tego procesu jest to, że rezydentne komórki macierzyste to długowieczne komórki, które są wysoce odporne na śmierć i przechodzą wiele cykli podziału komórkowego w ciągu życia, aby poradzić sobie z obrotem narządu lub odpowiedzią na uraz .2 Sprzyja to akumulacji uszkodzeń DNA bez usuwania komórek, promując kancerogenezę.1 Pojawiające się dowody sugerują, że podobne zjawiska występują również wnerka. Podobnie do rezydentnych komórek macierzystych innych narządów, komórki progenitorowe nerek są długo żyjącymi komórkami100,111 o wysokiej odporności na śmierć108,111121, które podlegają powolnej rotacji podczasnerkadługość życia109,111 i ulegają klonalnej amplifikacji, ulegając licznym podziałom w odpowiedzi na uraz.122 Analiza mutacji somatycznych123 w podzbiorze progenitorów nerkowych pasujących do fenotypu kanalika proksymalnego 1 stwierdzonego przez Younga i wsp.105 ujawniła wzbogacenie w nieaktywną chromatynę, regiony regulatorowe i transkrybowane , które rosło stopniowo z biegiem lat, prowadząc do zwiększonego ryzyka transformacji guza.123 Uszkodzenie niedokrwienne, ekspozycja na czynniki nefrotoksyczne, takie jak chemioterapeutyki, wiąże się z pęknięciami jednoniciowymi, pęknięciami dwuniciowymi, kowalencyjnie związanymi chemicznymi adduktami DNA, oksydacyjnymi zmiany indukowane oraz sieciowanie DNA DNA lub DNA-białko.124 Aktywacja szlaków związanych z uszkodzeniem tkanki, które przyspieszają szybką proliferację, może zapewnić drugie uderzenie dla komórek progenitorowych, sprzyjając akumulacji dalszych uszkodzeń DNA i szybszej karcynogenezie.

Rozwój raka nerki po urazie jest indukowany poprzez aktywację określonych szlaków

Każdy rodzaj uszkodzenia, występujący w różnych lokalizacjach, preferencyjnie aktywuje inny szlak zaangażowany w uszkodzenie i naprawę tkanki. Konsekwentnie, wiele ostatnich badań sugeruje, że mechanizmy prowadzące do przekształcenia komórek progenitorowych nerek w komórkę inicjującą nowotwór są również powiązane z aktywacją szlaków sygnałowych25, takich jak HIF, Notch, mTOR i Hippo (ryc. 2). Dowody na to wzajemne powiązanie pochodzą nie tylko z zespołów jednogenowych, ale także ze wspólnych czynników ryzyka, a także z modeli zwierzęcych.

szlak VHL-HIF.

Odpowiedź hipoksji poprzez szlak HIF odgrywa ważną rolę w:uszkodzenie nereki naprawy u pacjentów dotkniętych AKI i CKD75 i ccRCC.

Podobnie u pacjentów z nadciśnieniem hipoksja i szlak HIF, wynikające ze zwężenia naczyń krwionośnych pod wpływem układu renina-angiotensyna, prostaglandyn i endoteliny,127,128 jest możliwym mechanizmem prowadzącym do raka nerki i PChN. W modelach zwierzęcych ciągła transgeniczna ekspresja HIF-2a w komórkach kanalików nerkowych prowadzi do zwłóknienia i niewydolności nerek, obok wielu torbieli nerek.129 Myszy transgeniczne z delecją VHL swoistą dla nabłonka nerki nie rozwinęły ccRCC, co sugeruje, że drugi Potrzebne były mutacje typu hit utrata funkcji.130 Modele łączące delecję VHL z utratą PTEN, KIF3a, TRP53 lub BAP1 lub z aktywacją wewnątrzkomórkowej części Notch1, powodowały powstawanie prostych i nietypowych zmian torbielowatych, gniazd komórek dysplastycznych z czystą cytoplazmą lub nawet małymi guzami, naśladującymi zmiany prekursorowe ccRCC130 (ryc. 2). Ostatecznie delecja VHL wraz z TRP53 i RB1 doprowadziła do powstania zmian bardzo podobnych do ludzkiego ccRCC.130 Co ciekawe, wszystkie szlaki aktywowane przez Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 i Notch1 są zaangażowane w procesnerkanaprawa po urazie, podkreślając związek między chorobą nerek a rakiem nerki i sugerując, że drugie uderzenie może często pochodzić z:uszkodzenie nerek.25 Jako kolejny dowód, u dorosłych myszy ze swoistą nerkowo-specyficzną inaktywacją KIF3a cysty rozwijały się szybko, w podobny sposób jak u myszy z podwójnym nokautem VHL KIF3a,131 tylko po poddaniu się epizodowi AKI.

ścieżka mTOR.

W cukrzycy szlak kinazy białkowej B/mTOR, wraz z hiperglikemią i hiperinsulinemią, pobudzał aktywację szlaków molekularnych, przyczynia się do rozwoju RCC i cukrzycowej choroby nerek.133,134 Mutacja kinazy fosfoinozytydowej 3-kinazy białkowej B– Geny szlaku mTOR (w tym PTEN, MTOR i PIK3CA) były często zgłaszane w RCC.135 Ponadto mutacje w TSC1/TSC2 powodują aktywację sygnalizacji mTOR przez homolog Ras wzbogacony w mózg (RHEB) – Notch RHEB pętla regulacyjna,90,103,104 prowadzące do rozwoju naczyniakomięśniakotłuszczaka (ryc. 2).

PRZECIWRAKOWY EKSTRAKT Z CISTANCHE

Ścieżka wycięcia.

Nieprawidłowa sygnalizacja Notch może powodować szereg patologii, w tym raka, w różnych narządach, poprzez zachowanie samoodnowy i amplifikację nowotworowych komórek macierzystych.136 Aktywacja szlaku Notch odgrywa ważną rolę wuszkodzenie nereki naprawę120, ale może również indukować złośliwą transformację komórek progenitorowych nerek i rozwój gruczolaków brodawkowatych i RCC u ludzi i myszy25 (Figura 2). Eksperymenty przeprowadzone na transgenicznych myszach z nadekspresją wewnątrzkomórkowej domeny Notch1 w komórkach kanalikowych wykazały rozwój PChN, a także pRCC i przyspieszenie kancerogenezy indukowanej przez epizody AKI, co dodatkowo potwierdziło ścisły związek między AKI, PChN i pRCC.25 Notch odgrywa ważną rolę w kontrola polaryzacji i orientacji wrzeciona mitotycznego w kilku typach komórek.25,137-139 Rzeczywiście, nieprawidłowa aktywacja Notch zaburzała sygnalizację polaryzacji komórek, prowadząc do znacznej liczby nieprawidłowych mitoz w komórkach progenitorowych nerek, poprzez deregulację szlaków zaangażowanych w punkty kontrolne cyklu komórkowego i/lub cytowane białko kontroli wrzeciona mitotycznego 1/koaktywator transkrypcyjny z motywem wiążącym PDZ [YAP/TAZ] w kilku postaciach torbielichoroba nerek,140141 w odpowiedzi na AKI,142 i w kilku sporadycznych nowotworach, co sugeruje, że ten szlak może być również łącznikiem między proliferacją komórek w tworzeniu torbieli a RCC.143,144 Ograniczenie regulacji homologu Salvadora-1 (SAV1 ), składnik szlaku Hippo, ze względu na utratę liczby kopii bierze udział w patogenezie wysokiego stopnia ccRCC poprzez regulację proliferacji komórek RCC poprzez sygnalizację Hippo-YAP1.145 Ponadto utrata chromosomu 22, w którym znajduje się guz geny supresorowe NF2 (kodujące regulator szlaku Hippo, SAV1)72 i SMARCB1 (kodujące białko kompleksu przełącznika modyfikującego chromatynę/niefermentowalnego sacharozy) są związane ze sporadycznym pRCC. liczba mutacji zarówno w guzach typu 1, jak i typu 2, związanych ze szlakiem sygnałowym Hippo (odpowiednio 2,8% i 10,0 procent).72 Ukierunkowana delecja SAV1 w komórkach nabłonka kanalików powoduje translokację jądrową YAP1, co wskazuje na nieaktywny pat Hippo hway.147 Co więcej, myszy SAV1-knockout (SAV1flfl/flfl) wykazywały nieprawidłowości morfologiczne w kanalikach nerkowych, takie jak duże nieregularne jądra, zwiększona komórkowość, wielowarstwowy nabłonek i tworzenie torbieli nerkowych.

szlak c-Met–czynnik wzrostu hepatocytów.

Przeładowanie żelazem jest związane z karcynogenezą u ludzi.41 U myszy, wielokrotne podawanie żelaza powoduje wewnątrzkomórkowe uwalnianie reaktywnych form tlenu (tj. reakcję Fentona) w kanalikach proksymalnych nerek, co ostatecznie prowadzi do wysokiej częstości występowania RCC.148 Zwierzęta przedstawił rozległe zmiany genomowe, a 2 z najczęściej zmienionych loci odpowiadały amplifikacji MET i delecji CDKN2a/2b.148 Co ciekawe, rozmiary guzów były proporcjonalnie związane z ekspresją i/lub amplifikacją Met, co potwierdziła analiza skupień.

Remodeling chromatyny.

Nieprawidłowości w białkach remodelujących chromatynę są związane z chorobami człowieka, w tym z rakiem.149,150 Szlaki remodelowania chromatyny są aktywowane po uszkodzeniu DNA, odpowiedzi na uraz i odpowiedzi na czynniki rakotwórcze, w tym palenie. (PBRM1), białko zawierające domenę SET 2 (SETD2) i białko związane z BRCA -1 (BAP1) lub w SMARCB1. 151,152 Utratę CDKN2A z powodu mutacji, delecji lub hipermetylacji promotora i mutacji TP53 często zgłaszano w ccRCC.

Apel o nową rolę nefrologów w opiece nad rakiem nerki

Uszkodzenie obejmujące uszkodzenie DNA jest znanym czynnikiem wpływającym na złośliwą transformację proliferujących komórek.3 Koncepcja ta wywodzi się z białaczki związanej z napromienianiem i przekłada się na guzy lite powstające z długo żyjących komórek progenitorowych/macierzystych rezydujących w tkankach2. ​​Coraz więcej dowodów wskazuje na to samo. dla nie-Mendlowskich formrak nerki.153 Związane z niedokrwistością sierpowatokrwinkowąrak nerkijest paradygmatycznym przykładem tego, jak powtarzające się niedokrwienieuszkodzenie nerekmoże powodować raka nerki w uszkodzonym obszarzenerka0,52-54 Badania epidemiologiczne i eksperymentalne wykazują teraz to samo dla szerszego zakresu raków nerki i sugerują domniemany stan przednowotworowy, mniej więcej w czasie, gdy omawiane są nowe strategie badań przesiewowych w kierunku raka nerki.154 Ale dlaczego obserwujemy stosunkowo niski RCC chorobowość pomimo wysokiej chorobowości pacjentów z CKD/AKI? Po pierwsze, łagodne/wczesne postacie guzów nerki często pozostają niewykryte, ponieważ pojawiają się u starszych pacjentów i wymagają czasu, aby przekształcić się w złośliwe postacie. Jako znaczący przykład, badania autopsyjne sugerują, że gruczolaki brodawkowate są powszechne, a ich częstość występowania waha się od 5 do 10 procent przed 40 rokiem życia i wzrasta do prawie 40 procent powyżej 70. roku życia. Nowotwory od łagodnych do złośliwych stanowią wielozadaniowy proces, który do pełnego rozwoju wymaga dodatkowych czynników środowiskowych lub genetycznych, oprócz PChN/AKI.25 Wreszcie, przewidywana długość życia pacjentów z AKI i PChN jest krótsza,156, zwłaszcza gdy są one związane z otyłością i cukrzycą. Leczenie CKD blokerami układu renina-angiotensyna nie tylko opóźnia progresję PChN, ale także zmniejsza częstość występowania RCC [157], co stanowi dowód na to, że leczenie uszkodzenia nerek może być skutecznym sposobem zapobiegania rozwojowi guzów nerki.

Obecnie zaangażowanie nefrologów w postępowanie z pacjentami z:rak nerkiczęsto ogranicza się do leczenia PChN po operacji i, w razie potrzeby, terapii nerkozastępczej. Jednak koncepcja uszkodzenia raka nerki oznacza dla nefrologów nowe możliwości zapobieganiarak nerkioraz poprawić wyniki leczenia pacjentów z rakiem nerki.

Wraz z lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej nefrolodzy mogą wzrastaćświadomość choroby nerekw społeczności poprawiają kontrolę ciśnienia krwi, promują edukację dotyczącą zdrowego stylu życia i ułatwiają unikanie lub prawidłowe stosowanie leków nefrotoksycznych (prewencja pierwotna).

Nefrolodzy mogą uczestniczyć w identyfikacji tych pacjentów z grupy ryzyka, którzy odniosą największe korzyści z celowaniarak nerkiprogramy badań przesiewowych.

Nefrolodzy mogą przyczynić się do ograniczeniauszkodzenie nereka gdy to nastąpi, zapewnij proste leczenie (np. poprzez zidentyfikowanie leku sprawczego i zaprzestanie narażenia w przypadku ostrego uszkodzenia toksycznego lub wykrycie i leczenie podostrego i przewlekłegouszkodzenie nerektak wcześnie jak to możliwe). Może to wymagać najpierw zwiększenia świadomości decydentów, aby zapewnić kierowanie pacjentów do nefrologów już na etapie nieprawidłowości w układzie moczowym, a nie tylko po osiągnięciu 3. lub 4. stopnia PChN, co jest zdecydowanie za późno, aby ograniczyć wpływuszkodzenie nerekna rakotwórczość.

Nefrolodzy mogą odgrywać kluczową rolę w prewencji wtórnejuszkodzenie nerekograniczenie wzrostu guza poprzez zapewnienie zoptymalizowanej opieki nad PChN, zmniejszenie czynników ryzyka PChN, ograniczenie stresu metabolicznego do pozostałości nefronów i ewentualnie rozważenie badań przesiewowych guza z okresowymi badaniami ultrasonograficznymi u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka.

Nefrolodzy mogliby współpracować z urologami i onkologami, aby zmniejszyć wpływ leczenia chirurgicznego i medycznego nauszkodzenie nerek, zmniejszając w ten sposób ryzyko nawrotu guza”. Oduszkodzenie nerekraka nerki” jako nowa koncepcja może zdefiniować raka nerki jako nowy długoterminowy wynik AKI i PChN, zwracając większą uwagę na zapobieganieuszkodzenie nereku pacjentów zrak nerkii stworzyć nową rolę dla nefrologów w leczeniu pacjentów zrak nerki.

CISTANCHE POPRAWIA FUNKCJĘ NEREK

BIBLIOGRAFIA

1. Kiwerska K, Szyfter K. Naprawa DNA w inicjacji, progresji i terapii raka – miecz obosieczny. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Etiologia raka: zmienność ryzyka raka między tkankami można wyjaśnić liczbą podziałów komórek macierzystych. Nauki ścisłe. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. Uszkodzenia DNA, mutageneza i rak. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Nowotwory złośliwe w zapalnej chorobie jelit. Trawienie. 2020;101(suplement 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Relacje podłużne między wskaźnikami umieralności na raka płuc, paleniem i jakością otaczającego powietrza: kompleksowy przegląd i analiza. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J i in. Przegląd systematyczny: zachorowalność na raka żołądka w niedokrwistości złośliwej. Apteka Żywnościowa Ther. 2013; 37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. Naturalny przebieg wyrównanej marskości wątroby wywołanej wirusem zapalenia wątroby typu C: 17-letnie badanie kohortowe 214 pacjentów. Hepatologia. 2006;43:1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH i in. Chronicznychoroba nereku pacjentów onkologicznych: niezależny predyktor śmiertelności specyficznej dla raka. Jestem J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ i in. Częstość występowania ostregouszkodzenie nereku pacjentów z rakiem: duńskie populacyjne badanie kohortowe. Eur J Intern Med. 2011;22:399-406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E i in. Ostryuszkodzenie nereku pacjentów otrzymujących leczenie systemowe z powodu raka: populacyjne badanie kohortowe. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH i in. Solidny związek między ostrymiuszkodzenie nerekpo radykalnej nefrektomii i długotrwałej czynności nerek. J Clin Med. 2020;9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW i in. Niekorzystne wyniki leczenia nerek u pacjentów poddawanych nefrektomii z powodu guzów nerki: analiza populacyjna. Eur Urol. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY i in. Zwiększone ryzyko schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym: ogólnokrajowe badanie kontrolne trwające 12-rok. Medycyna (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY i in. Ostre pooperacyjneuszkodzenie nereku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym jest silnym czynnikiem ryzyka nowo pojawiającej się przewlekłej chorobychoroba nerekpo radykalnej nefrektomii. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Chronicznychoroba nerekpo nefrektomii u pacjentów z małymi masami nerek: retrospektywna analiza obserwacyjna. Eur Urol. 2012;62:696–703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. Rak nerkowokomórkowy: przegląd obecnego krajobrazu terapeutycznego. Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16:955-968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. Leczenie uzupełniającerak nerki: spojrzenie multidyscyplinarne. Nat Rev Nefrol. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL i in. Śmiertelność nowotworowa w przebiegu przewlekłymchoroba nerek: obserwacja podłużna dużej kohorty. Clin J Am Soc Nefrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD i in. Związek raka z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek na początku badania w dużej, reprezentatywnej, populacyjnej kohorcie obserwowanej przez okres do 30 lat. Int J Rak. 2013;133:1452-1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. PChN a ryzyko zachorowania na raka. J Am Soc Nefrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Rakinerkadróg moczowych u pacjentów dializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek: analiza danych ze Stanów Zjednoczonych, Europy oraz Australii i Nowej Zelandii. J Am Soc Nefrol. 2003;14:197-207.

22. MD Denton, Magee CC, Ovuworie C, et al. Częstość występowania raka nerkowokomórkowego u pacjentów z ESRD przed przeszczepieniem: analiza patologiczna.Nerkawewn. 2002;61:2201-2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Zmienność zachorowalności na raka wśród pacjentów z ESRD w okresienerkaprzedziały funkcji i niefunkcji. J Am Soc Nefrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE i in. Ryzyko raka nerkowokomórkowego wśródnerkabiorców przeszczepów w Stanach Zjednoczonych. Jestem przeszczepem J. 2016;16:3479–3489.

25. Sparowane AJ, Antonelli G, Angelotti ML i in. Ostryuszkodzenie nerekpromuje rozwój gruczolaka brodawkowatego nerki i raka z komórek progenitorowych nerek. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M i in. Wskaźnik masy ciała i zachorowalność na raka: przegląd systematyczny i metaanaliza prospektywnych badań obserwacyjnych. Lancet. 2008;371:569-578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. Wpływ czynników związanych z otyłością w etiologii raka nerkowokomórkowego – badanie z randomizacją mendlowską. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H i in. Związek między BMI arak nerkiryzyko: zaktualizowana metaanaliza dawka-odpowiedź zgodnie z wytycznymi PRISMA. Medycyna (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL i in. Czynniki ryzyka raka nerkowokomórkowego w badaniu VITAL. J Urol. 2013; 190:1657-1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Wielkość ciała i zachorowalność na raka nerkowokomórkowego w dużym badaniu kohortowym w USA. Am J Epidemiol. 2008;168: 268-277.

31. Larsson SC, Wolk A. Cukrzyca i częstość występowaniarak nerki: metaanaliza badań kohortowych. Diabetologia. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY i in. Ciśnienie krwi irak nerkiryzyko: metaanaliza badań prospektywnych. J Nadciśnienie. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS i in. Związek nadciśnienia i ciśnienia krwi zrak nerkiryzyko: ogólnokrajowe, populacyjne badanie kohortowe. Nadciśnienie. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T i in. Ciśnienie krwi i ryzyko raka nerkowokomórkowego w europejskim prospektywnym badaniu raka i odżywiania. Am J Epidemiol. 2008;167:438–446.

35. Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. Regularne stosowanie leków przeciwbólowych jest czynnikiem ryzyka raka nerkowokomórkowego. Br J Rak. 1999;81: 542-548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I i in. Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny lub blokerów receptora angiotensyny a ryzyko raka: metaanaliza badań obserwacyjnych. CMAJ. 2011;183:E1073–E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Czy terapia moczopędna zwiększa ryzyko raka nerkowokomórkowego? Jestem J. Cardiol. 1999;83:1090-1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K i in. Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych i ryzyko raka nerkowokomórkowego. Rak powoduje kontrolę. 2017;28:289–297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Zwiększone ryzyko wystąpienia guzów litych nerek u pacjentów leczonych litem.Nerkawewn. 2014; 86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. Rola dymu tytoniowego w pęcherzu inerkakarcynogeneza: porównanie narażenia i metaanaliza ryzyka zachorowalności i śmiertelności. Eur Urol. 2016;70:458– 466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Narażenie zawodowe na arsen, kadm, chrom, ołów i nikiel oraz raka nerkowokomórkowego: badanie kliniczno-kontrolne z Europy Środkowej i Wschodniej. Zajmij środowisko Med. 2011;68:723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X, et al. Związek między narażeniem na kadm a ryzykiem raka nerki: metaanaliza badań obserwacyjnych. Sci Rep. 2015; 5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsenic w wodzie pitnej i nowotworach nerek w wiejskim Bangladeszu. Zajmij środowisko Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Nefropatia nadciśnieniowa: główna przeszkoda utrudniająca postęp nefrologii precyzyjnej. ClinNerka J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Nekroina (amacja w)choroba nerek. J Am Soc Nefrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Chronicznychoroba nerek. Podkłady Nat Rev Dis. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Genetyka molekularna i cechy histopatologiczne dorosłych guzów dystalnych nefronów. Urologia. 2002;60:941-946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Guzy tarczycy i nerek u pacjentów długotrwale leczonych litem: serie przypadków z poradni litu, przegląd piśmiennictwa i międzynarodowe doniesienia z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Int J Choroba afektywna dwubiegunowa. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R i in. Guzy lite nerki wywodzące się z przewodu zbiorczego u pacjentów przewlekle leczonych litem. ClinNerkaJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH i in. Traktowanie litem indukuje wyraźną proliferację głównie głównych komórek u szczuranerkawewnętrzny szpikowy kanał zbiorczy. Am J Physiol Fizjol nerek. 2006;291:F39–F48.

51. Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Rak rdzeniasty nerki: nefropatia sierpowata siódmego. Am J Surg Pathol. 1995; 19:1– 11.

52. Naik RP, Derebail VK. Spektrum nefropatii sierpowatej związanej z hemoglobiną: od niedokrwistości sierpowatej po cechę sierpowatą. Ekspert Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Anemia sierpowata: objawy i mechanizmy nerek. Nat Rev Nefrol. 2015;11:161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU i in. Nefropatia sierpowatokrwinkowa i związane z nią czynniki wśród bezobjawowych dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Obrazy histopatologiczne autorstwa Bonert, M. 2011. AvailableNephron. Dostęp 15 października 2020 r.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Opis przypadku wysiewu raka brodawkowatego nerkowokomórkowego wzdłuż przezskórnego odcinka biopsji. Otwórz J Pathol. 2018;8:139–146.

57. Uthman E. Chromofobowy rak nerkowokomórkowy z zestawu do badania slajdów. Dostępne pod adresem: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Dostęp 15 października 2020 r.

58. Grunfeld JP, Rossier BC. Ponowne spojrzenie na nefrotoksyczność litu. Nat Rev Nefrol. 2009; 5:270-276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE i in. Celowanie w Notch w onkologii: droga naprzód. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Endogenna sygnalizacja Notch u dorosłychnerkiutrzymuje specyficzne dla segmentu typy komórek nabłonkowych kanalików dystalnych i kanałów zbiorczych, aby zapewnić homeostazę wody. J Am Soc Nefrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL i in. Długotrwałe stosowanie litu i ryzyko raka nerek i górnych dróg moczowych. J Am Soc Nefrol. 2016;27:249–255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB i in. Endocytoza nerek: badanie morfologiczne czternastu przypadków. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094-1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS i in. Opracowanie sygnatury diagnostycznej opartej na metylacji DNA w celu odróżnienia łagodnego onkocytoma od raka nerkowokomórkowego. WOC Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. Specyficzne dla typu komórki programy genowe normalnej definicji ludzkiego nefronunerkapodtypy raka. Cell Rep. 2017;20:1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopatie i epidemiologia kliniczna malarii: przegląd systematyczny i metaanaliza. Zakażenie lancetem Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S i in. Anemia sierpowata i ryzyko ESRD u czarnych. J Am Soc Nefrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA i in. Częstość występowania nadciśnienia i nieprawidłowychnerkafunkcji u dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – przegląd przekrojowy. BMC Nefrol. 2013;14:237.

68. Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Model łączący hemoglobinopatie sierpowatokrwinkowe i utratę SMARCB1 w raku rdzeniastym nerki. Clin Cancer Res. 2018;24:2044-2049.

69. Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Rak nerkowokomórkowy dla nefrologa.Nerkawewn. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Choroba von Hippel-Lindau. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. Molekularne podstawy zespołu dziedzicznego raka VHL.Nat Rev Cancer. 2002; 2:673–682.

72. Linehan WM, Ricketts CJ. Atlas genomu raka raka nerkowokomórkowego: ustalenia i implikacje kliniczne. Nat Rev Urol. 2019;16:539– 552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Somatyczne mutacje genu choroby von Hippela-Lindaua w rakach nerki występujące u pacjentów przewlekle dializowanych. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2007;22: 2052-2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Moczowe markery uszkodzenia kanalików nerkowych we wczesnej nefropatii cukrzycowej. Int J Nefrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M i in. Niedotlenienie i czynniki indukowane niedotlenieniem wuszkodzenie nereki naprawy. Komórki. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. Praktyka kliniczna: autosomalny dominujący policystycznychoroba nerek. N Engl J Med. 2008;359:1477-1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. Związek między autosomalną dominującą policystycznąchoroba nereki raka. Int Urol Nefrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Zmiany przyczyn zgonu i ryzyka zachorowania na raka u duńskich pacjentów z torbielowatością autosomalną dominującąchoroba nereki schyłkowa niewydolność nerek. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2011;27:1607-1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M i in. Niezależne czynniki ryzyka raka biorcy przed przeszczepem ponerkatransplantacji i przydatności analizy G-chart do kontroli procesu klinicznego. PLoS Jeden. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Ryzyko raka u pacjentów z zespołem policystycznymchoroba nerek. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, i in. Ryzyko raka u pacjentów z zespołem policystycznychchoroba nerek: dopasowana analiza skłonności do wyników ogólnokrajowego, populacyjnego badania kohortowego. Lancet Oncol. 2016;17: 1419-1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. Spektrum przednowotworowych i nowotworowych zmian torbielowatychnerka. Laboratorium Arch Pathol Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF i in. Rak nerkowokomórkowy w autosomalnie dominującej policystycechoroba nerek. J Am Soc Nefrol. 1994;4:1661-1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Nieprawidłowa regulacja szlaku sygnałowego Notch3 w policystycechoroba nerek. Sci Rep. 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. Historia Notcha i chronicznachoroba nerek. Curr Opin Nefrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Niedotlenienie i czynniki indukowane niedotlenieniem w przewlekłychchoroba nerek. Ren Wymień to. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. hamowanie mTOR ichoroby nerek.Przeszczep. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS i in. policystycznychoroba nereki raka po przeszczepie nerki. J Am Soc Nefrol. 2014;25:2335–2341.

89. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC i in. Kompleks stwardnienia guzowatego. Podkłady Nat Rev Dis. 2016; 2:16035.

90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Choroby nerek w zespole stwardnienia guzowatego: patogeneza i terapia. Nat Rev Nefrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM i in. Rak nerkowokomórkowy w zespole stwardnienia guzowatego. Am J Surg Pathol. 2014;38:895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. Sekwencjonowanie całego egzomu identyfikuje utratę bialleli w TSC1/TSC2 jako główne i wystarczające zdarzenie wywołujące rozwój naczyniakomięśniakotłuszczaka. PLoS Genet. 2016;12:e1006242.

93. Tyburczy ME, Jóźwiak S, Malinowska IA i in. Deszcz zdarzeń drugiego trafienia jako przyczyna wieloogniskowego raka nerkowokomórkowego w zespole stwardnienia guzowatego. Hum Mol Genet. 2015;24:1836-1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E i in. Nabyta cystanerkarak nerkowokomórkowy związany z chorobą (ACKD-RCC) zawiera nawracające mutacje w genach KMT2C i TSC2. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479-1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K i in. Przegląd wytycznych nerkowych stwardnienia guzowatego z konferencji konsensusu 2012: aktualne dane i przyszłe studia. Nefron. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N i in.Nerkauszkodzenie spowodowane kompleksem stwardnienia guzowatego: zalecenia dotyczące postępowania. Diagnoza Interw Imaging. 2013;94:225-237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E i in. Objawy nerkowe kompleksu stwardnienia guzowatego: częstość występowania, rokowanie i czynniki predykcyjne.Nerkawewn. 2006;70:1777-1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. Hamowanie mTORC1 jest skutecznym sposobem leczenia sporadycznego naczyniakomięśniakotłuszczaka nerki.NerkaRep. wewn. 2018; 3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP i in. Nerkowe objawy zespołu stwardnienia guzowatego: kluczowe wnioski z końcowej analizy badania TOSCA skupiającego się głównie na naczyniakomięśniakotłuszczakach nerek. Neurol przedni. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Mutacje zarodkowe i somatyczne w domenie kinazy tyrozynowej protoonkogenu MET w brodawkowatym raku nerki. Nat Genet. 1997;16:68-73.

101. Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Kompleksowa charakterystyka molekularna raka brodawkowatego nerkowokomórkowego. N Engl J Med. 2016; 374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M i in. Oś fibroblastów mTOR/PPARgamma/HGF chroni przed śmiercią komórek kanalikowych i ostrymuszkodzenie nerek. Śmierć komórki różni się. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S i in. Notch transaktywuje Rheb w celu utrzymania multipotencji komórek zerowych TSC. Społeczność Nat. 2017;8:1848.

104. Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Dowody na obecność nowotworowych komórek macierzystych naczyniakomięśniakotłuszczaka nerki z komórek nabłonka nerki. Społeczność Nat. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA i in. Transkryptomy jednokomórkowe od człowiekanerkiujawniają komórkową tożsamość guzów nerek. Nauki ścisłe. 2018; 361: 594–599.

106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identyfikacja komórek kanalikowych podobnych do progenitorów nerkowych, które uczestniczą w procesach regeneracjinerka. J Am Soc Nefrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM i in. Komórki nabłonka ciemieniowego uczestniczą w powstawaniu zmian miażdżycowych w ogniskowym segmentowym stwardnieniu kłębuszków nerkowych. J Am Soc Nefrol. 2011;22:1262-1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Charakterystyka progenitorów nerkowych zaangażowanych w linię kanalikową i ich potencjału regeneracyjnego w uszkodzeniu kanalików nerkowych. Komórki macierzyste. 2012;30:1714-1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. Regeneracja podocytów pod wpływem progenitorów nerkowych warunkuje remisję choroby kłębuszków nerkowych i może być wzmocniona farmakologicznie. Rep. Komórek Macierzystych 2015; 5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Komórki końcówki pączka moczowodu są prekursorami komórek wstawionych. Wgląd JCI. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. Przerost komórek kanalików związanych z endocyklem i proliferacja komórek progenitorowych przywracają czynność nerek po ostrym leczeniuuszkodzenie nerek. Społeczność Nat. 2018;9:1344.

112. Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. Izolacja i charakterystyka komórek progenitoropodobnych z kanalików proksymalnych nerek człowieka. Jestem J Patholem. 2011;178:828-837.

113. Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Izolacja i charakterystyka multipotencjalnych komórek progenitorowych z torebki Bowmana dorosłego człowiekanerki. J Am Soc Nefrol. 2006;17:2443-2456.

114.Romagnani P. W kierunku identyfikacji „układu krwiotwórczego”? Komórki macierzyste. 2009;27:2247–2253.

115. W parze AJ, Melica ME, Molli A, et al. Molekularne mechanizmy regulacji progenitorów nerek: ile elementów układanki? Komórki. 2021;10:59.

116. Bonventre JV. Odróżnicowanie i proliferacja przeżywających komórek nabłonka w ostrej niewydolności nerek. J Am Soc Nefrol. 2003;14(suplement 1):S55–S61.

117. Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. Zróżnicowanynerkakomórki nabłonkowe naprawiają uszkodzony kanalik proksymalny. Proc Natl Acad Sci USA A. 2014;111:1527-1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. Sox9-pozytywne komórki progenitorowe odgrywają kluczową rolę w regeneracji nabłonka kanalików nerkowych u myszy. Rep. komórki 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. Analiza klonalna in vivo ujawnia cechy przodków ssaków o ograniczonej linii rodowejnerkarozwój, utrzymanie i regenerację. Rep. komórki 2014;7:1270-1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML i in. Aktywacja Notch w różny sposób reguluje proliferację i różnicowanie progenitorów nerkowych w kierunku linii podocytów w zaburzeniach kłębuszków nerkowych. Komórki macierzyste. 2010;28:1674-1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 odgrywa rolę w aktywacji ludzkich rezydujących komórek macierzystych/progenitorowych nerek. FASEB J. 2010;24:514-525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. Kwestia życia i śmierci: przeżycie komórek macierzystych w regeneracji tkanek i powstawaniu guza. Nat Rev Rak. 2018; 18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A i in. Sekwencjonowanie całego genomu DNA zapewnia atlas mutagenezy somatycznej w zdrowych komórkach człowieka i identyfikuje typ komórek podatnych na nowotwory. Biol genomowy. 2019;20:285.

124.Roos WP, Thomas AD, Kaina B. Uszkodzenie DNA i równowaga między przeżyciem a śmiercią w biologii raka. Nat Rev Rak. 2016;16:20–33.

125.Kim HS, Kim YJ, Seo YR. Przegląd rakotwórczych metali ciężkich: mechanizm toksyczności molekularnej i zapobieganie. J Cancer Poprzedni. 2015; 20: 232–240.

126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Niedotlenienie, angiogeneza i metabolizm w dziedzicznej postacinerkanowotwory. J Clin Invest. 2019; 129: 442–451.

127.Welch WJ. Tlen śródnerkowy i nadciśnienie. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Rola hipoksji w patogenezie choroby nerek.NerkaZał. wewn. 2005;(99): S46-S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M i in. Ekspresja HIF-2alfa w kanalikach nerkowych wymaga inaktywacji VHL i powoduje zwłóknienie oraz torbiele. PLoS Jeden. 2012;7:e31034.

130. Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Wybór odpowiedniego modelu zwierzęcego do badań nad rakiem nerki. Tłumaczenie Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. Połączona delecja Vhl i Kif3a przyspiesza tworzenie torbieli nerkowych. J Am Soc Nefrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Ostryuszkodzenie nereka nieprawidłowa polaryzacja komórek planarnych indukuje tworzenie torbieli u myszy pozbawionych rzęsek nerkowych. Hum Mol Genet. 2008;17:1578-1590.

133. Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mechanizmy, poprzez które cukrzyca wpływa na rozwój i leczenie raka nerkowokomórkowego: przegląd piśmiennictwa. Int J Mol Med. 2016;38:1887-1894.

134. Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. PChN w cukrzycy: cukrzycanerkachoroba vs bez cukrzycynerkachoroba. Nat Rev Nefrol. 2018;14:361–377.

135. Guo H, niemiecki P, Bai S, et al. Szlak PI3K/AKT a rak nerkowokomórkowy. J Genet Genomics. 2015; 42:343–353.

136. Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Nowotworowe komórki macierzyste, quo Vadis? szlak sygnałowy Notch w inicjacji i progresji guza. Komórki. 2020;9:1879.

137.Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Nowa rola Notch w kontroli polaryzacji i asymetrycznego podziału komórek rozwijających się limfocytów T. J Komórka Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Kinaza Aurora A reguluje los komórek nabłonka sutka poprzez określenie orientacji wrzeciona mitotycznego w sposób zależny od Notch. Rep. komórki 2013; 4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. Zmniejszona sygnalizacja Notch prowadzi do torbieli nerkowych i mikrogruczolaków brodawkowatych. J Am Soc Nefrol. 2010;21: 819-832.

140. Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Cechy raka: znaczenie dla patogenezy policystycznychnerkachoroba. Nat Rev Nefrol. 2015;11:515-534.

141. Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, białko związane z rzęskami, negatywnie reguluje szlak Hippo. J Komórka Biol. 2011;193: 633–642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. Deregulacja szlaku Hippo-TAZ podczas uszkodzenia nerek nadaje fenotyp zwłóknienia i nieprzystosowania. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. Inhibitory mTOR w terapii nowotworów. Rak Lett. 2012; 319:1–7.

144. Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Inhibitory mTOR nowej generacji w onkologii klinicznej: jak złożoność szlaku wpływa na strategię terapeutyczną. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M i in. Regulacja w dół SAV1 odgrywa rolę w patogenezie raka jasnokomórkowego nerki o wysokim stopniu złośliwości. Rak BMC. 2011;11:523.

146. Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. Rola utraty Merlin/NF2 w biologii oponiaka. Raki (Bazylea). 2019;11:1633-1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.Nerka- specyficzny nokaut Sav1 u myszy sprzyja hiperproliferacji nabłonka kanalików nerkowych poprzez supresję szlaku Hippo. J Pathol. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H i in. Rak wywołany reakcją Fentona u dzikich szczurów stanowi podsumowanie zmian genomowych obserwowanych w przypadku raka u ludzi. PLoS Jeden. 2012;7:e43403.

149.Nair SS, Kumar R. Przebudowa chromatyny w raku: brama do regulacji transkrypcji genów. Mol Oncol. 2012;6:611–619.

150. Le VH, Hsieh JJ. Genomika i genetyka jasnokomórkowego raka nerkowokomórkowego: mini-przegląd. J Transl Genet Genom. 2018; 2:17.

151. Liao L, Testa JR, Yang H. Rola remodelerów chromatyny i modyfikatorów epigenetycznych wnerkanowotwór. Rak Genet. 2015;208:206–214.

152. Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. Cancer Genome Atlas kompleksowa charakterystyka molekularna raka nerkowokomórkowego. Rep. komórki 2018;23:313–326.e315.

153.Sparowane komórki macierzyste raka nerki AJ, Sisti A, Romagnani P.: charakterystyka i terapie celowane. Komórki Macierzyste Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH i in. Aktualne dowody dotyczące badań przesiewowych w kierunku raka nerki. Nat Rev Urol. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Rak nerkowokomórkowy. W: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, wyd. Klasyfikacja nowotworów według Światowej Organizacji Zdrowia: Patologia i genetyka nowotworów układu moczowego i męskich narządów płciowych. Lyon, Francja: IARC Press; 2004:110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A i in. Kryteria Karabinu dla ostregouszkodzenie nereksą związane ze śmiertelnością szpitalną u pacjentów w stanie krytycznym: analiza kohortowa. Opieka krytyczna. 2006;10:R73.

157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Deregulacja układu renina-angiotensyna jako czynnik ryzyka raka nerki. Oncol Lett. 2017;14:5059–5068.